Perifere T-cellelymfomer: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Perifere T-cellelymfomer (PTCL) er en heterogen gruppe uvanlige modne T-celleneoplasier. De vanligste systemiske formene i Sverige er perifert T-cellelymfom, ikke nærmere spesifisert (PTCL-NOS), nodalt T-follikulært hjelpecellelymfom (TFH-lymfom) samt systemisk anaplastisk storcellet lymfom (ALCL). De fleste har et aggressivt forløp og krever rask utredning og behandling ved et senter med erfaring med T-cellelymfomer. Femårsoverlevelsen er omkring 30 prosent ved PTCL-NOS og TFH-lymfom i populasjonsmateriale, men betydelig bedre ved lavrisiko ALK-positiv ALCL [1].

Diagnosen krever vanligvis en eksidert lymfeknute eller en rikelig vevsbiopsi. Morfologi, immunhistokjemi, flowcytometri, Epstein-Barr-virus (EBV), HTLV-1 ved relevant eksponering og målrettede genetiske analyser må integreres med sykdommens anatomiske presentasjon. PTCL-NOS er en eksklusjonsdiagnose. Ved nodalt CD4-positivt lymfom skal et panel av TFH-markører analyseres, og ved ALCL skal ALK samt ved ALK-negativ sykdom DUSP22 og TP63 vurderes [2,3].

Stadieinndeling gjøres med FDG-PET-CT etter Lugano. Benmargsbiopsi anbefales ved de fleste PTCL fordi negativ PET-CT ikke pålitelig utelukker benmargsaffeksjon, særlig ikke ved hepatosplenisk T-cellelymfom [4,5].

For ubehandlet systemisk ALCL er seks til åtte sykluser brentuksimab vedotin pluss syklofosfamid, doksorubicin og prednison (BV-CHP) førstevalg for de fleste behandlingsbare pasienter. For PTCL-NOS og TFH-lymfom er CHOP eller CHOEP fortsatt standard, til tross for begrenset evidens. Konsolidering med autolog stamcelletransplantasjon kan vurderes i første remisjon, først og fremst ved avansert høyrisiko- eller ALK-negativ sykdom. Den bør ikke rutinemessig gis ved lavrisiko ALK-positiv ALCL [5-8].

Ved refraktær eller residiverende sykdom bør behandlingsmålet fastsettes tidlig. For transplantasjonskandidater tilstrebes rask sykdomsrespons fulgt av allogen stamcelletransplantasjon, som er den viktigste potensielt kurative strategien. Deltakelse i klinisk studie har høy prioritet. Brentuksimab vedotin har høy aktivitet ved ALCL. Øvrige tilgjengelige cytostatika og epigenetiske legemidler gir vanligvis respons hos bare en minoritet og sjelden varig kontroll uten transplantasjon [5,9-13].

Bakgrunn og epidemiologi

PTCL utgår fra modne, posttymiske T-lymfocytter. Begrepet omfatter flere biologisk forskjellige sykdommer med ulik opphavscelle, vevstropisme, genetiske forandringer og følsomhet for behandling. T- og NK-celleneoplasier utgjør omkring 5 til 10 prosent av non-Hodgkin-lymfomer i Nord-Amerika og Europa, men andelen er høyere i deler av Asia og Latin-Amerika på grunn av geografiske forskjeller i blant annet HTLV-1- og EBV-assosierte sykdommer [14].

Insidensen av modne T- og NK-cellelymfomer ligger i vestlige populasjoner omkring 1 per 100 000 personår, men varierer med klassifikasjon og diagnostisk kvalitet. Sykdommene er vanligere hos menn, og insidensen øker med alderen. PTCL-NOS og TFH-lymfom diagnostiseres vanligvis ved 60 til 70 års alder. ALK-positiv ALCL rammer oftere yngre voksne, mens ALK-negativ ALCL hovedsakelig forekommer hos eldre [1,14].

