Trombofiliutredning ved venøs tromboembolisme: indikasjoner og tolkning

Sammendrag

Trombofiliutredning etter venøs tromboembolisme (VTE) skal ikke rekvireres rutinemessig. Det sentrale spørsmålet er ikke om sannsynligheten for en positiv prøve er høy, men om resultatet vil endre en konkret beslutning om antikoagulasjonsbehandling, valg av antikoagulasjonsmiddel, tromboseprofylakse ved fremtidige risikosituasjoner eller rådgivning til en førstegradsslektning. VTE er multifaktoriell, og om hendelsen var provosert eller uprovosert veier vanligvis tyngre for residivrisikoen enn vanlige arvelige trombofilier [1].

Etter VTE provosert av større kirurgi bør arvelig trombofili normalt ikke utredes. Etter uprovosert VTE bør fravær av trombofili ikke brukes som argument for å avslutte antikoagulasjon. Heterozygot faktor V Leiden eller protrombinvarianten G20210A påvirker sjelden behandlingsvarigheten. Antifosfolipidantistoffer bør derimot vurderes ved uprovosert VTE, VTE etter en mindre forbigående risikofaktor og trombose på uvanlig lokalisasjon, fordi diagnosen antifosfolipidsyndrom (APS) kan påvirke både behandlingsvarighet og valg av antikoagulasjonsmiddel. Selektiv utredning av antitrombin-, protein C- eller protein S-mangel kan være begrunnet hos yngre pasienter med uprovosert eller svakt provosert VTE og tydelig familieanamnese, særlig hvis resultatet får konsekvenser for pasienten eller slektninger [2,3].

Prøvetaking under akutt trombose eller pågående antikoagulasjonsbehandling gir stor risiko for feilaktige resultater. DNA-analyser for faktor V Leiden og protrombin G20210A samt immunologiske analyser av antikardiolipin- og anti-beta-2-glykoprotein I-antistoffer påvirkes ikke direkte av antikoagulasjonsmidler. Funksjonelle analyser av antitrombin, protein C, protein S og lupusantikoagulant er derimot følsomme for akutt sykdom, graviditet og antikoagulasjonsmidler. Utredningen bør derfor planlegges i samråd med koagulasjonslaboratoriet og vanligvis gjennomføres først etter minst tre måneders behandling. Et avvikende funksjonelt resultat skal ikke betraktes som arvelig mangel før ervervede årsaker er utelukket og funnet er bekreftet.

flowchart TD
A["Objektivt verifisert VTE"] --> B["Klassifiser hendelsen:<br>provosert, uprovosert<br>eller uvanlig lokalisasjon"]
B --> C["Vil et prøvesvar endre<br>behandling eller familierådgivning?"]
C -->|"Nei"| D["Ikke rekvirer<br>trombofiliutredning"]
C -->|"Ja"| E["Definer hvilken beslutning<br>som skal påvirkes"]
E --> F["Mistenkt APS:<br>aPL-panel"]
E --> G["Mistenkt arvelig mangel:<br>selektiv analyse"]
E --> H["Splanknisk eller cerebral trombose:<br>vurder JAK2, MPN og PNH"]
F --> I["Planlegg prøvetaking med hensyn<br>til akutt fase og antikoagulasjonsmidler"]
G --> I
H --> I
I --> J["Bekreft usikre eller positive funn<br>før diagnose og behandlingsendring"]

Bakgrunn og klinisk betydning

VTE omfatter dyp venetrombose og lungeemboli og rammer globalt anslagsvis nærmere ti millioner mennesker årlig. Risikoen bestemmes av samspillet mellom alder, tidligere VTE, malignitet, kirurgi, immobilisering, graviditet, hormoner, inflammatorisk sykdom og genetisk predisposisjon [1].

Trombofili er en samlebetegnelse for laboratoriedefinerte arvelige eller ervervede tilstander som øker tilbøyeligheten til trombose. De etablerte arvelige trombofiliene som vanligvis er relevante i klinisk praksis, er:

• Faktor V Leiden, F5 G1691A.
• Protrombinvarianten, F2 G20210A.
• Antitrombinmangel.
• Protein C-mangel.
• Protein S-mangel.

