🚫 Statinintoleranse og statinassosierte muskelsymptomer

Definisjon og patofysiologi

Statiner hemmer 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktase, det hastighetsbegrensende enzymet i kolesterolsyntesen. Redusert kolesterolproduksjon i leveren øker uttrykket av LDL-reseptorer i leveren og forsterker dermed fjerningen av LDL-partikler fra sirkulasjonen. Statiner reduserer også produksjonen av lipoproteiner som inneholder apoB-100 og har effekter utover reduksjon av LDL-C, blant annet modulering av inflammasjon, oksidativt stress, endotelial funksjon, plakkstabilitet, trombogene responser og immunaktivitet.

Statinintoleranse viser til bivirkninger som tilskrives statinbehandling, og som bedres eller går tilbake etter dosereduksjon eller seponering. Klinisk deles tilstanden inn i:

• Fullstendig intoleranse: manglende evne til å tåle noen dose av noe statin.

• Delvis intoleranse: manglende evne til å tåle dosen som kreves for å nå pasientens LDL-C-mål.

Fullstendig intoleranse er uvanlig. De fleste pasienter som rapporterer intoleranse, kan til slutt bruke en form for statinbehandling etter systematisk revurdering og reintroduksjon.

Den viktigste manifestasjonen er statinassosierte muskelsymptomer (SAMS). Disse varierer fra diffus myalgi med normal CK og uten funksjonssvikt til myositt med muskelinflammasjon og forhøyet CK. Rabdomyolyse er en sjelden og alvorlig form for muskelskade.

Det biologiske grunnlaget for mange rapporterte muskelsymptomer er fortsatt usikkert. Randomiserte studier har vist muskelbivirkningsrater som ligner dem ved placebo, mens omtrent 10 % av pasientene i registre og i vanlig klinisk praksis rapporterer muskelsymptomer. Dette avviket gjenspeiler i det minste delvis noceboeffekten: negative forventninger, kontekstuelle signaler og attribuering av allerede eksisterende symptomer til legemidlet. Ingen enkelt diagnostisk test kan skille en farmakologisk SAMS-effekt fra en noceborespons.

Predisponerende faktorer

Sannsynligheten for SAMS øker ved høyere statindoser og ved flere pasient- og behandlingsrelaterte faktorer:

• Alder over 80 år

• Kvinnelig kjønn

• Lav kroppsmasseindeks

• Asiatisk bakgrunn

• Tidligere muskelsykdom eller personlig eller familiær forekomst av muskelsykdom

• Akutt infeksjon

• Nedsatt nyre- eller leverfunksjon

• Hypotyreose

• D-vitaminmangel

• Samtidig bruk av interagerende legemidler

SLCO1B1 rs4149056-polymorfismen er assosiert med høyere statinkonsentrasjoner og kan øke risikoen for simvastatinrelatert myopati. Enkelte asiatiske befolkningsgrupper, inkludert japanske, kinesiske og malaysiske pasienter, kan ha høyere statinkonsentrasjoner i blodet; lavere startdoser er derfor hensiktsmessig.

Legemiddelinteraksjoner er særlig viktige. Hemming av cytokrom P-450 3A4 eller 2C9 kan øke statinkonsentrasjonene. Relevante interagerende stoffer omfatter amiodaron, makrolidantibiotika som erytromycin og klaritromycin, azolantimykotika, enkelte antivirale midler, inkludert lopinavir, ritonavir og nirmatrelvir/ritonavir, enkelte kalsiumkanalblokkere, kolkisin, ciklosporin, warfarin og grapefruktjuice. Gemfibrozil bør ikke kombineres med statiner fordi det påvirker statinabsorpsjon, hepatisk opptak og eliminasjon.

Klinisk presentasjon og symptomer

Typiske SAMS består av:

• Symmetriske muskelsmerter

• Muskelverk eller muskelømhet

• Svakhet, ofte subjektivt opplevd eller funksjonell

• Overveiende affeksjon av store proksimale muskelgrupper

Symptomene begynner vanligvis innen 4–6 uker etter behandlingsstart. De opptrer som regel uten betydelig CK-stigning. Etter seponering av statinet bedres symptomene vanligvis i løpet av flere uker og kan komme tilbake når statinet introduseres på nytt.