Oversikten gjelder følgende aggressive systemiske PTCL hos voksne:

• PTCL-NOS
• nodalt TFH-lymfom av angioimmunoblastisk, follikulær eller uspesifisert type
• systemisk ALK-positiv og ALK-negativ ALCL
• brystimplantatassosiert ALCL (BIA-ALCL)
• hepatosplenisk T-cellelymfom (HSTCL)
• enteropatiassosiert T-cellelymfom (EATL)
• monomorft epiteliotropt intestinalt T-cellelymfom (MEITL)

Primære kutane T-cellelymfomer, T-prolymfocyttleukemi, T-LGL-leukemi, adult T-celleleukemi/-lymfom og ekstranodalt NK/T-cellelymfom krever egne håndteringsalgoritmer og omtales ikke fullstendig her. De må derimot tas hensyn til diagnostisk.

Klinisk viktige hovedgrupper

Patobiologi med betydning for håndteringen

De aktuelle klassifikasjonene, femte utgave av WHO-klassifikasjonen (WHO-HAEM5) og International Consensus Classification (ICC), bygger på integrasjon av klinisk presentasjon, histologi, immunfenotype, virusstatus og genetikk. Det finnes forskjeller i terminologi, men hovedgruppene stemmer godt overens [2,3].

Nodalt TFH-lymfom

TFH-lymfom utgår fra follikulære T-hjelpeceller. Den angioimmunoblastiske formen kjennetegnes av et polymorft infiltrat, forgrenede høye endotelvenoler, ekspansjon av follikulære dendrittiske cellenettverk og ofte EBV-positive reaktive B-immunoblaster. Diagnosen krever TFH-fenotype, vanligvis CD4 sammen med minst to markører som PD-1, ICOS, CXCL13, CD10 eller BCL6. Tre positive markører gir større diagnostisk sikkerhet [2,3].

Mutasjoner i TET2 og DNMT3A kan finnes både i tumorceller og i myeloiske celler som uttrykk for klonal hematopoese. RHOA G17V og IDH2 R172 er mer lymfomspesifikke og kan støtte diagnosen. Den epigenetiske biologien har også terapeutisk betydning, siden TFH-lymfomer synes mer følsomme for hypometylerende legemidler og histondeacetylasehemmere enn andre PTCL [2,15].

PTCL-NOS

PTCL-NOS omfatter modne T-cellelymfomer som ikke oppfyller kriteriene for en mer spesifikk entitet. To molekylære profiler er identifisert:

• GATA3-dominert profil, ofte med tap av TP53, PTEN, RB1 eller CDKN2A/B og dårligere prognose
• TBX21-dominert profil, ofte med Th1-liknende eller cytotoksisk uttrykk

Inndelingen er biologisk relevant, men ennå ikke tilstrekkelig validert for rutinemessig behandlingsvalg [2,3].

ALCL

Systemisk ALCL defineres av store anaplastiske celler med sterkt og vanligvis homogent CD30-uttrykk. ALK-positiv sykdom skyldes en ALK-rearrangering, vanligst NPM1::ALK, og har ofte bedre prognose enn ALK-negativ sykdom.

ALK-negativ ALCL er genetisk heterogen. DUSP22-rearrangering forekommer hos omtrent 25 til 30 prosent, mens TP63-rearrangering er mindre vanlig og koblet til ugunstig prognose. DUSP22-rearrangert sykdom synes å ha intermediær eller gunstigere prognose, men resultatene mellom studier er ikke helt samstemte [2,3].

Klinisk bilde

Felles manifestasjoner

De nodale formene debuterer ofte med raskt økende lymfadenopati og avansert stadium. Vanlige funn er:

• feber, nattesvette og vekttap
• hepatosplenomegali
• cytopenier gjennom benmargsaffeksjon, inflammasjon, hypersplenisme eller autoimmunitet
• forhøyet LD og iblant uttalt inflammatorisk laboratoriebilde
• ekstranodal affeksjon i hud, ben, lunger, lever eller mage-tarmkanal
• pleuravæske eller ascites
• nedsatt allmenntilstand

Tumorlysesyndrom kan forekomme spontant eller etter behandlingsstart ved stor tumorbyrde.