Den viktigste ervervede trombofilien i denne sammenhengen er APS. Myeloproliferativ neoplasi (MPN), JAK2-positiv klonal hematopoese og paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) er også ervervede trombofile tilstander, men utredes med andre analyser og først og fremst ved trombose på uvanlige lokalisasjoner [3].

Et positivt trombofilifunn forklarer sjelden en VTE fullstendig. Mange bærere får aldri trombose, og omtrent halvparten av VTE-hendelsene hos personer med mangel på naturlige antikoagulanter inntreffer sammen med en forbigående risikofaktor. Omvendt kan en pasient med negativ trombofiliutredning ha høy residivrisiko på grunn av den kliniske fenotypen.

Klinisk nytte og mulige skadevirkninger

Trombofiliutredning har klinisk nytte bare hvis resultatet kan endre håndteringen. Mulige konsekvenser er:

• endret planlagt behandlingsvarighet
• valg mellom vitamin K-antagonist og direktevirkende oralt antikoagulasjonsmiddel (DOAK)
• forsterket profylakse under graviditet eller andre risikosituasjoner
• unngåelse av østrogenholdig behandling
• selektiv prøvetaking og rådgivning til førstegradsslektninger
• målrettet utredning og behandling av MPN eller PNH.

Skadevirkninger omfatter falskt positive resultater, feilaktig forlenget antikoagulasjon, blødning, falsk trygghet etter negativ prøve, bekymring, kostnader og vanskelig tolkbare grenseverdier. Systematiske oversikter understreker at prøvetaking og tolkning krever kjennskap til kliniske, preanalytiske og analytiske feilkilder [4]. Det finnes ingen randomiserte studier som direkte viser at rutinemessig trombofiliutredning forbedrer pasientviktige utfall. De fleste anbefalingene bygger derfor på observasjonsdata, indirekte sammenligninger og modellering [2,5].

Indikasjoner for trombofiliutredning

Grunnprinsipp

Før prøvetaking rekvireres, skal følgende spørsmål besvares:

1. Hvilken klinisk beslutning skal prøvesvaret påvirke?
2. Hvilken enkelttilstand er relevant for beslutningen?
3. Kan prøven tolkes under aktuell behandling og sykdomsfase?
4. Hvordan skal et positivt, negativt eller grensenært resultat håndteres?
5. Må funnet bekreftes før pasienten får en diagnose?

Hvis svarene ikke kan formuleres, bør man normalt avstå fra prøvetaking.

Provosert VTE

Etter VTE provosert av en større forbigående risikofaktor, særlig større kirurgi, større traume eller uttalt immobilisering, er residivrisikoen etter avsluttet behandling vanligvis lav. Et positivt arvelig trombofilifunn er ikke i seg selv tilstrekkelig grunn til ubegrenset antikoagulasjon [5].

ASHs retningslinje fra 2023 skiller mellom kirurgiske og ikke-kirurgiske forbigående risikofaktorer. Den fraråder testing etter kirurgisk provosert VTE, men foreslår, med svært lav evidenssikkerhet, testing etter visse større ikke-kirurgiske eller hormonelle risikofaktorer dersom strategien er at bare pasienter med trombofili skal få fortsatt antikoagulasjon [2]. Anbefalingen bygger hovedsakelig på modellering og er kontroversiell. Den bør ikke tolkes som en generell anbefaling om fullt trombofilipanel etter all hormonrelatert eller medisinsk provosert VTE.

I praksis bør prøvetaking bare vurderes hvis:

• den provoserende faktoren var svak eller vanskelig å klassifisere
• pasienten er ung
• det foreligger residiverende VTE eller tydelig familiær opphopning
• APS mistenkes og resultatet kan endre legemiddelvalget
• behandlingen ellers ville blitt avsluttet, men et spesifikt høyrisikofunn ville endre beslutningen.

Uprovosert VTE

Ved uprovosert proksimal dyp venetrombose eller lungeemboli er residivrisikoen betydelig også når trombofiliutredningen er negativ. Etter avsluttet antikoagulasjon er den kumulative residivrisikoen omtrent 10 prosent det første året, 25 prosent etter fem år og 36 prosent etter ti år. Omtrent 4 prosent av residivene er dødelige [6].

