🚫 Platehemmende behandling som sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt

Definisjon og patofysiologisk grunnlag

Sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt (MI) omfatter langsiktige tiltak som skal redusere risikoen for nytt infarkt, iskemisk hjerneslag, kardiovaskulær død og progresjon av aterosklerotisk sykdom hos pasienter med etablert koronar eller annen aterosklerotisk karsykdom. Platehemmende behandling er en sentral komponent fordi blodplateaktivering og -aggregasjon bidrar vesentlig til arteriell trombedannelse, residiverende koronar okklusjon og stenttrombose.

Aspirin hemmer cyklooksygenase-1-veien, mens P2Y12-reseptorantagonister hemmer en separat aktiveringsvei i blodplatene. De viktigste perorale P2Y12-hemmerne som omtales i kildematerialet, er klopidogrel, prasugrel og tikagrelor. Kombinasjonen av aspirin og en P2Y12-hemmer gir dobbel platehemmende behandling (DAPT), mens behandling med ett platehemmende legemiddel utgjør enkel platehemmende behandling (SAPT).

Nytten av platehemmende behandling må alltid veies opp mot blødningsrisikoen. Denne avveiningen varierer med den kliniske situasjonen, tiden siden MI eller perkutan koronar intervensjon (PCI), iskemisk risiko, blødningsrisiko, behov for antikoagulasjon og om det foreligger koronare stenter.

Kliniske behandlingsmål

De viktigste målene med platehemmende behandling etter MI er å:

• forebygge nytt MI;

• redusere risikoen for iskemisk hjerneslag og kardiovaskulær død;

• forebygge stenttrombose etter PCI;

• redusere residiverende aterotrombotiske hendelser ved kronisk koronarsykdom;

• bevare gevinsten av koronar intervensjon og samtidig begrense alvorlig og klinisk relevant blødning.

Langtidsbehandling med platehemmere etter STEMI er forbundet med en reduksjon på omtrent 25% i residiverende infarkt, hjerneslag eller kardiovaskulær død. I de refererte dataene tilsvarte dette 36 færre hendelser per 1000 behandlede pasienter.

Aspirin ved langsiktig sekundærprofylakse

Standardrolle

Aspirin er fortsatt det tradisjonelle platehemmende legemidlet ved langsiktig sekundærprofylakse hos pasienter med etablert koronarsykdom, inkludert pasienter med eller uten tidligere MI. Behandlingen fortsettes vanligvis på ubestemt tid med mindre kontraindikasjoner, intoleranse, klinisk betydningsfull blødning eller en konkurrerende antikoagulasjonsstrategi tilsier noe annet.

Vanlig vedlikeholdsdose er:

• Aspirin 75–100 mg én gang daglig etter ACS eller STEMI.

• Aspirin 75–162 mg én gang daglig er beskrevet som et akseptabelt sekundærprofylaktisk doseområde ved kronisk koronarsykdom.

Ved langvarig behandling synes doser på 75–100 mg daglig å ha tilsvarende effekt som høyere doser, samtidig som blødningsrisikoen reduseres. Lavdose-aspirin foretrekkes også hos pasienter med intrakoronare stenter.

Ved akutt ACS bør aspirin gis så snart som mulig dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner, med en ladningsdose etterfulgt av vedlikeholdsbehandling. Kildematerialet angir ikke ladningsdosen.

Effekt og skadevirkninger

I sekundærprofylaktiske studier av pasienter med tidligere karsykdom reduserte aspirin den samlede forekomsten av ikke-fatalt MI, ikke-fatalt iskemisk hjerneslag og vaskulær død fra 8.2% til 6.7% per år. Den relative reduksjonen var omtrent 31% for ikke-fatalt MI, 22% for ikke-fatalt iskemisk hjerneslag og 9% for vaskulær død.

Aspirin økte forekomsten av alvorlig gastrointestinal og ekstrakraniell blødning, men den samlede reduksjonen i iskemiske hendelser oppveide økningen i alvorlig blødning i de undersøkte populasjonene. Det forelå ingen holdepunkter for ulik effekt av aspirin avhengig av kjønn.