Særskilte kliniske mønstre

TFH-lymfom gir ofte et bredt immunologisk bilde med hudutslett, kløe, polyklonal hypergammaglobulinemi, autoimmun hemolyse, trombocytopeni, artralgier, ødem og serøse væskeansamlinger. Infeksjon, legemiddelreaksjon og autoimmun sykdom er derfor vanlige initiale feildiagnoser [15].

HSTCL bør mistenkes hos en yngre person, ofte en mann, med massivt forstørret milt, cytopenier og B-symptomer, men uten uttalt lymfadenopati. Sykdommen har vært assosiert med langvarig immunsuppresjon, inkludert tiopuriner og TNF-hemmere ved inflammatorisk tarmsykdom, men mange pasienter mangler slik eksponering [3,16].

EATL og MEITL gir magesmerter, diaré, vekttap, malabsorpsjon, ileus, blødning eller tarmperforasjon. EATL er nært koblet til cøliaki og refraktær cøliaki type 2. Multifokale tynntarmslesjoner er vanlige [2,16].

BIA-ALCL opptrer vanligvis flere år etter implantasjon av et teksturert brystimplantat. Typisk presentasjon er et sent periprotetisk serom, asymmetri eller kapselnær tumor. Smerte, kontraktur og regional lymfadenopati kan forekomme [17].

Utredning og diagnostikk

Utredningen skal gjennomføres raskt og i nært samarbeid mellom hematolog, hematopatolog, radiolog, nukleærmedisiner og ved behov kirurg, gastroenterolog eller plastikkirurg.

flowchart TD
A["Klinisk mistanke om<br>aggressivt T-cellelymfom"] --> B["Eksisjonsbiopsi eller<br>rikelig vevsbiopsi"]
B --> C["Morfologi, immunfenotype,<br>EBER og klonalitet"]
C --> D["Klassifiser etter<br>WHO-HAEM5 eller ICC"]
D --> E["FDG-PET-CT, laboratorier<br>og benmargsvurdering"]
E --> F["Fastslå stadium,<br>IPI og transplantasjonsbarhet"]
F --> G["ALCL"] 
F --> H["PTCL-NOS eller<br>TFH-lymfom"]
F --> I["Sjelden ekstranodal<br>PTCL-entitet"]
G --> J["BV-CHP eller tilpasset<br>kurativ behandling"]
H --> K["CHOP eller CHOEP og<br>vurder autolog transplantasjon"]
I --> L["Entitetsspesifikk behandling<br>og tidlig transplantasjonsplan"]

Vevsdiagnostikk

Eksisjonsbiopsi av en representativ lymfeknute er førstevalgsmetoden. Grovnålsbiopsi kan brukes når eksisjon er uegnet, men flere grove sylindre kreves for arkitektur, immunhistokjemi og molekylære analyser. Finnålsaspirasjon er utilstrekkelig som eneste prøve ved nodalt PTCL.

Biopsien bør tas før glukokortikoidbehandling når pasientens tilstand tillater det. Glukokortikoider kan raskt redusere tumormengden og vanskeliggjøre klassifiseringen. Ved alvorlig organpåvirkning må behandling ikke forsinkes, men prøvetaking skal om mulig sikres først.