ASH fraråder derfor trombofiliutredning med det formål å bestemme behandlingsvarighet når utgangspunktet allerede er fortsatt antikoagulasjon [2]. En negativ prøvepakke identifiserer ikke en gruppe med tilstrekkelig lav residivrisiko til at behandlingen rutinemessig kan avsluttes.

Følgende selektive analyser kan likevel være begrunnet:

• antifosfolipidantistoffer, særlig hvis DOAK brukes eller vurderes
• antitrombin, protein C og protein S hos en yngre pasient med sterk familieanamnese
• målrettet analyse av en kjent familiær defekt
• utredning før en gjennomtenkt beslutning om å avslutte behandling, dersom et høyrisikofunn faktisk ville føre til fortsatt behandling.

Heterozygot faktor V Leiden og heterozygot protrombin G20210A gir bare en moderat økning av residivrisikoen. En metaanalyse fant oddsratioer for residiv på henholdsvis 1,41 og 1,72, noe som i seg selv normalt ikke begrunner ubegrenset antikoagulasjon [7].

Residiverende VTE

Residiverende VTE øker mistanken om en vedvarende risikofaktor, men betyr ikke automatisk at et bredt trombofilipanel er verdifullt. Pasienten har ofte allerede en klinisk indikasjon for langvarig antikoagulasjon. Da påvirker resultater av faktor V Leiden eller protrombin G20210A sjelden beslutningen.

Vurder i stedet målrettet utredning for:

• APS, dersom dette ikke allerede er vurdert
• aktiv malignitet basert på symptomer, klinisk undersøkelse og anbefalt aldersbasert screening
• manglende etterlevelse, feil dose eller legemiddelinteraksjon
• anatomisk venøs obstruksjon
• MPN eller PNH ved avvikende blodbilde, hemolyse eller uvanlig tromboselokalisasjon
• antitrombinmangel ved heparinresistens eller sterk familiær fenotype.

Ung alder og familieanamnese

Lav alder ved første VTE øker sannsynligheten for en monogen trombofili, men er ikke alene en indikasjon for prøvetaking. Den diagnostiske sannsynligheten øker hvis flere førstegradsslektninger har hatt VTE, særlig før 50 års alder og uten sterk utløsende faktor.

British Society for Haematology angir at genetisk utdypning først og fremst kan vurderes ved VTE før omtrent 40 års alder, spontan eller svakt provosert hendelse og minst én førstegradsslektning med lignende fenotype, forutsatt at resultatet påvirker håndteringen [3].

Trombose på uvanlig lokalisasjon

Ved cerebral venøs sinustrombose eller splanknisk venetrombose skal lokale og systemiske årsaker søkes. Eksempler er kreft, cirrose, intraabdominal infeksjon, inflammatorisk tarmsykdom, kirurgi, graviditet og østrogenbehandling.

Uvanlig lokalisasjon alene begrunner ikke automatisk et fullt panel for arvelig trombofili. Målrettet utredning kan derimot ha direkte behandlingskonsekvens:

• APS-panel ved uforklart cerebral eller splanknisk venetrombose.
• JAK2 V617F ved uforklart splanknisk venetrombose eller cerebral venøs sinustrombose, selv om blodbildet er normalt.
• Ved blodbilde som taler for MPN bør utredningen omfatte JAK2 og, avhengig av fenotype og lokale rutiner, CALR, MPL samt JAK2 ekson 12.
• PNH-analyse med flowcytometri ved cytopeni, avvikende erytrocyttindekser eller tegn på intravaskulær hemolyse.

JAK2-mutasjon uten manifest MPN er rapportert hos omtrent 2,9 til 5,6 prosent av pasienter med cerebral venøs sinustrombose, og en del utvikler senere tydelig MPN [3].

Asymptomatiske slektninger

Rutinemessig prøvetaking av asymptomatiske førstegradsslektninger anbefales ikke. Familieanamnesen i seg selv innebærer økt risiko, selv om den spesifikke trombofilien ikke påvises. En negativ prøve bringer derfor ikke risikoen tilbake til bakgrunnsnivå [5].

Selektiv analyse kan vurderes når:

• probanden har verifisert antitrombin-, protein C- eller protein S-mangel
• slektningen står overfor graviditet, østrogenbehandling eller annen risikosituasjon
• resultatet ville endre profylakse eller valg av prevensjonsmiddel
• det finnes flere tidlig rammede førstegradsslektninger.

