🚫 Adenosin: administrasjonsteknikk, doseeskalering og forholdsregler

Definisjon og patofysiologi

Adenosin er et endogent nukleosid som forekommer naturlig i hele kroppen. Substansen har fått en etablert plass i kardiologien som et antiarytmisk legemiddel for akutterminering av visse takyarytmier, samt som et farmakologisk stressmiddel ved myokardscintigrafi.

Den elektrofysiologiske virkningsmekanismen er kompleks og formidles gjennom G-proteinkoblede A1-receptorer på celleytersiden av hjertecellene. Adenosin aktiverer kaliumkanaler (IK.Ach, K.Ado) på en måte som minner om acetylkolinets effekt. Den økte kaliumkonduktansen fører til en forkortelse av atriell aksjonspotensialvarighet (APD), hyperpolarisering av membranpotensialet og redusert atriell kontraktilitet. Tilsvarende forandringer skjer i sinus- og AV-knuten. I motsetning til disse direkte effektene, som formidles gjennom de guanin-nukleotidregulerende proteinene Gi og Go, antagoniserer adenosin katekolaminstimulert adenylatsyklase. Dette medfører redusert akkumulering av syklisk adenosinmonofosfat (cAMP), noe som reduserer Ica.L og pacemakerstrømmen If i sinusknuteceller, samt en reduksjon i Vmax. Skifter i pacemakersite innenfor sinusknuten og sinusutgangsblokk kan forekomme.

Hos mennesker senker adenosin sinusfrekvensen, etterfulgt av en reflektorisk økning i sinusfrekvens i løpet av få sekunder. I AV-knuten fremkaller adenosin en transient forlengelse av A-H-intervallet, ofte med transient AV-blokk av første, andre eller tredje grad som varer i opptil noen få sekunder. Forsinkelsen i AV-nodal konduksjon er frekvensavhengig. His-Purkinje-konduksjonen påvirkes generelt ikke direkte. Adenosin påvirker ikke konduksjonen i normale tilleggsveier, men konduksjonen kan blokkeres i unormale tilleggsveier som har lange konduksjonstider eller dekrementale konduksjonsegenskaper. Pasienter som har gjennomgått hjertetransplantasjon, utviser en supersensitiv respons på adenosin.

I tillegg til de elektrofysiologiske effektene binder adenosin til fire typer adenosinreceptorer. Binding til A2A-receptorer forårsaker koronar vasodilatasjon, noe som utnyttes ved farmakologisk stresstesting. Binding til A1-, A2B- og A3-receptorer er ansvarlig for bivirkninger i form av henholdsvis hjerteblokk, piping i brystet (wheezing) og perifer vasodilatasjon.

Farmakokinetikk og legemiddelinteraksjoner

Adenosin fjernes fra det ekstracellulære rommet gjennom utvasking, enzymatisk nedbrytning til inosin, ved fosforylering til AMP, eller ved reopptak i celler via et nukleosidtransportsystem. Det vaskulære endotelet og erytrocyttene inneholder disse elimineringssystemene, noe som resulterer i en svært rask clearance av adenosin fra sirkulasjonen. Halveringstiden er på 1 til 6 sekunder. Det meste av adenosins effekt produseres under legemiddelets første passasje gjennom sirkulasjonen.

Det er flere viktige legemiddelinteraksjoner knyttet til adenosin. Metylxantiner fungerer som kompetitive antagonister, og terapeutiske konsentrasjoner av teofyllin blokkerer fullstendig den eksogene effekten av adenosin. Dipyridamol er en blokker av nukleosidtransport som hemmer reopptaket av adenosin, og forlenger dermed clearance fra sirkulasjonen eller det interstitielle rommet, noe som potensierer effekten.

Klinisk bilde og symptomer

Konteksten gir ikke grunnlag for en utfyllende beskrivelse av pasientens kliniske symptomer ut over bivirkningene av selve legemiddelinjeksjonen.

Vurdering og klinisk undersøkelse

Konteksten gir ikke grunnlag for dette avsnittet.