Monoterapi med P2Y12-hemmer

En P2Y12-hemmer kan brukes i stedet for aspirin ved langsiktig sekundærprofylakse, særlig når aspirin er kontraindisert eller ikke tolereres, eller når en individualisert strategi etter PCI tilsier monoterapi med P2Y12-hemmer.

Klopidogrel

Klopidogrel 75 mg én gang daglig er et etablert alternativ til aspirin. Hos pasienter med tidligere MI, hjerneslag eller perifer arteriesykdom ga klopidogrel en beskjeden reduksjon i iskemiske hendelser sammenlignet med aspirin 325 mg daglig. Samlet sett støtter evidensen monoterapi med klopidogrel som et effektivt og sikkert alternativ ved langsiktig sekundærprofylakse ved kronisk koronarsykdom.

Klopidogrel er særlig aktuelt i følgende situasjoner:

• hypersensitivitet eller intoleranse mot aspirin;

• utvalgte de-eskaleringsstrategier etter PCI;

• pasienter som trenger antikoagulasjon, og hvor klopidogrel foretrekkes dersom et platehemmende legemiddel må kombineres med peroral antikoagulasjon;

• situasjoner der prasugrel eller tikagrelor er kontraindisert, utilgjengelig eller vurderes som uegnet på grunn av blødningsrisiko eller høy alder.

Klopidogrel gir mindre potent og mer variabel platehemming enn prasugrel eller tikagrelor. Bærere av en CYP2C19-allele med tap av funksjon har mindre platehemming og høyere risiko for iskemiske hendelser etter PCI enn ikke-bærere. Rutinemessig genotype- eller platefunksjonstesting anbefales likevel ikke ved kronisk koronarsykdom. Hos en pasient som gjennomgår høyrisiko-PCI og som er kjent bærer av en CYP2C19-allele med tap av funksjon, anses det som rimelig å erstatte aspirin pluss klopidogrel med aspirin pluss tikagrelor eller prasugrel.

Tikagrelor

Tikagrelor gir mer potent og mindre variabel platehemming enn klopidogrel, men har større blødningspotensial. Rollen som monoterapi er mindre solid dokumentert enn for aspirin eller klopidogrel.

Hos utvalgte pasienter med kronisk koronarsykdom eller stabilisert sykdom etter ACS og PCI kan monoterapi med tikagrelor vurderes, særlig når den iskemiske risikoen er høy og blødningsrisikoen ikke er høy. Evidensen er fortsatt mindre robust enn for aspirin eller klopidogrel, og optimalt tidspunkt og optimal behandlingsvarighet er usikre. Den eneste dosen tikagrelor som spesifikt ble undersøkt som monoterapi i de refererte dataene, var 90 mg to ganger daglig.

Hos utvalgte pasienter med tidligere MI kan tikagrelor også legges til aspirin som forlenget intensivert behandling. Hos pasienter ett til tre år etter MI med minst én høyrisikokarakteristikk – alder over 65 år, diabetes mellitus, et annet MI, multikarsykdom eller kronisk nyresykdom – reduserte tikagrelor iskemiske hendelser, men økte alvorlig, ikke-fatal blødning. Dosen 60 mg to ganger daglig var sikrere og bedre tolerert enn 90 mg to ganger daglig og er den godkjente dosen for denne forlengede strategien i kildematerialet.

Tikagrelor pluss aspirin hos pasienter med diabetes og etablert kronisk koronarsykdom, men uten tidligere MI eller hjerneslag, ga en beskjeden reduksjon i iskemiske hendelser, men økte alvorlig blødning betydelig, inkludert intrakraniell blødning. Strategien krever derfor nøye pasientutvelgelse.