Grunnpanelet tilpasses morfologi og lokalisasjon, men omfatter vanligvis:

• pan-T-cellemarkører: CD2, overflate- og cytoplasmatisk CD3, CD5 og CD7
• CD4, CD8 og T-cellereseptor beta-F1 samt ved behov gamma-delta-TCR
• CD30, ALK, EMA og cytotoksiske markører
• B-cellemarkører og PAX5 for å kartlegge reaktive eller neoplastiske B-celler
• Ki-67
• EBV-kodet RNA (EBER) med in situ-hybridisering
• TFH-panel ved nodalt CD4-positivt lymfom
• CD56 ved mistanke om NK/T-cellelymfom, MEITL eller HSTCL
• T-cellereseptorklonalitet når morfologi og immunfenotype ikke er entydige

CD30 skal rapporteres med andel og intensitet om mulig. Svakt eller heterogent uttrykk kan være biologisk og terapeutisk relevant, men systemisk ALCL viser vanligvis sterk membranøs og Golgi-nær farging i praktisk talt alle tumorceller [18].

Målrettede supplerende analyser

HTLV-1 skal analyseres ved epidemiologisk eksponering, for eksempel fødsel eller langvarig opphold i endemisk område, eller ved morfologi og immunfenotype forenlig med adult T-celleleukemi/-lymfom.

Stadieinndeling

FDG-PET-CT fra skallebasis til lår, eller helkroppsundersøkelse etter lokal rutine, anbefales før behandling. Undersøkelsen identifiserer egnet biopsilokalisasjon, ekstranodal affeksjon og metabolsk tumorbyrde, og utgjør baselinje for responsvurdering [4,5].

Kontrastforsterket diagnostisk CT kan være nødvendig for anatomisk detalj, strålebehandlingsplanlegging og vurdering av tarm, lever og kar. MR brukes ved mistenkt affeksjon av CNS eller spinalkanalen og når hode-halsregionen må kartlegges i detalj.

Benmargsaspirasjon og benmargsbiopsi, gjerne med flowcytometri, bør gjøres ved PTCL-NOS, TFH-lymfom, HSTCL og ved cytopenier eller annen mistanke om benmargssykdom. Ved HSTCL er benmargsaffeksjon nærmest regelen, og PET-CT kan overse diffus sinusoidal infiltrasjon [3,5].

Stadieinndelingen etter Lugano, som bygger på Ann Arbor, brukes:

Baselineprøver og behandlingsberedskap

Før behandling dokumenteres:

• blodstatus med differensialtelling og retikulocytter
• elektrolytter, kreatinin, leverstatus, albumin, bilirubin, LD, urat, kalsium og fosfat
• immunglobuliner, haptoglobin, bilirubin og direkte antiglobulintest ved mistanke om hemolyse
• hepatitt B, hepatitt C og hiv
• graviditetstest når det er relevant
• EKG og ekkokardiografi eller MUGA før antrasyklin
• fertilitetsrådgivning og kryopreservering når det er relevant
• funksjonsstatus etter ECOG, komorbiditet og geriatrisk vurdering hos eldre
• tidlig HLA-typing og donorsøk hvis allogen transplantasjon kan bli aktuelt

IPI brukes selv om den ikke er spesifikt utviklet for PTCL. Ett poeng gis for hver av alder over 60 år, stadium III eller IV, forhøyet LD, ECOG minst 2 og mer enn ett ekstranodalt område. Ved PTCL-NOS kan Prognostic Index for PTCL (PIT) brukes, med alder over 60 år, ECOG minst 2, forhøyet LD og benmargsaffeksjon. Prognostiske indekser skal støtte, ikke erstatte, histologisk og biologisk risikovurdering.

Differensialdiagnoser

Diagnostikken er særlig vanskelig fordi reaktive T-celleproliferasjoner kan være atypiske, og fordi PTCL ofte inneholder få tumorceller i en rik inflammatorisk bakgrunn.

En preliminær PTCL-NOS-diagnose bør vurderes på nytt dersom den kliniske presentasjonen er atypisk. Spesialistvurdering ved hematopatolog anbefales før definitiv behandling.

Behandling

Overordnede prinsipper

Behandlingsbeslutninger skal baseres på entitet, stadium, IPI, alder, organfunksjon, funksjonsstatus, behandlingsmål og mulighet for transplantasjon. Klinisk studie bør tilbys når det finnes en slik, siden evidensen utenfor systemisk ALCL hovedsakelig består av fase 2-studier og retrospektive materialer [5].