Hvis en familiær variant er kjent, skal slektningen testes spesifikt for denne, ikke med et uspesifisert bredt panel.

Hvilke analyser inngår?

Faktor V Leiden og protrombin G20210A

Faktor V Leiden gir resistens mot aktivert protein C. Heterozygoti forekommer hos omtrent 5 prosent av personer med europeisk opprinnelse, men er betydelig sjeldnere i mange asiatiske og afrikanske populasjoner. Protrombin G20210A forekommer hos omtrent 1 til 2 prosent av personer med europeisk opprinnelse [3].

Den relative risikoen for en første VTE er omtrent femdoblet ved heterozygot faktor V Leiden og tredoblet ved heterozygot protrombin G20210A [3]. Disse relative risikoene skal ikke forveksles med høy absolutt residivrisiko etter en allerede inntruffet VTE. DNA-resultatene påvirkes ikke av akutt trombose eller antikoagulasjonsmidler, men bør likevel bare rekvireres når de har klinisk konsekvens.

Homozygot faktor V Leiden, homozygot protrombinvariant og kombinert heterozygoti er sjeldne og kan innebære høyere risiko. Evidensen er imidlertid mindre sikker, og behandlingsvarigheten skal fortsatt vurderes sammen med VTE-fenotype, blødningsrisiko og familieanamnese.

Antitrombin, protein C og protein S

Mangel på naturlige antikoagulanter er sjelden, men mer trombogen enn heterozygot faktor V Leiden eller protrombin G20210A. Metaanalyser har estimert oddsratioen for en første VTE til omtrent 16 ved antitrombinmangel, 7,5 ved protein C-mangel og 5,4 ved protein S-mangel. Sammenhengen med residiv er tydeligst for antitrombin- og protein C-mangel [8].

For antitrombinmangel er den årlige risikoen for en første VTE anslått til 1,2 prosent, sammenlignet med 0,07 prosent hos personer uten mangelen. Hos pasienter med tidligere VTE og uten langtidsantikoagulasjon er den årlige residivrisikoen anslått til 8,8 prosent ved antitrombinmangel, sammenlignet med 4,3 prosent uten mangelen [9].

Laboratoriemessig skilles det ofte mellom:

• type I-mangel, med redusert aktivitet og redusert antigen
• type II-mangel, med redusert aktivitet, men normalt antigen.

En enkelt lav verdi er ikke nok for diagnose. Verdien skal sammenlignes med laboratoriets metodespesifikke og aldersjusterte referanseintervall. Ervervede årsaker skal utelukkes, og analysen skal gjentas under stabile forhold. Genetisk analyse av SERPINC1, PROC eller PROS1 kan vurderes etter verifisert fenotype dersom resultatet påvirker pasienten eller familien.

Antifosfolipidsyndrom

Når skal APS mistenkes?

APS bør vurderes ved:

• uprovosert VTE, særlig hos yngre pasient
• VTE etter en mindre forbigående risikofaktor
• residiv under adekvat antikoagulasjon
• samtidig arteriell og venøs trombose
• trombose på uvanlig lokalisasjon
• trombocytopeni, livedo eller annen autoimmun manifestasjon
• obstetrisk sykelighet forenlig med APS
• systemisk lupus erythematosus.

British Society for Haematology anbefaler APS-screening etter uprovosert VTE og foreslår dette også etter VTE provosert av en mindre risikofaktor, fordi funnet kan påvirke antitrombotisk behandling [3].

Analyser og diagnostisk tolkning

APS-utredning omfatter alltid tre analysegrupper:

1. Lupusantikoagulant.
2. Antikardiolipinantistoffer av IgG- og IgM-klasse.
3. Anti-beta-2-glykoprotein I-antistoffer av IgG- og IgM-klasse.

Klinisk diagnose krever et forenlig klinisk syndrom og persisterende laboratoriefunn. Positive antistoffer skal derfor bekreftes i en ny prøve etter minst 12 uker. Forbigående antistoffer er vanlige ved infeksjon og inflammasjon [10].

