Talassemia minor og minima: diagnostikk og klinisk betydning

Sammendrag

Talassemia minor og minima er heterozygote eller svært lette genetiske tilstander med redusert syntese av alfa- eller beta-globinkjeder. De er vanligvis asymptomatiske, krever ingen talassemispesifikk behandling og påvirker ikke forventet levealder. Den viktigste kliniske betydningen er i stedet at tilstandene kan forveksles med jernmangel, og at to bærere kan få barn med alvorlig talassemi. Migrasjon har gjort talassemi relevant også i Nord-Europa, uavhengig av pasientens fødeland [1].

Mistenk talassemi ved vedvarende mikrocytose og hypokromasi, særlig når erytrocyttallet er normalt eller høyt og jernstatus ikke viser jernmangel. Utredningen bør omfatte blodstatus med erytrocyttindekser, retikulocytter, ferritin med hensyn til inflammasjon samt hemoglobinfraksjonering med HPLC eller kapillærelektroforese. Typisk beta-talassemi minor gir forhøyet HbA2, oftest over laboratoriets beslutningsgrense på omkring 3,5 prosent, mens HbF kan være lett forhøyet. Normal hemoglobinfraksjonering utelukker derimot ikke alfa-talassemi. Alfa-talassemi minima, med ett inaktivert alfa-globingen, kan ha helt normal blodstatus. Alfa-talassemi minor, med to inaktiverte gener, gir vanligvis mikrocytose, men normal hemoglobinfraksjonering [2,3].

HbA2 nær beslutningsgrensen må tolkes forsiktig. Jernmangel, samtidig alfa- eller delta-talassemi, visse lette HBB-varianter, megaloblastanemi, antiretroviral behandling og metodespesifikke interferenser kan påvirke resultatet [4,5]. Molekylærgenetisk analyse er indisert når fenotypen er uklar, når alfa-talassemi må bekreftes, eller når resultatet har reproduksjonsmedisinsk betydning. En kjent bærer bør få skriftlig beskjed, informasjon om at jern bare skal gis ved verifisert jernmangel, samt tilbud om partnerutredning før svangerskap eller tidlig i svangerskapet.

Bakgrunn og epidemiologi

Terminologi og avgrensning

Talassemi betegner redusert syntese av en globinkjede, ikke et strukturelt forandret hemoglobinmolekyl. Ubalansen mellom globinkjedene avgjør fenotypen. Den tradisjonelle inndelingen i major, intermedia og minor er basert på klinisk alvorlighetsgrad og transfusjonsbehov, mens moderne diagnostikk i større grad beskriver det berørte genet, genotypen og om sykdommen er transfusjonsavhengig.

Begrepene talassemia minor, talassemia minima og talassemia trait brukes ikke helt ensartet:

• Beta-talassemi minor eller beta-talassemi trait betegner vanligvis heterozygoti for en sykdomsforårsakende variant i HBB.
• Beta-talassemi minima brukes iblant om en svært lett eller stille HBB-variant med normale eller bare marginalt avvikende erytrocyttindekser og HbA2.
• Alfa-talassemi minima eller stille alfa-talassemibærertilstand betegner vanligvis inaktivering av ett av fire alfa-globingener.
• Alfa-talassemi minor eller alfa-talassemi trait betegner inaktivering av to alfa-globingener, enten på samme kromosom eller fordelt på begge.
• HbH-sykdom, med tre inaktiverte alfa-globingener, og klinisk betydningsfull beta-talassemi omfattes ikke av denne artikkelen annet enn som mulige tilstander hos avkommet og som differensialdiagnoser.

Betegnelsen bærer må ikke tolkes som at tilstanden alltid mangler en hematologisk fenotype. Beta-talassemi minor og to-gens alfa-talassemi gir ofte livslang mikrocytose og iblant lett anemi. Omvendt kan en person med talassemia minima ha normal blodstatus og bare bli identifisert gjennom familieutredning eller genetisk analyse.

Forekomst

Talassemier er særlig vanlige i Middelhavsområdet, Midtøsten, Afrika, Sør-Asia, Sørøst-Asia og deler av Kina. Utbredelsen sammenfaller delvis med historisk malariaforekomst. Alfa-talassemivariasjoner anslås å forekomme hos opptil 5 prosent av verdens befolkning, men bærerfrekvensen varierer sterkt mellom regioner [6].