Tumorlyseprofylakse tilpasses tumorbyrde, LD, nyrefunksjon og forventet behandlingsfølsomhet. Primær G-CSF-profylakse fra første syklus anbefales ved BV-CHP etter preparatomtalen og bør vurderes med CHOEP samt hos eldre eller skrøpelige pasienter. Hepatitt B-profylakse gis etter vanlig hematologisk rutine ved tidligere eller aktuell infeksjon.

Førstelinjebehandling ved PTCL-NOS og TFH-lymfom

CHOP i seks 21-dagers sykluser er fortsatt referansebehandling for pasienter som tolererer antrasyklin. CHOEP kan vurderes hos yngre pasienter i god allmenntilstand, særlig ved høy tumorbyrde. Støtten for etoposid bygger først og fremst på retrospektive analyser. I det svenske lymfomregisteret var tillegg av etoposid assosiert med bedre progresjonsfri overlevelse (PFS) hos pasienter opp til 60 år, men det mangler en randomisert sammenligning [7].

Tillegg av romidepsin til CHOP bedret ikke overlevelsen i hele studiepopulasjonen. En eksplorativ TFH-analyse viste lengre PFS, men resultatet er ikke tilstrekkelig for å begrunne rutinemessig Ro-CHOP [19]. Oral azacitidin pluss CHOP ga 88,2 prosent komplett respons blant 17 pasienter med TFH-lymfom i en liten fase 2-studie, men behandlingen skal fortsatt betraktes som utprøvende behandling [20].

Ved begrenset, ikke-bulky nodal sykdom med gunstig risikoprofil kan tre til fire sykluser CHOP eller CHOEP fulgt av involved site-strålebehandling (ISRT), vanligvis 30 til 40 Gy i 15 til 20 fraksjoner, vurderes. Et nordisk populasjonsmateriale viste sammenlignbare resultater etter tre til fire henholdsvis seks til åtte cytostatikasykluser når strålebehandling ble brukt selektivt [21].

Førstelinjebehandling ved systemisk ALCL

BV-CHP gis i seks til åtte 21-dagers sykluser til behandlingsbare pasienter med systemisk ALK-positiv eller ALK-negativ ALCL. I ECHELON-2, der 70 prosent hadde ALCL, bedret BV-CHP både PFS og total overlevelse sammenlignet med CHOP. Median PFS var 48,2 mot 20,8 måneder, og hazardratio (HR) for død var 0,66. Febril nøytropeni forekom hos henholdsvis 18 og 15 prosent og perifer nevropati hos omkring halvparten i begge gruppene [6].

Etter lengre oppfølging var femårsoverlevelsen 70,1 prosent med BV-CHP og 61,0 prosent med CHOP, mens femårs PFS var henholdsvis 51,4 og 43,0 prosent [22]. Nytten er tydeligst ved ALCL. Evidensen er ikke tilstrekkelig for rutinemessig bruk av BV-CHP ved TFH-lymfom eller PTCL-NOS, og europeisk godkjenning er mer begrenset enn den amerikanske.

CHOEP er et alternativ når brentuksimab vedotin ikke kan gis. Lavrisiko ALK-positiv ALCL har ofte god prognose med konvensjonell behandling og skal ikke rutinemessig konsolideres med autolog transplantasjon.

Legemiddeldoser

Dosene nedenfor tilsvarer publiserte studiedoser. Dosereduksjon, profylakse og organtilpasning følger den enkelte preparatomtalen og lokalt protokoll.

Pralatreksat, romidepsin og belinostat har vært godkjent for PTCL i USA, men ikke generelt av EMA. Tilgjengelighet og refusjon i Sverige kan derfor avvike fra internasjonale retningslinjer.