De reviderte ACR/EULAR-kriteriene fra 2023 er klassifikasjonskriterier for forskning og skal ikke brukes mekanisk som diagnostisk grense i rutinemessig klinisk praksis. De krever en positiv antistoffprøve innen tre år fra et relevant klinisk kriterium og en vektet kombinasjon av kliniske og laboratoriemessige funn. Kriteriene har høy spesifisitet, men lavere sensitivitet enn de eldre Sapporo-kriteriene [11].

For antikardiolipin og anti-beta-2-glykoprotein I definerer klassifikasjonskriteriene fra 2023 moderat og høyt nivå som henholdsvis minst 40 og 80 enheter, men verdiene er metodeavhengige. Resultater fra ulike analyseplattformer er ikke direkte utskiftbare. Oppfølgende prøver bør helst analyseres med samme metode og ved samme laboratorium [12].

Risikoprofilen er viktigere enn enkeltstående svakt positive resultater:

• Lupusantikoagulant har sterkest enkeltstående sammenheng med trombose.
• Trippelpositivitet innebærer positiv lupusantikoagulant, antikardiolipin og anti-beta-2-glykoprotein I og medfører høyest risiko.
• Persisterende høyt IgG-nivå er mer betydningsfullt enn isolert lavt IgM-nivå.
• Et isolert lavt eller grensenært funn uten tydelig klinisk fenotype skal tolkes med forsiktighet.

Lupusantikoagulant

Lupusantikoagulant påvises med fosfolipidavhengige koagulasjonsanalyser, vanligvis dilute Russell's viper venom time og lupusantikoagulantsensitiv APTT. Prinsippet omfatter screening, blandingsforsøk og bekreftelse med høy fosfolipidkonsentrasjon [10].

Alle antikoagulasjonsmidler kan forstyrre analysene. DOAK kan gi både falskt positive og falskt negative resultater, også ved bunnverdi. Warfarin gir faktormangel og vanskeliggjør både screening og blandingsforsøk. Heparineffekt kan delvis nøytraliseres i enkelte reagenser, men bare opp til et angitt nivå. Den beste strategien er å unngå lupusantikoagulantanalyse under antikoagulasjon. Dersom prøvetaking er nødvendig, bør den planlegges med koagulasjonslaboratoriet, for eksempel ved prøve ved bunnverdi, midlertidig bytte til lavmolekylært heparin eller validert laboratoriemessig fjerning av DOAK [13].

Antikardiolipin og anti-beta-2-glykoprotein I er immunologiske analyser og påvirkes ikke direkte av antikoagulasjonsmidler. De kan derfor tas tidlig hvis APS mistenkes, men positive funn må likevel verifiseres etter minst 12 uker.

Tidspunkt for prøvetaking

Under akutt VTE

Prøvetaking for antitrombin, protein C, protein S og lupusantikoagulant bør normalt ikke gjøres i forbindelse med den akutte trombosen. Akuttfasereaksjon, forbruk, inflammasjon, leverpåvirkning og igangsatt antikoagulasjon kan gi misvisende resultater. Retningslinjer anbefaler at analyse av naturlige antikoagulanter utsettes til minst tre måneders antikoagulasjonsbehandling er gjennomført [3,5].

Tidlig kan følgende analyser gjøres dersom det foreligger en tydelig indikasjon:

• DNA-analyse for faktor V Leiden.
• DNA-analyse for protrombin G20210A.
• Antikardiolipin IgG og IgM.
• Anti-beta-2-glykoprotein I IgG og IgM.
• JAK2 og andre MPN-analyser.
• PNH-flowcytometri.

Pågående antikoagulasjon

DOAK påvirker først og fremst koagulasjonsbaserte metoder. Kromogene eller antigenbaserte metoder er ofte mindre følsomme, men interferensen avhenger av hvilket legemiddel og hvilket testprinsipp som brukes. Et normalt resultat under DOAK utelukker derfor ikke mangel hvis analysen er kjent for å kunne gi falskt høy aktivitet [14].

Å avbryte antikoagulasjon bare for prøvetaking er ikke risikofritt. Behovet for opphold, tid fra siste dose og eventuell midlertidig behandling med lavmolekylært heparin skal individualiseres med hensyn til nyrefunksjon, preparat, tromboserisiko og laboratoriets metode. En lokal standardisert prøvetakingsprotokoll er å foretrekke fremfor generelle tidsangivelser.