Prasugrel

Prasugrel er en potent peroral P2Y12-hemmer som hovedsakelig brukes som del av DAPT hos ACS-pasienter som gjennomgår PCI. Når det er egnet, foretrekkes det fremfor klopidogrel, og i den refererte retningslinjestrategien for ACS-pasienter som skal gjennomgå PCI kan det foretrekkes fremfor tikagrelor.

Prasugrel bør ikke rutinemessig brukes som langtidsmonoterapi ved kronisk koronarsykdom fordi den tilgjengelige evidensen er begrenset til én enarmet studie med bare tre måneders oppfølging.

Dobbel platehemmende behandling etter MI

STEMI

Pasienter som overlever det initiale STEMI-forløpet, har fortsatt betydelig risiko for nye hendelser. I fravær av høy blødningsrisiko eller blødningskomplikasjoner anbefales DAPT med aspirin pluss en P2Y12-hemmer i 12 måneder etter STEMI.

De foretrukne P2Y12-hemmerne hos pasienter som gjennomgår PCI, er prasugrel eller tikagrelor. Klopidogrel er et alternativ når et av de potente legemidlene ikke er tilgjengelig, er kontraindisert eller ikke tolereres.

Refererte data hos STEMI-pasienter som gjennomgår PCI, viser at:

• prasugrel reduserte det kombinerte endepunktet kardiovaskulær død, MI eller hjerneslag sammenlignet med klopidogrel både etter 30 dager og etter 15 måneder;

• prasugrel reduserte også sikker eller sannsynlig stenttrombose;

• tikagrelor viste en tilsvarende retning på effekten, med reduksjon i det kombinerte endepunktet kardiovaskulær død, nytt MI eller hjerneslag, sikker eller sannsynlig stenttrombose og totalmortalitet sammenlignet med klopidogrel.

Optimalt tidspunkt for administrering av P2Y12-hemmer før PCI er fortsatt usikkert. Forbehandling med klopidogrel reduserte kardiovaskulær død eller MI etter 30 dager i analyser som inkluderte populasjoner med STEMI og ACS uten ST-elevasjon. Prehospital administrering av tikagrelor bedret ikke koronar reperfusjon, men reduserte stenttrombose uten ytterligere blødning sammenlignet med administrering på sykehus i den refererte STEMI-studien.

Kangrelor er en intravenøs, potent, hurtigvirkende og reversibel P2Y12-hemmer som kan brukes under PCI når pasienten ikke har fått en P2Y12-hemmer før prosedyren. I de refererte dataene reduserte det død, MI, revaskularisering eller stenttrombose sammenlignet med klopidogrel hos pasienter som gjennomgikk PCI, inkludert primær PCI ved STEMI.

Kronisk koronarsykdom etter MI

Ved kronisk koronarsykdom etter MI anbefales vanligvis SAPT med aspirin på ubestemt tid når det ikke foreligger indikasjon for peroral antikoagulasjon. Klopidogrel er det viktigste alternativet.

DAPT utover den initiale perioden etter MI bør ikke brukes rutinemessig hos alle pasienter. Det kan vurderes når den iskemiske risikoen er høy og blødningsrisikoen er akseptabel. Alternativene omfatter:

• fortsatt aspirin pluss klopidogrel eller prasugrel etter PCI;

• aspirin pluss tikagrelor 60 mg to ganger daglig hos utvalgte pasienter ett til tre år etter MI;

• aspirin pluss rivaroksaban 2.5 mg to ganger daglig hos utvalgte pasienter med stabil aterosklerotisk sykdom.

Alle intensiverte strategier øker blødningsrisikoen, og behandlingen bør revurderes regelmessig.

DAPT etter PCI

Elektiv PCI ved kronisk koronarsykdom

Etter PCI ved kronisk koronarsykdom anbefales aspirin pluss klopidogrel for å redusere stenttrombose og MI sammenlignet med aspirin alene. Tikagrelor bør ikke rutinemessig erstatte klopidogrel ved elektiv PCI fordi det ikke ga signifikant reduksjon i PCI-relatert MI eller større myokardskade, og økte mindre alvorlig blødning i den refererte studien.