Konsolidering med autolog stamcelletransplantasjon

Autolog stamcelletransplantasjon i første remisjon kan vurderes ved:

• PTCL-NOS eller TFH-lymfom med avansert stadium eller høy risiko
• ALK-negativ ALCL med behandlingsrespons
• høyrisiko ALK-positiv ALCL etter individuell vurdering
• EATL hos en transplantasjonsbar pasient med behandlingsrespons

Beslutningen bør tas allerede ved diagnose, slik at stamcellehøsting og responsvurdering kan planlegges. Evidensen er ikke randomisert. I en internasjonal retrospektiv sammenligning av pasienter i første komplette remisjon var femårs PFS 63 prosent etter transplantasjon og 48 prosent uten. I multivariat analyse var transplantasjon assosiert med bedre PFS og total overlevelse, HR 0,57 for begge utfallene [8]. Svenske registerdata har også vist assosiasjon med bedre PFS og overlevelse, men seleksjonsbias kan ikke utelukkes [7].

Allogen transplantasjon skal ikke rutinemessig brukes som konsolidering i første remisjon ved vanlige nodale PTCL. I en randomisert sammenligning ga den lavere tilbakefallsrisiko, men klart høyere transplantasjonsrelatert mortalitet enn autolog transplantasjon [5].

Sjeldne entiteter

Hepatosplenisk T-cellelymfom

CHOP gir ofte utilstrekkelig sykdomskontroll. For en transplantasjonskandidat i god allmenntilstand anbefales en mer intensiv, ikke-CHOP-basert induksjon, vanligvis ICE, alternativt IVAC, DHAP, DHAX eller CHOEP. I retrospektive data har regimer med platina, cytarabin eller etoposid gitt høyere respons og lengre medianoverlevelse enn CHOP-liknende behandling [5,16].

Alle egnede pasienter med komplett eller partiell respons bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon. Autolog transplantasjon kan brukes når allogen transplantasjon ikke er mulig. Responsen bør verifiseres med benmargsundersøkelse og ved uklar leveraktivitet også målrettet levervurdering.

EATL og MEITL

Akutt kirurgi er nødvendig ved perforasjon, blødning eller ileus, men omfattende elektiv reseksjon er sjelden tilstrekkelig siden sykdommen ofte er multifokal. Ernæringsstøtte, infeksjonskontroll og behandling av samtidig cøliaki er sentralt.

For transplantasjonsbare pasienter med EATL kan én syklus CHOP eller CHOEP følges av tre sykluser IVE alternerende med metotreksat 3 g/m² og deretter høydosebehandling med autolog transplantasjon ved respons. Evidensen er begrenset, men resultatene har vært bedre enn historiske CHOP-serier [5]. Ved MEITL foretrekkes ofte ICE eller et annet intensivt ikke-CHOP-regime, med vurdering av allogen transplantasjon ved behandlingsrespons [5,16].

BIA-ALCL

Ved isolert sent serom aspireres væsken ultralydveiledet for cytologi, celleblokk, CD30 og ALK. Implantatet skal bli værende til diagnosen er sikret og kirurgien kan planlegges.

Ved sykdom begrenset til implantat og kapsel er komplett kirurgisk eksisjon standard:

• fjerning av implantatet
• total kapsulektomi
• fullstendig eksisjon av eventuell tumormasse
• vurdering av kontralateralt, særlig teksturert, implantat

Mastektomi og sentinel node-biopsi er ikke rutinetiltak. Mistenkte regionale lymfeknuter bør biopseres, siden silikonreaksjon kan etterligne lymfom. Ved fullstendig eksidert lokal sykdom er det normalt ikke behov for cytostatikabehandling. Gjenværende lokal sykdom kan behandles med strålebehandling. Disseminert sykdom behandles som systemisk ALK-negativ ALCL, vanligvis med BV-CHP [5,17].

Refraktær eller residiverende sykdom

Ny biopsi bør tilstrebes ved uventet presentasjon, langt intervall, endret fenotype eller mistenkt transformasjon. Ved TFH-lymfom kan et sekundært EBV-positivt B-cellelymfom oppstå.