Det tidsmessige forholdet er klinisk informativt:

• Symptomene utvikles etter behandlingsstart eller doseøkning.

• De bedres etter seponering.

• De kommer tilbake ved reintroduksjon.

• Mønsteret kan reproduseres ved mer enn én eksponering.

Disse funnene støtter, men beviser ikke alene, en årsakssammenheng.

Muskelsymptomer må skilles fra alvorlig muskelskade. Myopati kjennetegnes av muskelsymptomer ledsaget av CK over 10 ganger øvre referansegrense. Rabdomyolyse er langt sjeldnere og er ofte forbundet med høy alder, skrøpelighet, nyresvikt, sjokk, hypotyreose, høye statindoser eller interagerende legemidler, særlig gemfibrozil, antimykotika og antibiotika.

Vedvarende svakhet etter seponering av statin

Vedvarende eller progredierende proksimal svakhet til tross for seponering av statinet gir mistanke om immunmediert nekrotiserende myopati snarere enn vanlig toksisk eller subjektiv SAMS. Anti-HMGCR-myopati kan forekomme hos statinbehandlede pasienter, særlig hos personer over 50 år, men i motsetning til vanlig statinmyopati bedres den ikke når statinet seponeres. Den kjennetegnes av symmetrisk, hovedsakelig proksimal svakhet, noen ganger med dysfagi, dysartri eller myalgi. Anti-SRP-sykdom kan ha et subakutt, aggressivt og relativt behandlingsrefraktært forløp.

Utredning og klinisk undersøkelse

Vurderingen bør begynne med en grundig kartlegging av:

• De presise symptomene og deres utbredelse

• Symmetri og proksimal versus distal overvekt

• Funksjonelle konsekvenser

• Tidspunkt for symptomdebut i forhold til statinstart eller doseendring

• Respons på seponering

• Residiv etter reintroduksjon

• Tidligere eksponering for andre statiner

• Statindose og intensitet

• Nylig infeksjon eller systemisk sykdom

• Tyreoidea-, nyre-, lever- og ernæringsstatus

• Samtidig medikasjon og mulige interaksjoner

• Relevant personlig eller familiær forekomst av muskelsykdom

Den kliniske undersøkelsen bør dokumentere proksimal og distal muskelstyrke, funksjonsbegrensning og tegn til muskelatrofi eller inflammatorisk sykdom. Vedvarende objektiv svakhet, særlig når den progredierer eller er ledsaget av betydelig CK-stigning, tilsier utredning utover vanlig SAMS.

Alternative årsaker til myalgi må utelukkes før symptomene tilskrives statinbehandling. Kildematerialet identifiserer spesifikt hypotyreose, D-vitaminmangel, akutt infeksjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, underliggende muskelsykdommer og interagerende legemidler som relevante bidragende faktorer eller risikofaktorer.

Kommunikasjon med pasienten er en sentral del av vurderingen. Legen bør forklare den kardiovaskulære gevinsten ved reduksjon av LDL-C, statinenes generelt gode sikkerhetsprofil, hvor hyppige benigne muskelsymptomer er, og hvor sjelden alvorlig muskelskade forekommer. Negative forventninger kan forsterke symptomene og føre til for tidlig seponering.

Diagnostikk

Kreatinkinase

Måling av CK står sentralt i vurderingen ved mistanke om SAMS. De fleste pasienter med muskelplager har normal eller bare lett til moderat forhøyet CK. En CK-konsentrasjon over 10 ganger øvre referansegrense i nærvær av muskelsymptomer indikerer myopati og krever differensiering fra mer alvorlig muskelskade.

Den initiale vurderingen bør omfatte CK-måling samt gjennomgang av alternative årsaker og legemiddelinteraksjoner.