Beta-talassemi har tradisjonelt blitt betraktet som uvanlig i Nord-Europa. Migrasjon og familiedannelse mellom befolkningsgrupper har imidlertid endret epidemiologien. Opprinnelse kan derfor øke mistanken, men må ikke brukes som et krav for prøvetaking. En person kan være bærer etter flere generasjoner i Sverige, og blandet opprinnelse er vanlig [1].

Det finnes ikke ett enkelt svensk populasjonstall som kan overføres til alle regioner eller pasientgrupper. I klinisk praksis bør vedvarende mikrocytose, relevant familiehistorie, tidligere beskjed om hemoglobinopati eller en partner med hemoglobinopati veie tyngre enn antakelser ut fra navn, utseende eller oppgitt opprinnelsesland.

Genetikk og reproduksjonsrisiko

Alfa-globinkjeder kodes hovedsakelig av HBA1 og HBA2 på kromosom 16. Hvert individ har normalt fire funksjonelle alfa-globingener, to på hvert kromosom. De vanligste alfa-talassemiene skyldes delesjoner, men punktvarianter og andre ikke-delesjonelle forandringer forekommer.

Forskjellen mellom cis og trans kan ikke fastslås med vanlig blodstatus eller hemoglobinfraksjonering. Den er sentral for reproduksjonsrisikoen. Hvis begge foreldrene har en to-gens delesjon i cis, er risikoen ved hvert svangerskap 25 prosent for Hb Bart-syndrom, 50 prosent for alfa-talassemi minor og 25 prosent for et barn uten delesjon [2].

Beta-globin kodes av HBB på kromosom 11. En variant kan helt oppheve beta-globinproduksjonen, beta-null, eller redusere produksjonen, beta-pluss. Hvis begge foreldrene er heterozygote for en klinisk relevant HBB-variant, er sannsynligheten ved hvert svangerskap 25 prosent for biallelisk beta-talassemi, 50 prosent for bærertilstand og 25 prosent for at barnet ikke arver noen av familiens varianter [3]. Fenotypen hos et barn med to varianter avhenger av variantenes funksjon og av genetiske modifikatorer.

Reproduksjonsrisikoen omfatter også kombinasjoner med strukturelle hemoglobinvarianter. En HBB-variant for beta-talassemi hos den ene forelderen kan sammen med for eksempel HbE hos den andre gi beta-talassemi/HbE, der den kliniske alvorlighetsgraden varierer fra lett til transfusjonsavhengig sykdom [7].

Patofysiologi av betydning for diagnostikken

Voksent hemoglobin består hovedsakelig av HbA, to alfa- og to beta-kjeder. En mindre andel utgjøres av HbA2, to alfa- og to delta-kjeder, samt HbF, to alfa- og to gamma-kjeder.

Ved beta-talassemi reduseres produksjonen fra det ene HBB-allelet. Det oppstår et relativt overskudd av alfa-kjeder og en lett ineffektiv erytropoese. Benmargen kompenserer med økt erytrocyttproduksjon. Derfor er erytrocyttene små og hemoglobinfattige, samtidig som erytrocyttallet ofte er normalt eller høyt. HbA2 stiger vanligvis fordi delta-kjeder får relativt større betydning i hemoglobinsyntesen. HbF kan også øke.

Ved alfa-talassemi reduseres tilgangen på alfa-kjeder. Siden alfa-kjeder inngår i både HbA, HbA2 og HbF, gir lett alfa-talassemi vanligvis ingen diagnostisk økning av en voksen hemoglobinfraksjon. Hemoglobinfraksjoneringen kan derfor være helt normal. I fosterlivet kan overskudd av gamma-kjeder danne Hb Bart, mens overskudd av beta-kjeder etter fødselen kan danne HbH. Mengdene er imidlertid vanligvis ikke påvisbare hos voksne med alfa-talassemi med ett eller to affiserte gener [7].

Mikrocytosen skyldes altså begrenset globinsyntese og skal ikke i seg selv betraktes som tegn på jernmangel. Samtidig jernmangel er derimot vanlig og kan både forverre anemien og vanskeliggjøre tolkningen av HbA2.

Klinisk bilde

Talassemia minima

Personer med alfa-talassemi minima er vanligvis helt asymptomatiske. Hb, MCV og MCH kan være normale eller ligge nær den nedre referansegrensen. Tilstanden oppdages ofte ved familieutredning, reproduktiv bærerscreening eller genetisk analyse av annen årsak.