Standardvarigheten for DAPT etter PCI ved kronisk koronarsykdom er seks måneder.

Kortere behandling kan være aktuelt hos utvalgte pasienter:

• DAPT i én til tre måneder kan være gunstig når blødningsrisikoen er høy;

• hos pasienter uten høy blødningsrisiko bør forkortelse av DAPT generelt forbeholdes pasienter uten høy iskemisk risiko;

• etter én måned med ukomplisert DAPT var seponering hos pasienter med høy blødningsrisiko ikke dårligere enn fortsatt standardbehandling med hensyn til iskemiske hendelser, og reduserte alvorlig eller klinisk relevant ikke-alvorlig blødning.

Høy blødningsrisiko

Høy blødningsrisiko identifiseres ved ett større eller to mindre kriterier fra Academic Research Consortium for High Bleeding Risk. Flere større kriterier er forbundet med gradvis økende blødningsrisiko.

Hos pasienter med kronisk koronarsykdom og høy blødningsrisiko anbefales seponering av DAPT én til tre måneder etter PCI i det refererte retningslinjematerialet. Beslutningen bør fortsatt individualiseres fordi både den prosedyremessige og den kliniske iskemiske risikoen påvirker sikkerheten ved forkortet behandling.

Høy iskemisk risiko uten høy blødningsrisiko

Pasienter med høy iskemisk risiko og uten høy blødningsrisiko kan være aktuelle for intensivert eller forlenget antitrombotisk behandling. Mulige strategier omfatter:

• forlenget DAPT med aspirin pluss klopidogrel eller prasugrel;

• aspirin pluss tikagrelor 60 mg to ganger daglig etter tidligere MI;

• aspirin pluss rivaroksaban 2.5 mg to ganger daglig ved stabil aterosklerotisk sykdom.

Valget bør gjenspeile pasientens kliniske karakteristika og inklusjonskriteriene i den underbyggende evidensen. Behandling utover varigheten som er undersøkt i randomiserte studier, mangler randomisert evidens, og både blødningsrisiko og iskemisk risiko bør vurderes regelmessig.

Forlenget intensivert antitrombotisk behandling

Aspirin pluss tikagrelor

Hos pasienter som hadde hatt MI ett til tre år tidligere, og som i tillegg hadde minst én høyrisikokarakteristikk, reduserte tikagrelor 60 mg to ganger daglig i tillegg til aspirin iskemiske hendelser over tre år, men økte TIMI-definert alvorlig blødning. Regimet med 60 mg to ganger daglig var bedre tolerert og forbundet med mindre blødning enn 90 mg to ganger daglig.

Denne tilnærmingen er mest egnet når den forventede reduksjonen i residiverende trombose oppveier blødningsrisikoen. De refererte dataene tyder på større relativ nytte hos pasienter med diabetes, multikarsykdom eller perifer arteriesykdom.

Aspirin pluss rivaroksaban

Ved stabil aterosklerotisk sykdom reduserte aspirin pluss rivaroksaban 2.5 mg to ganger daglig iskemiske hendelser sammenlignet med aspirin alene, men økte modifisert-ISTH-definert alvorlig blødning. Det var ingen signifikant forskjell i intrakraniell eller fatal blødning, og dødeligheten var lavere med kombinasjonsbehandlingen.

Rivaroksaban 5 mg to ganger daglig som monoterapi reduserte ikke iskemiske hendelser sammenlignet med aspirin i de refererte dataene. Kombinasjonen med lav dose må derfor ikke forveksles med full dose antikoagulasjon eller rivaroksaban som monoterapi.

Pasienter med diabetes, perifer arteriesykdom, mild kronisk nyresykdom eller aktiv røyking så ut til å ha større nytte av aspirin pluss rivaroksaban enn pasienter uten disse karakteristikaene.