Vurdering av årsakssammenheng

Ingen spesifikk test kan fastslå om symptomene er farmakologisk betinget eller hovedsakelig nocebo-relaterte. Årsakssammenhengen vurderes derfor klinisk gjennom:

• Symptomenes fenotype

• Tidsmessig sammenheng med statineksponering

• Bedring etter seponering

• Residiv ved reintroduksjon

• Reproduserbarhet på tvers av statiner eller doseringsregimer

• Utelukkelse av konkurrerende diagnoser

En praktisk seponeringsperiode for diagnostisk avklaring er 3–4 uker. Dersom symptomene går tilbake, kan lavere dose, et annet statin eller behandling med ikke-daglig dosering forsøkes.

Elektrofysiologi og muskelavbildning

Rutinemessig elektrofysiologisk testing er ikke beskrevet ved vanlig SAMS i kildematerialet. Ved mistanke om immunmediert nekrotiserende myopati kan elektromyografi vise økt innstikksaktivitet og spontanaktivitet, inkludert myotone utladninger. Bildediagnostikk av skjelettmuskulatur er ofte unormal, men uspesifikk; MR med short-T1 inversion recovery kan vise muskelødem og inflammasjon.

Autoantistoffer og muskelbiopsi

Ved immunmediert nekrotiserende myopati er CK vanligvis betydelig forhøyet, ofte over 10 ganger øvre referansegrense, og kan være assosiert med anti-HMGCR- eller anti-SRP-antistoffer. Muskelbiopsi viser typisk multifokale nekrotiske og regenererende muskelfibre med relativt få inflammatoriske celler. Overuttrykk av MHC-I og molekyler i membranangrepskomplekset kan ses, og enkelte tilfeller av anti-HMGCR-myopati har makrofagdominerte endomysiale infiltrater.

Utredning for malignitet er hensiktsmessig hos pasienter med anti-HMGCR-myopati fordi økt kreftforekomst er beskrevet i denne situasjonen.

Biomarkører og laboratoriefunn

Kreatinkinase

Leverenzymverdier

Lett ALT-stigning forekommer hos færre enn 2 % av statinbehandlede pasienter og er vanligvis ikke uttrykk for levertoksisitet. Klinisk relevant stigning defineres som mer enn tre ganger øvre referansegrense ved to påfølgende målinger. Progresjon til leversvikt er svært sjelden, og det samme gjelder alvorlig idiosynkratisk leverskade.

Leverenzymverdier bør måles når symptomene gir mistanke om levertoksisitet. Statiner bør ikke forskrives ved aktiv hepatitt. Lett ALT-stigning assosiert med steatose eller ikke-alkoholisk fettleversykdom er ikke en grunn til å anta at statinbehandling vil forverre leversykdommen.

Nyrefunn

Lett, ofte forbigående proteinuri kan i sjeldne tilfeller forekomme ved behandling med høydosestatiner og er ikke forbundet med nedsatt nyrefunksjon. Alvorlig nyresvikt kan kreve dosereduksjon for enkelte statiner. Atorvastatin og fluvastatin er i mindre grad avhengige av renal eliminasjon. Nyresykdom i seg selv øker risikoen for statinrelatert myopati, særlig ved høye doser.

Glukosemetabolisme

Statiner gir en liten, doseavhengig økning i insidensen av nyoppstått diabetes, omtrent 1 ekstra tilfelle per 1000 personår i de refererte dataene. Risikoen er større ved intensiv behandling og hos eldre personer eller personer med trekk ved metabolsk syndrom eller andre risikofaktorer for diabetes. Den kardiovaskulære gevinsten oppveier denne risikoen betydelig. Glukosekontroll er hensiktsmessig hos statinbehandlede pasienter med risikofaktorer for diabetes, sammen med kostholds- og mosjonstiltak rettet mot sunn kroppsvekt.

Behandling og håndtering

Målet er ikke bare å seponere et statin, men å etablere det mest effektive lipidsenkende regimet pasienten kan tåle, samtidig som den kardiovaskulære beskyttelsen opprettholdes.

Initial håndtering

Ved mistanke om SAMS:

• Utelukk alternative årsaker til muskelsymptomer.

• Gjennomgå alle legemidler med tanke på farmakokinetiske og farmakodynamiske interaksjoner.

• Mål CK.