Stille HBB-varianter kan på liknende måte gi normalt MCV, normalt MCH og normalt eller bare marginalt forhøyet HbA2. Slike varianter har liten betydning for bærerens egen helse, men kan få stor reproduksjonsmedisinsk betydning i kombinasjon med en mer uttalt HBB-variant hos partneren. Screening bare med erytrocyttindekser kan derfor overse visse bærere [4].

Talassemia minor

Alfa- og beta-talassemi minor gir oftest:

• livslang mikrocytose
• redusert MCH
• normalt eller forhøyet erytrocyttall
• normalt Hb eller lett anemi
• fravær av klinisk relevant hemolyse
• normal fysisk utvikling og normal forventet levealder.

Blodutstryk kan vise mikrocytose, hypokromasi, målceller og lett anisopoikilocytose. Funnene er uspesifikke, og graden er betydelig lettere enn ved talassemisykdom.

Tretthet bør ikke automatisk tilskrives talassemia minor. I en liten kontrollert studie var selvrapportert uttalt tretthet like vanlig hos personer med beta-talassemi minor som hos kontroller, mens angst- og depresjonssymptomer var vanligere i bærergruppen [8]. Ved plager som ikke står i forhold til den lette anemien, bør vanlige årsaker som jernmangel, blødning, søvnforstyrrelse, tyreoideasykdom, infeksjon, inflammatorisk sykdom og psykiske helseplager utredes.

Følgende taler mot ukomplisert talassemia minor og gir grunnlag for bredere utredning:

• moderat eller uttalt anemi
• progredierende Hb-fall
• retikulocytose, ikterus eller forhøyet bilirubin
• splenomegali
• transfusjonsbehov
• skjelettforandringer eller påvirket vekst
• tegn på jernoverskudd uten annen forklaring.

Slike funn kan tale for HbH-sykdom, beta-talassemi intermedia, kombinerte globingenvarianter eller en urelatert sykdom. HbH-sykdom kan blant annet gi hemolytiske episoder ved infeksjon og på sikt jernoverskudd, noe som ikke er typisk for alfa-talassemi minor [2].

Svangerskap

I svangerskapet kan den fysiologiske hemodilusjonen gjøre en lett anemi mer uttalt. I en kohort med 1 288 gravide bærere var hematokrit lavere enn hos kontroller, og anemi var vanligere i både første og tredje trimester. Svangerskapsindusert hypertensjon forekom hos 6,9 prosent av bærerne og 4,7 prosent av kontrollene. Den relative risikoen var omkring 1,7 ved beta-talassemi trait og HbE-trait [9]. En systematisk oversikt vurderte samtidig at de absolutte svangerskapsrisikoene hos hemoglobinopatibærere generelt er lave, men at anemi og bakteriuri kan være vanligere [10].

I en separat kohort med alfa-talassemi minor i cis ble det ikke sett noen tydelig økning i de fleste alvorlige obstetriske utfallene, men fødselsvekten var i gjennomsnitt noe lavere og lav fødselsvekt noe vanligere [11]. Resultatene kommer hovedsakelig fra asiatiske populasjoner og kan ikke uten videre overføres til svensk svangerskapsomsorg.

Det viktigste tiltaket i svangerskapet er å avklare partnerens bærerstatus tidlig. Jern skal gis på samme indikasjoner som til andre gravide, altså ved verifisert eller sterkt sannsynlig jernmangel, ikke bare på grunn av lavt MCV.

Utredning og diagnostikk

Når skal talassemi mistenkes?

Utredning er berettiget ved:

• mikrocytose eller hypokromasi som ikke forklares av jernmangel
• vedvarende lavt MCV etter korrigert jernmangel
• mikrocytose med normalt eller høyt erytrocyttall
• familiehistorie med talassemi, annen hemoglobinopati eller uforklart mikrocytose
• partner med talassemi eller klinisk relevant hemoglobinvariant
• tidligere beskjed om hemoglobinopati uten tilgjengelig dokumentasjon
• hemoglobinvariant eller avvikende HbA2 eller HbF påvist av laboratoriet
• prekonsepsjonell eller antenatal bærerutredning.