Diagnostikk (EKG, bildediagnostikk, elektrofysiologi)

Adenosin har en viktig diagnostisk rolle i tillegg til sin terapeutiske. Legemiddelet kan være nyttig for å bidra til å skille mellom årsakene til bred-QRS-takykardi fordi det terminerer mange supraventrikulære takykardier (SVT) med abberrans, eller avslører den underliggende atrielle mekanismen, samtidig som det ikke blokkerer konduksjon over en tilleggsvei eller terminerer de fleste ventrikulære takykardier (VT). Det må imidlertid bemerkes at adenosin i sjeldne tilfeller kan terminere visse VT, karakteristisk de med opprinnelse fra høyre ventrikkelutløpsbane (RVOT). En takykarditerminering er derfor ikke absolutt diagnostisk for en SVT.

Ved atrieflutter (AFL) eller atrieflimmer resulterer adenosin kun i en transient AV-blokk, og er dermed kun nyttig for diagnostikk, ikke for terapi. Videre kan adenosin være nyttig for å skille konduksjon over AV-knuten fra konduksjon over en tilleggsvei under ablasjonsprosedyrer designet for å avbryte tilleggsveien. Denne forskjellen er imidlertid ikke absolutt, ettersom adenosin kan blokkere konduksjon i sakteledende tilleggsveier og ikke alltid fremkaller blokk i AV-knuten.

Biomarkører og laboratoriefunn

Konteksten gir ikke grunnlag for dette avsnittet.

Behandling og håndtering, både akutt og langsiktig

Akutt behandling av supraventrikulær takykardi (SVT)

Adenosin er legemiddelet i første valg for akutt å terminere en SVT, slik som AV-nodal reentry-takykardi (AVNRT) eller AV-reentry-takykardi (AVRT). Legemiddelet kan fremkalle AV-nodal blokk eller terminere atrielle takykardier (AT) og sinusknute-reentry.

For akutt terminering av takykardi gis adenosin som en rask intravenøs bolusinjeksjon i doser på 6 til 12 mg, etterfulgt av en flush. Dette resulterer i en transient sinus-senkning eller AV-nodal blokk som varer i under 5 sekunder. Doser på 12 mg eller mindre terminerer 92 % av SVT-er, vanligvis innen 30 sekunder. Doser lavere enn 2,5 mg kan terminere noen takykardier. Doser høyere enn 18 mg er usannsynlige for å konvertere en takykardi og bør ikke benyttes.

På grunn av sin effektivitet og ekstremt korte virkningstid, foretrekkes adenosin fremfor verapamil i de fleste tilfeller. Dette gjelder spesielt hos pasienter som tidligere har fått intravenøse betareseptorblokkere, hos pasienter med dårlig kompensert hjertesvikt eller alvorlig hypotensjon, og hos nyfødte. Verapamil kan velges først hos pasienter som får legemidler som teofyllin, hos pasienter med aktiv bronkokonstriksjon, og hos de med utilstrekkelig venøs tilgang.

Akutt håndtering av bred-QRS-takykardi uten etablert diagnose

Ved hemodynamisk ustabile pasienter anbefales synkronisert DC-kardioversjon. For hemodynamisk stabile pasienter anbefales det å ta et 12-avlednings EKG under takykardi. Vagale manøvre, fortrinnsvis i ryggleie med benelevasjon, er første behandlingstrinn. Dersom vagale manøvre feiler, og det ikke er pre-eksitasjon på hvile-EKG, bør adenosin vurderes (Klasse IIa). Dersom både vagale manøvre og adenosin feiler, kan intravenøs prokainamid vurderes (Klasse IIa), og intravenøs amiodaron kan vurderes (Klasse IIb). Verapamil er ikke anbefalt ved bred-QRS-takykardi av ukjent etiologi (Klasse III).

Langsiktig terapi

For pasienter med symptomatisk, tilbakevendende AVNRT eller AVRT, er kateterablasjon av tilleggsvei(er) anbefalt som langsiktig behandling (Klasse I).

Farmakologisk stresstesting

Adenosin er et av de vanligste brukte vasodilatatoriske stressmiddlene for myokardscintigrafi hos pasienter som ikke kan utføre tilstrekkelig fysisk trening, samt for evaluering av residual iskemi hos pasienter med nylig akutt koronart syndrom (ACS) eller hjerteinfarkt. Adenosin gis som en vektbasert infusjon på 140 µg/kg/min over 4 minutter. Vasodilatatoriske stressmidler er kontraindisert ved aktiv piping i brystet, høygradig AV-blokk uten fungerende pacemaker, systolisk blodtrykk under 90 mm Hg, og generelle kontraindikasjoner for stresstesting som akutt hjerteinfarkt, ustabil angina, aortadisseksjon og akutt lungeemboli.