• Drøft nytte–risiko-forholdet og muligheten for noceboeffekter.

• Seponer statinet midlertidig i omtrent 3–4 uker når det er klinisk hensiktsmessig.

• Vurder om symptomene går tilbake.

• Gjennomfør systematisk reintroduksjon.

Pasienter med alvorlige symptomer, betydelig CK-stigning eller mistanke om rabdomyolyse krever rask vurdering for alvorlig muskelskade. En pasient som utvikler statinassosiert rabdomyolyse, bør få et alternativt lipidsenkende legemiddel.

Strategier ved reintroduksjon

Fordi fullstendig intoleranse er uvanlig, bør flere tilnærminger forsøkes:

• Reduser statindosen.

• Bytt til et annet statin.

• Bruk intermitterende behandling eller dosering annenhver dag.

• Velg et regime som er forenlig med nyre- og leverfunksjonen.

• Unngå interagerende legemidler, særlig gemfibrozil.

• Vurder symptomer og lipideffekt på nytt etter hver endring.

Atorvastatin, pitavastatin og rosuvastatin har lange halveringstider og kan administreres når som helst på døgnet. Andre statiner bør vanligvis administreres om kvelden for å samsvare med døgnvariasjonen i uttrykket av HMG-CoA-reduktase.

Hos pasienter som rapporterer intoleranse, lykkes reintroduksjon ofte. Data referert i kildematerialet viser at 70–90 % av slike pasienter kan bruke statin ved ny eksponering.

Ikke-statinbehandling

Hos pasienter med høy eller svært høy risiko for aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom som ikke når LDL-C-målet med maksimalt tolerert statinregime, bør ikke-statinbehandling legges til eller brukes som alternativ. Alternativene som beskrives, omfatter:

• Ezetimib

• Bempedoinsyre

• PCSK9-hemmere

Hos pasienter med dyslipidemi og muskelsymptomer bør midlertidig seponering etterfulgt av reintroduksjon med et annet statin, med eller uten dosering annenhver dag, eller oppstart av ezetimib eller en PCSK9-hemmer vurderes.

Pasienter med vedvarende statinintoleranse bør fortsatt få aktiv LDL-C-senkende behandling tilpasset den kardiovaskulære risikoen, fremfor å stå uten behandling.

Immunmediert nekrotiserende myopati

Anti-HMGCR-myopati bør mistenkes når betydelig proksimal svakhet og uttalt CK-stigning vedvarer til tross for seponering av statinet. Anti-HMGCR-sykdom kan respondere på monoterapi med intravenøst immunglobulin. Anti-SRP- og seronegative immunmedierte nekrotiserende myopatier er generelt vanskeligere å behandle og krever vanligvis aggressiv immunsuppressiv behandling. Denne tilstanden skiller seg fra vanlig toksisk statinmyopati og skal ikke håndteres med seponering av statinet alene.

Statindoser og intensitet

Statinintensitet defineres ut fra forventet reduksjon i LDL-C:

For hver dobling av statindosen reduseres LDL-C med ytterligere omtrent 6 %. Startdosen bør velges ut fra kardiovaskulær risiko, alder, skrøpelighet, polyfarmasi, nyre- og leverfunksjon, hypotyreose, tidligere muskelsykdom eller statinintoleranse, asiatisk bakgrunn og relevante legemiddelinteraksjoner.

Retningslinjeanbefalinger

Generelle prinsipper

Statiner er fortsatt førstelinjebehandling for reduksjon av LDL-C fordi de reduserer hendelser ved aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom og kardiovaskulær mortalitet. Den kardiovaskulære gevinsten oppveier i betydelig grad den lille risikoen for diabetes og den svært sjeldne risikoen for alvorlig muskelskade eller alvorlig levertoksisitet.

Høyintensitetsbehandling med atorvastatin eller rosuvastatin er indisert hos pasienter med diabetes og høy eller svært høy kardiovaskulær risiko. Kildematerialet rapporterer reduksjoner i LDL-C på 40–63 % med disse regimene og understreker at den kliniske gevinsten oppveier den mulige diabetogene effekten.