Mikrocytose defineres hos voksne vanligvis som MCV under laboratoriets nedre referansegrense, ofte under 80 fL. MCH under omkring 27 pg er også vanlig ved talassemi, men lokale og aldersjusterte referanseintervaller skal brukes. Hos små barn endres MCV med alderen, og voksengrenser må ikke anvendes.

Basal prøvetaking

Start med:

1. Blodstatus med Hb, MCV, MCH, erytrocyttall og RDW.
2. Retikulocyttall.
3. Ferritin.
4. CRP eller annen inflammasjonsvurdering når ferritin kan være falskt normalt eller høyt.
5. Ved behov transferrinmetning, jern og transferrin.
6. Hemoglobinfraksjonering med kvantifisering av HbA2 og HbF.

Blodutstryk kan gi støtte, men fastslår ikke diagnosen. Kreatinin, leverprøver, bilirubin, LD, haptoglobin, vitamin B12 og folat velges ut fra graden av anemi og klinisk sammenheng.

Typiske mønstre er oppsummert nedenfor. Verdiene er veiledende og skal ikke erstatte laboratoriets metodespesifikke referanseintervaller.

MCV og MCH er nyttige til screening, men skiller ikke sikkert talassemi fra jernmangel og kan ikke avgjøre om en mikrocytose skyldes alfa- eller beta-talassemi [7]. MCH er mindre følsomt enn MCV for forandringer under prøvelagring, men begge bør vurderes.

Diskriminantindekser

Mentzer-indeks beregnes som MCV dividert med erytrocyttallet i $10^{12}/L$. En verdi under 13 angis vanligvis å tale for talassemi og en verdi over 13 for jernmangel. Flere andre indekser kombinerer MCV, MCH, RDW og erytrocyttall.

Disse indeksene kan brukes som støtte for prioritering av videre prøvetaking, men de er ikke diagnostiske. Treffsikkerheten varierer med alder, populasjon, prevalens og forekomst av samtidig jernmangel. De kan verken erstatte jernstatus og hemoglobinfraksjonering eller utelukke alfa-talassemi minima.

Hemoglobinfraksjonering

HPLC og kapillærelektroforese gir kvalitativ og kvantitativ informasjon om hemoglobinfraksjonene. Metodene supplerer blodstatus og er førstevalgsmetoder for å identifisere typisk beta-talassemi minor og vanlige strukturelle hemoglobinvarianter [12].

Forhøyet HbA2 er det viktigste laboratoriefunnet ved beta-talassemi minor. Mange laboratorier bruker en beslutningsgrense omkring 3,5 prosent, men publiserte grenser varierer mellom omkring 3,3 og 4,0 prosent. Resultatet må derfor sammenliknes med laboratoriets egen metode og referansepopulasjon. Internasjonale anbefalinger understreker at HbA2-måling er sentral i rutinemessig bærerdiagnostikk, men at DNA-analyse kreves for å karakterisere varianten [13].

HbA2 er et kontinuerlig mål, ikke en binær genetisk test. I en litteraturoversikt brukte nesten halvparten av studiene 3,5 prosent som grense og omkring en tredjedel 4,0 prosent. En høyere grense bedrer spesifisiteten, men gir risiko for å overse bærere [4].

Normal hemoglobinfraksjonering utelukker ikke:

• alfa-talassemi minima eller minor
• stille beta-talassemi
• visse kombinasjoner av beta- og delta-talassemi
• beta-talassemi der HbA2 er senket av samtidige faktorer
• delesjoner eller regulatoriske varianter som ikke gir typisk fraksjonsmønster.

Hos nyfødte uttrykkes beta-globin ennå i begrenset omfang. Beta-talassemibærertilstand kan derfor ikke vurderes på samme måte som hos voksne. Alfa-globingenene uttrykkes allerede fetalt, og Hb Bart kan være et spor til alfa-talassemi ved nyfødtscreening [7].

Grensenær HbA2

Et HbA2 over laboratoriets normalintervall, men under det typiske bærernivået, bør betegnes som grensenært og ikke rutinemessig avvises. I en sammenstilling av personer med grensenær HbA2 hadde 35,4 prosent en molekylær forandring. HBB-varianter ble påvist hos 17 prosent, alfa-talassemi hos 7,7 prosent og kombinerte eller andre genetiske forklaringer hos mindre andeler [5].