Tolkning av avvikende resultater

Antitrombin

Lavt antitrombin kan være ervervet ved:

• pågående heparinbehandling
• akutt trombose eller disseminert intravaskulær koagulasjon
• alvorlig leversykdom
• nefrotisk syndrom eller annet proteintap
• større kirurgi, sepsis eller ekstrakorporal sirkulasjon.

Bekreft først lav aktivitet i en ny prøve under stabile forhold. Mål deretter antigen for subtyping, og vurder genetisk analyse ved forenlig klinikk og familieanamnese.

Protein C

Lavt protein C ses ved:

• warfarinbehandling
• vitamin K-mangel
• leversykdom
• disseminert intravaskulær koagulasjon
• alvorlig infeksjon eller inflammasjon.

Protein C-mangel skal ikke diagnostiseres under warfarinbehandling. Ved isolert lav verdi gjentas aktivitetsanalysen etter at behandlings- og sykdomseffekter er eliminert. Antigenanalyse kan skille kvantitativ fra funksjonell mangel.

Protein S

Protein S er den vanskeligst tolkbare arvelige trombofilien. Fritt protein S synker fysiologisk under graviditet og ved østrogenbehandling og kan også reduseres ved:

• warfarinbehandling
• akutt inflammasjon
• leversykdom
• nefrotisk syndrom
• disseminert intravaskulær koagulasjon.

Prøvetaking bør helst gjøres når pasienten ikke er gravid og ikke bruker østrogen. En lav verdi skal bekreftes. Ved usikkerhet bør diagnosen vurderes av spesialist i koagulasjonsmedisin.

Genetiske funn

Faktor V Leiden og protrombin G20210A rapporteres som fravær, heterozygoti eller homozygoti. Et genetisk funn er livslangt og trenger ikke gjentas. Den kliniske betydningen må imidlertid tolkes i sin sammenheng. Heterozygoti er ikke ensbetydende med behov for livslang antikoagulasjon.

Bredt genetisk panel eller helgenomsekvensering bør ikke brukes rutinemessig. Varianter av usikker betydning risikerer å skape diagnostisk usikkerhet uten å påvirke håndteringen.

Analyser som ikke bør inngå rutinemessig

Følgende bør ikke rekvireres som standarddel av trombofiliutredning:

• MTHFR C677T eller A1298C.
• PAI-1-polymorfismer.
• Homocystein uten annen spesifikk klinisk problemstilling.
• Faktor XII.
• Rutinemessig faktor VIII-, IX- eller XI-aktivitet for beslutning om antikoagulasjonsvarighet.
• Uspesifiserte kommersielle genetiske trombofilipaneler.
• Ikke-kriterieantistoffer for APS i første linje.

MTHFR-varianter har ingen påvist klinisk nytte i VTE-utredning og skal ikke brukes til å diagnostisere trombofili eller styre antikoagulasjon [15]. Faktor VIII kan være sterkt assosiert med VTE og residiv, men påvirkes blant annet av inflammasjon, alder, fedme, blodtype og graviditet. Det mangler en etablert strategi der rutinemessig måling forbedrer håndteringen [3].

Hvordan prøvesvaret kan påvirke behandlingen

Behandlingsvarighet

Behandlingsvarigheten skal i første rekke baseres på:

• om VTE var provosert eller uprovosert
• om risikofaktoren vedvarer
• proksimal eller distal trombose og forekomst av lungeemboli
• tidligere VTE
• blødningsrisiko
• komorbiditet og forventet levetid
• pasientens verdier og behandlingspreferanser.

Etter VTE provosert av en større forbigående risikofaktor påvirker en positiv test for faktor V Leiden eller protrombin G20210A normalt ikke behandlingsvarigheten. Etter uprovosert VTE er en negativ trombofilipakke ikke et argument for seponering.

Antitrombinmangel, protein C-mangel, homozygot eller kombinert trombofili og APS kan styrke indikasjonen for langvarig behandling, men skal ikke vurderes isolert. En metaanalyse av mangel på naturlige antikoagulanter viste høyere residivrisiko, men estimatene er usikre på grunn av små populasjoner og seleksjon [8].