Forlenget DAPT

Ytterligere 18 måneders DAPT etter ett år etter PCI reduserte iskemiske hendelser sammenlignet med aspirin alene, men økte moderat og alvorlig blødning; totalmortaliteten hadde også en tendens til å være høyere. Nytte–risiko-forholdet var gunstigere hos pasienter der PCI ble utført etter ACS, enn hos pasienter som gjennomgikk elektiv PCI ved kronisk koronarsykdom.

Platehemmende behandling og peroral antikoagulasjon

Kombinasjonen av platehemmende behandling og peroral antikoagulasjon krever særlig forsiktighet fordi blødningsrisikoen øker betydelig ved kombinasjonsbehandling. Tillegg av ett platehemmende legemiddel til et antikoagulasjonsmiddel øker alvorlig blødning med mer enn 50%, mens trippelbehandling med et antikoagulasjonsmiddel, aspirin og klopidogrel mer enn dobler blødningsrisikoen.

Stabil koronarsykdom med indikasjon for antikoagulasjon

Hos pasienter med atrieflimmer og stabil koronarsykdom mer enn ett år etter revaskularisering ga monoterapi med peroralt antikoagulasjonsmiddel lavere forekomst av blødning, iskemiske hendelser og død enn peroral antikoagulasjon kombinert med ett platehemmende legemiddel i de refererte dataene.

Hos pasienter med relativt lav koronar iskemisk risiko, særlig pasienter uten nylig MI eller nylig stentimplantasjon, kan platehemmende behandling derfor utelates når det foreligger indikasjon for full dose peroral antikoagulasjon.

Nylig ACS eller koronar stenting

Når atrieflimmer forekommer samtidig med nylig ACS eller koronar stenting, må risiko og nytte ved peroral antikoagulasjon revurderes fordi kombinasjonsbehandling øker blødningsrisikoen. Hvis trippelbehandling ikke kan unngås, er de refererte anbefalingene å:

• holde trippelbehandlingen så kortvarig som mulig;

• bruke den nedre delen av terapeutisk INR-område ved behandling med warfarin;

• unngå prasugrel og tikagrelor i kombinasjon med peroral antikoagulasjon;

• foretrekke klopidogrel som P2Y12-hemmer;

• rutinemessig bruke en protonpumpehemmer for å redusere gastrointestinal blødning;

• vurdere seponering av aspirin fra trippelbehandlingen når det er klinisk hensiktsmessig.

Etter PCI støttes generelt strategier basert på direkte perorale antikoagulasjonsmidler av de refererte dataene, med lavere forekomst av iskemiske hendelser til tross for kortere eksponering for aspirin.

Perioperativ seponering

For tidlig seponering av DAPT etter nylig implantasjon av koronar stent er den sterkeste prediktoren for stenttrombose. Den foretrukne strategien er å utsette elektiv ikke-kardial kirurgi til den planlagte DAPT-kuren er fullført:

• seks måneder etter elektiv PCI;

• 12 måneder etter ACS.

Ved tidssensitiv kirurgi bør det generelt ha gått minst én måned med DAPT etter implantasjon av en moderne medikamentavgivende stent. Hos pasienter med høy kardiovaskulær risiko, for eksempel pasienter med ACS, bør man vurdere å vente minst tre måneder før tidssensitiv kirurgi.

Når P2Y12-hemmeren er seponert, bør kirurgi vanligvis gjennomføres mens aspirin fortsettes. Hos pasienter som får langvarig DAPT av andre grunner, kan det være nødvendig å holde tilbake P2Y12-hemmere i tre til syv dager, avhengig av det spesifikke legemidlet. Håndtering av monoterapi med P2Y12-hemmer krever tverrfaglig vurdering av operativ blødningsrisiko og iskemisk risiko; mulige tilnærminger omfatter å fortsette monoterapien, bytte til aspirin, gjøre et kortvarig behandlingsavbrudd eller bruke bridging, selv om den underbyggende evidensen er begrenset.