Faktorer som kan senke eller maskere HbA2, omfatter:

• jernmangel, særlig uttalt jernmangel
• samtidig alfa-talassemi
• delta-talassemi eller delta-globinvariant
• visse milde eller stille HBB-varianter
• arvelig persistens av fetalt hemoglobin.

Faktorer som kan heve HbA2 uten klassisk beta-talassemi, omfatter:

• megaloblastanemi
• behandling med zidovudin eller stavudin
• visse KLF1-varianter
• alfa-globingentriplikasjon
• metodespesifikk koeluering med en hemoglobinvariant.

Effekten av jernmangel er ikke helt konsistent mellom studiene. I noen studier har HbA2 vært lavere hos beta-talassemibærere med jernmangel, mens andre ikke har sett noen diagnostisk avgjørende forandring. Risikoen for å overse en bærer er sannsynligvis størst ved alvorlig jernmangel eller ved en samtidig mild HBB-variant [4]. Hos pasienter med både jernmangel og beta-talassemi trait ble blodstatus bedre og HbA2 endret seg etter jernbehandling i en mindre prospektiv studie [14].

Ved grensenær HbA2 bør man:

1. Gjennomgå MCV, MCH, erytrocyttall og familiehistorie.
2. Vurdere jernstatus og ved behov behandle verifisert jernmangel.
3. Ta hensyn til vitamin B12- eller folatmangel og relevante legemidler.
4. Etterspørre laboratoriets metode og mulige variantinterferenser.
5. Gjenta hemoglobinfraksjonering etter korrigering av en påvirkbar faktor.
6. Gå videre til molekylærgenetisk analyse hvis spørsmålet vedvarer, særlig før svangerskap.

Molekylærgenetisk diagnostikk

DNA-analyse er ikke nødvendig hos alle personer med en ukomplisert, typisk beta-talassemi minor. Den er derimot viktig når et presist svar kan endre genetisk veiledning, eller når konvensjonell diagnostikk er inkonklusiv.

Indikasjoner omfatter:

• mistenkt alfa-talassemi med normal hemoglobinfraksjonering
• behov for å skille cis fra trans ved to-gens alfa-talassemi
• partner med alfa-talassemi, beta-talassemi eller relevant hemoglobinvariant
• grensenær HbA2 og vedvarende mistanke om HBB-variant
• diskrepans mellom blodstatus og hemoglobinfraksjonering
• familiehistorie med HbH-sykdom, Hb Bart-syndrom eller alvorlig beta-talassemi
• prenatal eller preimplantasjonsgenetisk diagnostikk
• mistanke om uvanlig delesjon, duplikasjon eller alfa-globingentriplikasjon.

Vanlige alfa-globindelesjonsvarianter analyseres ofte med gap-PCR. Punktvarianter identifiseres med rettet sekvensering eller panelanalyse. MLPA kan påvise større eller tidligere ukjente delesjoner og duplikasjoner. For HBB brukes vanligvis rettet variantanalyse eller sekvensering, supplert med delesjonsanalyse ved behov [15]. NGS-baserte paneler kan undersøke flere globingener og modifikatorgener samtidig, men kostnad, dekningsgrad og varianttolkning begrenser bruken som rutinemessig førstevalgstest [7].

Ved reproduktiv risikovurdering bør laboratoriefenotypen og de genetiske resultatene hos begge parter vurderes sammen. En negativ test for et begrenset utvalg vanlige varianter utelukker ikke alle talassemialleler.

Praktisk diagnostisk algoritme

flowchart TD
A["Vedvarende mikrocytose,<br>familiehistorie eller<br>bærerscreening"] --> B["Blodstatus, retikulocytter,<br>ferritin og ved behov CRP"]
B -->|"Jernmangel"| C["Behandle jernmangelen<br>og kontroller blodstatus"]
B -->|"Ingen jernmangel"| D["Hemoglobinfraksjonering<br>med HbA2 og HbF"]
C --> E["Vedvarende mikrocytose<br>eller reproduksjonsrisiko"]
E --> D
D -->|"Tydelig forhøyet HbA2"| F["Sannsynlig beta-talassemi minor"]
D -->|"Normal fraksjonering<br>og mikrocytose"| G["Mistenk alfa-talassemi"]
D -->|"Grensenært eller<br>inkonklusivt resultat"| H["Gjennomgå jernstatus,<br>legemidler og interferenser"]
G --> I["Molekylærgenetisk analyse<br>ved behov for bekreftelse"]
H --> I
F --> J["Dokumenter diagnosen<br>og tilby partnerutredning"]
I --> J
J --> K["Klinisk genetisk veiledning<br>hvis begge er bærere"]