Valg av antikoagulasjonsmiddel ved APS

APS er det trombofilifunnet som tydeligst kan endre legemiddelvalget. Hos pasienter med trippelpositiv APS eller tidligere arteriell trombose bør vitamin K-antagonist foretrekkes fremfor DOAK. I TRAPS-studien av høyrisikopasienter med trippelpositiv APS ble randomiseringen avbrutt tidlig på grunn av flere hendelser med rivaroksaban. Under den påfølgende oppfølgingen inntraff utfall hos 33,3 prosent av dem som fortsatt stod på DOAK, og 5,7 prosent av dem som ble behandlet med warfarin [16].

En metaanalyse av tre randomiserte studier fant flere residiver med rivaroksaban enn med vitamin K-antagonist, særlig ved arteriell indekshendelse og trippelpositivitet [17]. En Cochrane-oversikt fant også økt slagrisiko med rivaroksaban sammenlignet med vitamin K-antagonist, selv om datagrunnlaget for flere andre utfall var usikkert [18].

Ved venøs, enkeltpositiv eller dobbeltpositiv APS er evidensen mindre entydig. Beslutningen bør individualiseres i spesialisthelsetjenesten. Svensk praksis og svenske legemiddelanbefalinger kan dessuten begrense bruken av DOAK ved APS mer enn enkelte internasjonale retningslinjer.

Valg av antikoagulasjonsmiddel ved alvorlig arvelig trombofili

Tilgjengelige observasjonsdata tyder på at DOAK i full behandlingsdose kan ha tilsvarende effekt og blødningsrisiko som vitamin K-antagonister hos mange pasienter med alvorlig arvelig trombofili. Datagrunnlaget er imidlertid begrenset og bygger ikke på store randomiserte studier. Særlig forsiktighet anbefales ved svært lav protein S-aktivitet og visse sjeldne antitrombinvarianter. Evidensen for redusert langtidsdose av DOAK er utilstrekkelig i denne gruppen [19].

Graviditet og østrogen

Arvelig trombofili samvirker med graviditet og østrogeneksponering. Den absolutte graviditetsrelaterte VTE-risikoen varierer betydelig mellom tilstandene. En metaanalyse estimerte den kumulative risikoen som høyest ved antitrombinmangel, med omtrent 7,3 prosent under svangerskapet og 11,1 prosent post partum. For heterozygot faktor V Leiden og heterozygot protrombin G20210A lå den kumulative risikoen under 3 prosent [20].

En kvinne med tidligere uprovosert, graviditetsrelatert eller østrogenrelatert VTE har ofte indikasjon for graviditetsprofylakse uavhengig av trombofiliresultat. Utredning er derfor mest relevant når den kan endre profylaksen hos en asymptomatisk slektning av en pasient med verifisert høyrisikotrombofili.

Generell screening før kombinerte hormonelle prevensjonsmidler anbefales ikke. Selektiv screening basert på familieanamnese er mer kostnadseffektiv enn populasjonsscreening, men familieanamnesen i seg selv skal påvirke rådgivningen også ved negativ prøve [21].

Oppfølging og dokumentasjon

Etter avsluttet utredning skal journalen tydelig angi:

• hvilken klinisk problemstilling som begrunnet prøvetakingen
• forholdet til akutt trombose, graviditet og antikoagulasjon
• aktuelt legemiddel og tid fra siste dose
• hvilke resultater som må bekreftes
• om funnet vurderes som arvelig, ervervet eller usikkert
• konsekvens for behandlingsvarighet og legemiddelvalg
• anbefalinger før graviditet, kirurgi, immobilisering og østrogenbruk
• om førstegradsslektninger bør tilbys selektiv rådgivning.

Pasienten bør informeres om at trombofili er en risikomarkør og ikke en deterministisk tilstand. Negativ utredning utelukker ikke residiv, og positiv utredning betyr ikke at trombose er uunngåelig.

Ved verifisert antitrombin-, protein C- eller protein S-mangel bør diagnosen revurderes dersom den bygger på en enkelt prøve, prøve under antikoagulasjon eller prøve under graviditet. Ved APS skal persistens etter minst 12 uker dokumenteres. Isolerte grensenære antistoffnivåer bør ikke alene føre til livslang antikoagulasjon.