Praktisk valg av behandling

Retningslinjebaserte prinsipper

De refererte retningslinjeanbefalingene kan oppsummeres slik:

• Aspirin bør gis raskt ved ACS og deretter fortsettes på ubestemt tid med mindre det er kontraindisert.

• DAPT med aspirin og en P2Y12-hemmer anbefales i 12 måneder etter STEMI når blødningsrisikoen ikke er høy og det ikke har oppstått blødningskomplikasjoner.

• Prasugrel eller tikagrelor foretrekkes fremfor klopidogrel hos ACS-pasienter som gjennomgår PCI; klopidogrel er fortsatt egnet når disse legemidlene ikke kan brukes.

• Aspirin pluss klopidogrel er standardregimet for DAPT etter elektiv PCI ved kronisk koronarsykdom.

• Seks måneder er standardvarigheten for DAPT etter PCI ved kronisk koronarsykdom.

• DAPT kan forkortes til én til tre måneder hos pasienter med høy blødningsrisiko, og kan forkortes hos utvalgte pasienter uten høy iskemisk risiko.

• Forlenget intensivert behandling bør bare vurderes når den iskemiske risikoen er høy og risikoen for alvorlig eller livstruende blødning ikke er økt.

• Genotype- eller platefunksjonstesting anbefales ikke rutinemessig ved kronisk koronarsykdom, men kan veilede behandlingen hos utvalgte høyrisiko-PCI-pasienter som er kjent bærer av en CYP2C19-allele med tap av funksjon.

• Pasienter som får både peroral antikoagulasjon og platehemmende behandling, må revurderes, og varigheten av kombinasjonsbehandlingen må begrenses mest mulig.

• Ved stabil koronarsykdom med kronisk indikasjon for antikoagulasjon i full dose og uten nylig MI eller stent kan monoterapi med antikoagulasjonsmiddel være egnet.

Etterlevelse og implementering

Effekten av platehemmende behandling avhenger av vedvarende etterlevelse. Sekundærprofylakse svikter ofte fordi pasientene ikke får eller fortsetter med evidensbaserte legemidler. Ett år etter MI bruker bare omtrent halvparten av pasientene i velfungerende helsesystemer anbefalte sekundærprofylaktiske legemidler som statiner; dette illustrerer det bredere implementeringsproblemet som påvirker langsiktig forebyggende behandling.

Hindringer omfatter legemiddelkostnader, kompleks behandling, tidsbruk, helsekompetanse og begrenset kapasitet hos pasienter eller omsorgspersoner til å organisere behandlingen. Håndtering av disse hindringene er en del av den platehemmende behandlingen. Valg av behandling bør ta hensyn til pasientens preferanser, forventet absolutt nytte, blødningsbekymring og muligheten for å følge det foreskrevne regimet over tid.

Prognose og oppfølging

Platehemmende behandling bedrer langtidsprognosen etter MI ved å redusere residiverende infarkt, hjerneslag, kardiovaskulær død og, etter PCI, stenttrombose. Behandlingsgevinsten er størst når pasientens iskemiske risiko er høy, men den absolutte gevinsten må veies opp mot behandlingsrelatert blødning.

Oppfølgingen bør omfatte regelmessig revurdering av:

• residiverende iskemiske hendelser;

• blødning, inkludert gastrointestinal og intrakraniell blødning;

• toleranse og etterlevelse av legemiddelbehandlingen;

• om indikasjonen for DAPT eller kombinert platehemmende behandling og antikoagulasjon fortsatt foreligger;

• endringer i nyrefunksjon eller andre kliniske karakteristika som er relevante for blødningsrisiko og iskemisk risiko;

• behov for kirurgi eller invasive prosedyrer;

• om pasienten fortsatt oppfyller kriteriene for forlenget intensivert behandling.

Varigheten av intensivert antitrombotisk behandling bør ikke betraktes som permanent fastlagt. Regelmessig revurdering er avgjørende fordi balansen mellom residiverende trombose og blødning endres over tid, og det foreligger ikke randomisert evidens for behandling utover varighetene som er undersøkt i de refererte studiene.