Differensialdiagnoser

Jernmangel

Jernmangel er den viktigste differensialdiagnosen og kan forekomme samtidig med talassemi. Ferritin er den primære prøven, men påvirkes av inflammasjon, leversykdom, malignitet og nylig gjennomgått infeksjon. Et normalt eller høyt ferritin utelukker derfor ikke jernmangel i disse situasjonene. Transferrinmetning, CRP og klinisk sammenheng kan være nødvendig.

Jernmangel gir oftere stigende RDW og lavere erytrocyttall enn talassemia minor. Ingen av disse forskjellene er sikre nok til å fastslå diagnosen.

Anemi ved inflammasjon og kronisk sykdom

Anemi ved inflammasjon er oftest normocytær, men kan bli mikrocytær. Ferritin er normalt eller forhøyet, transferrin ofte lavt og transferrinmetningen lav. En samtidig talassemibærertilstand kan gjøre mikrocytosen mer uttalt.

Sideroblastisk anemi og blyeksponering

Sideroblastisk anemi kan være medfødt eller ervervet, blant annet ved myelodysplastisk syndrom, alkoholoverforbruk, kobbermangel og visse legemidler. Jerndepotene er ofte normale eller økte. Blyeksponering kan gi mikrocytose, magesmerter, nevrologiske symptomer og basofil punktering. Anamnese og målrettet prøvetaking styrer utredningen.

Strukturelle hemoglobinvarianter

HbE gir ofte mikrocytose og kan på visse HPLC-systemer eluere sammen med HbA2, noe som gir tilsynelatende høyt HbA2. Kapillærelektroforese kan skille HbE og HbA2 bedre i denne situasjonen. HbS, HbC, HbD og Hb Lepore kan også påvirke tolkningen avhengig av metode [4,12].

HbE-bærertilstand er oftest klinisk lett, men kombinasjonen HbE og beta-talassemi hos et barn kan gi betydelig sykdom. Et avvikende fraksjonsmønster skal derfor identifiseres så presist som mulig.

Delta-beta-talassemi og arvelig persistens av HbF

Forhøyet HbF med normalt eller lavt HbA2 kan tale for delta-beta-talassemi eller arvelig persistens av fetalt hemoglobin. Graden og fordelingen av HbF, erytrocyttindekser, familieanalyse og genetisk diagnostikk brukes for å skille tilstandene fra hverandre. Gamma-globinreguleringen er kompleks, og både delesjoner og punktvarianter kan gi vedvarende HbF-produksjon [16].

Mer uttalt talassemi

HbH-sykdom bør vurderes ved mikrocytær anemi som er tydeligere enn forventet, særlig ved retikulocytose, splenomegali, hemolyse eller episoder med forverring under infeksjon. Beta-talassemi intermedia kan skyldes to milde HBB-varianter eller beta-talassemi i kombinasjon med alfa-globingentriplikasjon. Triplikasjon øker mengden alfa-kjeder og kan dermed forverre kjedeubalansen ved beta-talassemi [7].

Andre kombinasjonstilstander

Makrocyterende tilstander som vitamin B12-mangel, folatmangel, alkoholoverforbruk eller visse legemidler kan normalisere MCV hos en person med talassemi. Et normalt MCV utelukker derfor ikke bærertilstand hvis MCH er lavt, HbA2 er avvikende eller familierisikoen er høy. Samtidig alfa- og beta-talassemi kan også gi mindre uttalt mikrocytose enn isolert beta-talassemi [4].

Behandling og klinisk håndtering

Ingen talassemispesifikk behandling

Talassemia minor og minima krever normalt:

• ingen transfusjoner
• ingen jernkelering
• ingen folsyrebehandling som rutine
• ingen splenektomi
• ingen aktivitetsbegrensning
• ingen særskilt perioperativ behandling utover vanlig vurdering av anemien.

Ved uventet transfusjonsbehov skal diagnosen revurderes. Ukomplisert bærertilstand forklarer ikke uttalt eller raskt økende anemi.