Spesialistvurdering innen hematologi eller koagulasjonsmedisin er hensiktsmessig ved:

• mistenkt eller verifisert mangel på naturlig antikoagulant
• trippelpositive antifosfolipidantistoffer
• tromboseresidiv under adekvat behandling
• homozygot eller kombinert arvelig trombofili
• splanknisk eller cerebral venøs trombose uten tydelig årsak
• behov for familieutredning
• svangerskapsplanlegging ved høyrisikotrombofili
• vanskelig tolkbare eller motstridende laboratorieresultater.

Kilder

1. Khan F, Tritschler T, Kahn SR et al. Venous thromboembolism. Lancet 2021. PMID: 33984268
2. Middeldorp S, Nieuwlaat R, Baumann Kreuziger L et al. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Advances 2023. PMID: 37195076
3. Arachchillage DJ, Mackillop L, Chandratheva A et al. Thrombophilia testing: A British Society for Haematology guideline. British Journal of Haematology 2022. PMID: 35645034
4. Asmis L, Hellstern P. Thrombophilia Testing: a Systematic Review. Clinical Laboratory 2023. PMID: 37057948
5. Stevens SM, Woller SC, Bauer KA et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2016. PMID: 26780744
6. Khan F, Rahman A, Carrier M et al. Long term risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event: systematic review and meta-analysis. BMJ 2019. PMID: 31340984
7. Ho WK, Hankey GJ, Quinlan DJ et al. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review. Archives of Internal Medicine 2006. PMID: 16606808
8. Di Minno MN, Ambrosino P, Ageno W et al. Natural anticoagulants deficiency and the risk of venous thromboembolism: a meta-analysis of observational studies. Thrombosis Research 2015. PMID: 25784135
9. Croles FN, Borjas-Howard J, Nasserinejad K et al. Risk of Venous Thrombosis in Antithrombin Deficiency: A Systematic Review and Bayesian Meta-analysis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2018. PMID: 29452444
10. Vandevelde A, Devreese KMJ. Laboratory Diagnosis of Antiphospholipid Syndrome: Insights and Hindrances. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 35456258
11. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R et al. 2023 ACR/EULAR antiphospholipid syndrome classification criteria. Annals of the Rheumatic Diseases 2023. PMID: 37640450
12. Devreese KMJ, Bertolaccini ML, Branch DW et al. An update on laboratory detection and interpretation of antiphospholipid antibodies for diagnosis of antiphospholipid syndrome: guidance from the ISTH-SSC Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibodies. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2025. PMID: 39510414
13. Favaloro EJ, Pasalic L. Lupus anticoagulant testing during anticoagulation, including direct oral anticoagulants. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 2022. PMID: 35316943
14. Siriez R, Dogné JM, Gosselin R et al. Comprehensive review of the impact of direct oral anticoagulants on thrombophilia diagnostic tests: Practical recommendations for the laboratory. International Journal of Laboratory Hematology 2021. PMID: 32946681
15. Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genetics in Medicine 2013. PMID: 23288205
16. Pengo V, Hoxha A, Andreoli L et al. Trial of Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome: Two-year outcomes after the study closure. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2021. PMID: 33128325
17. Cerdà P, Becattini C, Iriarte A et al. Direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists in antiphospholipid syndrome: A meta-analysis. European Journal of Internal Medicine 2020. PMID: 32482595
18. Bala MM, Celinska-Lowenhoff M, Szot W et al. Antiplatelet and anticoagulant agents for secondary prevention of stroke and other thromboembolic events in people with antiphospholipid syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 33045766
19. Kovac M, Ignjatovic V, Orlando C et al. The use of direct oral anticoagulants in the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with severe thrombophilia: communication from the ISTH SSC Subcommittee on Physiological Anticoagulants and Thrombophilia. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2024. PMID: 39233011
20. Croles FN, Nasserinejad K, Duvekot JJ et al. Pregnancy, thrombophilia, and the risk of a first venous thrombosis: systematic review and bayesian meta-analysis. BMJ 2017. PMID: 29074563
21. Wu O, Robertson L, Twaddle S et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening study. Health Technology Assessment 2006. PMID: 16595080