Akutt koronarsyndrom

Etter akutt koronarsyndrom bør lipidsenkende behandling startes så tidlig som mulig, helst før planlagt perkutan koronar intervensjon, med et høydosestatin i høyest tolererte dose.

Ved sekundærprofylakse er LDL-C-målet:

• LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL), og

• Minst 50 % reduksjon fra utgangsverdien.

Hos pasienter som får en ny kardiovaskulær hendelse innen to år, kan et LDL-C-mål under 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) gi ytterligere gevinst.

Hvis maksimal tolerert statindose ikke er tilstrekkelig, bør ezetimib legges til. Behandling med PCSK9-hemmer anbefales når LDL-C-målet ikke nås til tross for maksimal tolerert statin- og ezetimibbehandling. Hos pasienter med akutt koronarsyndrom der LDL-C ikke er på målnivå til tross for statin og ezetimib før innleggelsen, bør behandling med PCSK9-hemmer startes under sykehusoppholdet.

Icosapent etyl 2 g to ganger daglig kan brukes sammen med statin hos pasienter med akutt koronarsyndrom og triglyserider på 1.5–5.6 mmol/L (135–499 mg/dL) til tross for statinbehandling.

Lipidnivåene bør kontrolleres på nytt 4–6 uker etter hver behandlingsstart eller doseendring, både for å vurdere om LDL-C-målet er nådd og for å avdekke sikkerhetsproblemer.

Eldre pasienter

Ved primærprofylakse hos pasienter i alderen 70 år eller eldre kan oppstart av statin vurderes når den kardiovaskulære risikoen er høy eller svært høy. Beslutningen bør ta hensyn til skrøpelighet, polyfarmasi, komorbiditet, mulig livslang gevinst, risikomodifikatorer og pasientens preferanser. Doseøkning bør skje forsiktig ved nedsatt nyrefunksjon eller når legemiddelinteraksjoner er mulige. Muskelsymptomer er fortsatt særlig relevante i denne populasjonen.

Prognose og oppfølging

Langtidsprognosen avhenger først og fremst av vedvarende reduksjon av den aterosklerotiske kardiovaskulære risikoen. Statiner reduserer alvorlige vaskulære hendelser med omtrent 20–25 % for hver 1 mmol/L, eller omtrent 40 mg/dL, reduksjon i LDL-C per år etter det første behandlingsåret. Gevinsten er kumulativ og øker ved fortsatt behandling. Statiner reduserer også totalmortaliteten, hovedsakelig gjennom reduksjon av vaskulær mortalitet.

Statinbehandling reduserer både koronare hendelser og iskemisk hjerneslag. Selv om én studie ga bekymring for et numerisk høyere antall hemoragiske slag ved høydosebehandling etter hjerneslag eller transitorisk iskemisk anfall, bekreftet senere data ikke økt risiko for intrakraniell blødning ved lavere LDL-C-mål. Den samlede slaggevinsten oppveier derfor den lille mulige bekymringen, og cerebrovaskulær sykdom i anamnesen krever ikke, på grunnlag av det presenterte kunnskapsgrunnlaget, endring av statinregimet.

Oppfølgingen bør omfatte:

• Revurdering av muskelsymptomer og funksjonsnivå

• CK-måling når symptomer er til stede eller kommer tilbake

• Vurdering av etterlevelse og behandlingsforventninger

• Ny vurdering av interagerende legemidler og reversible bidragende faktorer

• Lipidmåling 4–6 uker etter oppstart eller endring av behandlingen

• Leverenzymmåling når symptomene gir mistanke om levertoksisitet

• Glukosekontroll hos pasienter med risikofaktorer for diabetes

• Fortløpende vurdering av nyrefunksjon og riktig dosering ved nyresykdom

Pasienter med dyslipidemi bør vurderes minst hvert 2.–5. år ved primærprofylakse og årlig ved sekundærprofylakse. Pasienter med mistanke om immunmediert nekrotiserende myopati krever spesialisert nevromuskulær oppfølging, vurdering av behandlingsrespons og, ved anti-HMGCR-sykdom, utredning for underliggende malignitet.