Jernbehandling

Jern skal bare gis ved verifisert jernmangel, eller når det samlede kliniske bildet gir sterk støtte for jernmangel. Mikrocytose og lavt MCH er ikke tilstrekkelige indikasjoner. Feilaktig langtidsbehandling med jern korrigerer ikke den talassemiforårsakede mikrocytosen og kan forsinke korrekt diagnose.

En bærer kan selvsagt utvikle jernmangel gjennom menstruasjonsblødning, svangerskap, gastrointestinal blødning, malabsorpsjon eller utilstrekkelig inntak. Jernmangelen skal da behandles etter de samme prinsippene som hos andre pasienter, og underliggende årsak utredes. Etter at jerndepotene er gjenopprettet, vedvarer vanligvis den talassemiforårsakede mikrocytosen.

Folat og andre tilskudd

Rutinemessig folattilskudd har ikke dokumentert nytte ved asymptomatisk talassemia minor. Folat gis ved påvist mangel eller annen etablert indikasjon. Kosttilskudd som markedsføres mot tretthet, bør ikke erstatte vanlig utredning.

Informasjon til pasienten

Pasienten bør få skriftlig informasjon om:

• hvilken type talassemi som er påvist eller mistenkes
• at tilstanden er arvelig og vanligvis ikke en sykdom hos bæreren
• at mikrocytose kan vedvare hele livet
• at jern ikke skal tas bare på grunn av lavt MCV
• at diagnosen bør oppgis ved framtidige anemiutredninger og svangerskap
• at partnerutredning kan være viktig før svangerskap
• hvilke familiemedlemmer som kan ha nytte av målrettet prøvetaking.

Bruk helst genotype eller en tydelig laboratoriebasert betegnelse i journalen, for eksempel «beta-talassemi minor, HbA2 5,1 prosent» eller «to-gens alfa-talassemi, cis-delesjon verifisert». Bare «thal trait» er utilstrekkelig for framtidig risikovurdering.

Partnerutredning og genetisk veiledning

Partneren til en kjent bærer bør tilbys blodstatus, ferritin og hemoglobinfraksjonering. Ved alfa-talassemi eller inkonklusive resultater kan molekylær analyse være nødvendig. For par med felles risiko er genetisk bekreftelse viktig før prenatal diagnostikk planlegges [15].

Bærerscreening bør være frivillig, informert og knyttet til forståelig veiledning. Internasjonale programmer varierer når det gjelder målgruppe, tidspunkt og graden av frivillighet. Formålet er å gi reproduktiv autonomi, ikke å styre et bestemt reproduktivt valg [17,18].

Hvis begge parter bærer kompatible varianter, bør klinisk genetisk veiledning tilbys. Mulige alternativer kan omfatte:

• naturlig konsepsjon med prenatal diagnostikk
• preimplantasjonsgenetisk testing etter IVF
• bruk av donerte kjønnsceller
• adopsjon
• naturlig konsepsjon uten genetisk fosterdiagnostikk.

Hvilke alternativer som er medisinsk og rettslig tilgjengelige i Sverige, må vurderes innen svensk klinisk genetikk og reproduksjonsmedisin. Internasjonal litteratur kan ikke alene brukes til å angi svenske indikasjoner eller finansieringsregler.

Oppfølging og prognose

Prognose

Isolert talassemia minor eller minima har svært god prognose. Tilstanden progredierer ikke til talassemia major og forkorter ikke livet i seg selv. Bæreren utvikler ikke et annet sykdomsforårsakende allel senere i livet. Et endret hematologisk bilde skal derfor tilskrives en nyoppstått faktor til det motsatte er vist.

Jernoverskudd gjennom økt absorpsjon er et etablert problem ved HbH-sykdom og ikke-transfusjonsavhengig talassemisykdom, men er ikke et typisk funn ved ukomplisert minor eller minima [2,3]. Rutinemessig MR-måling av jern i lever eller gjentatt ferritinkontroll er derfor ikke indisert hos en asymptomatisk bærer uten transfusjoner, jernbehandling eller annen risikofaktor.

Oppfølgingsbehov

Regelmessige kontroller hos hematolog er vanligvis ikke nødvendig når diagnosen er sikker og blodbildet er stabilt. En rimelig håndtering er:

• dokumentere et utgangs-Hb og erytrocyttindekser
• kontrollere blodstatus ved svangerskap, kliniske symptomer eller mistanke om samtidig sykdom
• vurdere jernstatus ved økende anemi eller risiko for jernmangel
• henvise tilbake til eller konsultere hematolog ved uventet fenotype
• tilby genetisk veiledning når reproduksjonsspørsmålet blir aktuelt.