Legemidler, med doser og praktiske forhold

Administrasjonsteknikk

På grunn av adenosins svært raske clearance gjennom cellulært opptak i erytrocytter og endotelceller, er det en absolutt nødvendighet at legemiddelet administreres som en hurtig intravenøs bolus. Hvis dette ikke gjøres raskt nok, vil legemidlet elimineres før det når sitt kliniske virkningssted (koronararterien som perfuserer AV-knuten). Dette står i kontrast til de fleste andre intravenøse legemidler, hvor store og raske bolusinjeksjoner vanligvis er uønskede på grunn av risiko for toksisitet eller hemodynamisk instabilitet.

Når adenosin administreres riktig, forårsaker det vanligvis transient hypotensjon, brystubehag og dyspné. Hvis takykardien persisterer i fravær av disse effektene, kan det indikere at legemidlet ikke ble gitt korrekt.

Doseringsregimer

Ved akutt terminering av SVT gis adenosin som en intravenøs bolus på 6 til 12 mg (opptil 18 mg kan gis ved behov), etterfulgt av en flush. Hos barn under 50 kg er doseringen 0,05 til 0,3 mg/kg.

Dosen bør reduseres til 3 mg som initialdose under visse omstendigheter:

• Når legemiddelet injiseres i en sentral vene.

• Hos pasienter etter hjertetransplantasjon (pga. denervasjonsinduserte supersensitivitet i sinus- og AV-knuten).

• Hos pasienter som behandles med dipyridamol (som forhindrer reopptak og potensierer effekten).

For farmakologisk stresstesting er dosen 140 µg/kg/min gitt som infusjon over 4 minutter.

Forholdsregler og interaksjoner

Metylxantiner er kompetitive agonister av adenosinreseptorene og kan reversere den vasodilatoriske effekten av adenosin. Pasienter som skal gjennomgå vasodilator-stresstesting, bør derfor holde seg fra slike stoffer i minst 12 timer før testen. Intravenøst aminofyllin (1 til 2 mg/kg gitt som langsom injeksjon over 1 til 2 minutter) kan benyttes som et antidot ved bivirkninger av vasodilatatoriske stressmidler.

Anbefalinger i henhold til retningslinjer

Nedenfor er en oppsummering av retningslinjene for akutt håndtering av AVNRT, AVRT og bred-QRS-takykardi.

Prognose og oppfølging

Konteksten gir ikke grunnlag for dette avsnittet.

Bivirkninger

Transiente bivirkninger opptrer hos nesten 40 % av pasienter med SVT som behandles med adenosin, og består vanligvis av flushing, dyspné og brysttrykk. Disse symptomene er kortvarige, varer i under 1 minutt, og tolereres vanligvis godt. Premature ventrikulære kontraksjoner (PVC), transient sinusbradykardi, sinusarrest og AV-blokk er vanlige når en SVT termineres abrupt.

Atrieflimmer observeres av og til (oppgitt til 12 % i en studie) ved administrering av adenosin, sannsynligvis som følge av legemiddelets effekt på forkortelse av atriell refraktærperiode. Induksjon av atrieflimmer kan være problematisk hos pasienter med WPW-syndrom og rask AV-konduksjon over en tilleggsvei, da adenosin kan føre til en transient økning i den ventrikulære responsen hos disse pasientene.

Ved farmakologisk stresstesting opplever rundt 50 % av pasientene symptomer på hyperemi, inkludert dyptrang pust, bryststramming, hodepine, flushing, en økning i hjertefrekvens på 10 til 20 slag per minutt, samt en reduksjon i systolisk blodtrykk på 10 mm Hg. Disse bivirkningene oppstår akutt ved adenosinbruk, men er kortvarige på grunn av den korte halveringstiden, og avtar når infusjonen er fullført. Fysisk aktivitet, som å svinge beina på sengekanten, håndgrepstrening eller lavgradig tredmiltrening, kan forbedre symptomene og redusere forekomsten av hjerteblokk, som er vanlig under adenosininfusjon.