I svangerskapet følges Hb etter rutinene i svangerskapsomsorgen, med supplerende jernstatus ved anemi. Et visst Hb-fall kan forventes, men uttalt eller raskt progredierende anemi skal ikke avfeies som bærertilstand.

Når diagnosen bør revurderes

Ny utredning er berettiget hvis:

• Hb synker tydelig fra individets utgangsnivå
• MCV eller MCH endres merkbart
• hemolysemarkører blir patologiske
• splenomegali, ikterus eller gallesteinssykdom tilkommer
• ferritin stiger uten jernbehandling eller inflammasjon
• symptomutviklingen ikke svarer til den lette fenotypen
• familiehistorien antyder alvorligere sykdom enn den registrerte diagnosen
• partnerens funn endrer den reproduktive risikovurderingen.

En korrekt fastsatt og dokumentert bærerdiagnose reduserer unødvendig prøvetaking og uhensiktsmessig jernbehandling. Den største langsiktige verdien er likevel at den gjør det mulig å identifisere risikopar før et svangerskap er kommet langt.

Kilder

1. Kattamis A et al. Changing patterns in the epidemiology of β-thalassemia. European Journal of Haematology 2020. PMID: 32886826
2. Tamary H et al. Alpha-Thalassemia. GeneReviews 1993, uppdaterad version. PMID: 20301608
3. Langer AL. Beta-Thalassemia. GeneReviews 1993, uppdaterad version. PMID: 20301599
4. Thilakarathne S et al. Unresolved laboratory issues of the heterozygous state of β-thalassemia: a literature review. Haematologica 2024. PMID: 37259577
5. Colaco S, Nadkarni A. Borderline HbA2 levels: Dilemma in diagnosis of beta-thalassemia carriers. Mutation Research Reviews in Mutation Research 2021. PMID: 34893152
6. Vichinsky EP. Clinical manifestations of α-thalassemia. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 2013. PMID: 23543077
7. Munkongdee T et al. Update in Laboratory Diagnosis of Thalassemia. Frontiers in Molecular Biosciences 2020. PMID: 32671092
8. Eren R et al. Beta Thalassemia Minor: Patients Are Not Tired but Depressed and Anxious. Medical Principles and Practice 2021. PMID: 32460294
9. Ruangvutilert P et al. Pregnancy outcomes among women affected with thalassemia traits. Archives of Gynecology and Obstetrics 2023. PMID: 35347380
10. Jans SM et al. Maternal and perinatal outcomes amongst haemoglobinopathy carriers: a systematic review. International Journal of Clinical Practice 2010. PMID: 20946275
11. Traisrisilp K et al. A retrospective comparison of pregnancy outcomes between women with alpha-thalassaemia 1 trait and normal controls. Journal of Obstetrics and Gynaecology 2017. PMID: 28599577
12. Ghosh K et al. Recent advances in screening and diagnosis of hemoglobinopathy. Expert Review of Hematology 2020. PMID: 31432725
13. Stephens AD et al. ICSH recommendations for the measurement of haemoglobin A2. International Journal of Laboratory Hematology 2012. PMID: 21974826
14. Verma S et al. Coexisting iron deficiency anemia and Beta thalassemia trait: effect of iron therapy on red cell parameters and hemoglobin subtypes. ISRN Hematology 2014. PMID: 25006473
15. Harteveld CL. State of the art and new developments in molecular diagnostics for hemoglobinopathies in multiethnic societies. International Journal of Laboratory Hematology 2014. PMID: 23721114
16. Amato A et al. Interpreting elevated fetal hemoglobin in pathology and health at the basic laboratory level: new and known γ-gene mutations associated with hereditary persistence of fetal hemoglobin. International Journal of Laboratory Hematology 2014. PMID: 23621512
17. Cousens NE et al. Carrier screening for beta-thalassaemia: a review of international practice. European Journal of Human Genetics 2010. PMID: 20571509
18. Delatycki MB et al. International perspectives on the implementation of reproductive carrier screening. Prenatal Diagnosis 2020. PMID: 31774570