Håndteringen styres av om pasienten er kandidat for allogen transplantasjon:

1. Transplantasjonskandidat: velg behandling med høy sannsynlighet for rask respons og akseptabel toksisitet, start eller oppdater donorsøk og gå videre til allogen transplantasjon så snart tilstrekkelig sykdomskontroll er oppnådd.
2. Ikke transplantasjonskandidat: prioriter symptomkontroll, livskvalitet og behandlingens praktiske belastning. Monoterapi er ofte mer egnet enn intensiv kombinasjonsbehandling.
3. Primært refraktær sykdom: prioriter klinisk studie. Prognosen er særlig ugunstig, og gjentatte CHOP-liknende regimer gir sjelden varig kontroll.

ICE, DHAP, GDP og GEMOX brukes som cytostatikabasert salvagebehandling, men det finnes ingen randomisert standard. Bendamustin ga 50 prosent respons, men medianvarighet av respons var bare 3,5 måneder i en fase 2-studie [13].

Ved residivert systemisk ALCL ga brentuksimab vedotin høy responsfrekvens. I en fase 2-studie oppnådde 66 prosent komplett respons. Blant pasienter med komplett respons var femårsoverlevelsen 79 prosent og femårs PFS 57 prosent [9]. Tidligere BV-CHP kan redusere nytten av rebehandling.

Pralatreksat ga 29 prosent objektiv respons, median PFS 3,5 måneder og medianoverlevelse 14,5 måneder. Viktige bivirkninger var mukositt, trombocytopeni og nøytropeni [10]. Belinostat ga 25,8 prosent respons og median PFS 1,6 måneder [11]. Romidepsin ga 25 prosent respons, men en mindre gruppe fikk langvarige komplette remisjoner [12]. Disse legemidlene mangler generelt europeisk godkjenning for PTCL og brukes i Sverige først og fremst gjennom studie, lisens eller særskilt tilgang.

TFH-lymfom kan være følsomt for azacitidin eller histondeacetylasehemmere, men optimal kombinasjon og sekvens er ikke fastsatt. Den endelige Ro-CHOP-analysen støtter biologisk aktivitet i TFH-gruppen, men ikke rutinemessig bruk i første linje [19].

Ved residivert ALK-positiv ALCL som er refraktær mot brentuksimab vedotin, kan ALK-hemmere som krizotinib eller alektinib gi respons. Bruken er spesialisert og ofte utenfor godkjent indikasjon [5].

Allogen transplantasjon ved residiv

Allogen stamcelletransplantasjon er den viktigste potensielt kurative behandlingen ved residivert PTCL og bør vurderes ved komplett eller partiell respons, helst tidlig i sykdomsforløpet. Kondisjonering med redusert intensitet er ofte egnet, siden det finnes en graft-versus-lymfom-effekt.

En metaanalyse av 30 studier med 1 765 pasienter viste treårsoverlevelse omkring 50 prosent etter allogen transplantasjon og 55 prosent etter autolog transplantasjon. Treårs PFS var omkring henholdsvis 42 og 41 prosent, men transplantasjonsrelatert mortalitet var 32 prosent etter allogen og 7 prosent etter autolog transplantasjon. Gruppene var ikke direkte sammenlignbare, siden allogent transplanterte pasienter ofte hadde mer behandlingsresistent sykdom [23].

Autolog transplantasjon kan vurderes ved sent, cytostatikafølsomt residiv hos en pasient som ikke tidligere er transplantert, men allogen transplantasjon foretrekkes vanligvis ved tidlig residiv, primært refraktær sykdom eller høyrisikohistologi.

Responsvurdering, oppfølging og prognose

Responsvurdering

Interim-PET-CT etter to til fire sykluser kan identifisere tydelig progressiv sykdom og støtte transplantasjonsplanlegging, men et isolert intermediært PET-resultat skal ikke automatisk utløse behandlingsskifte uten klinisk og ved behov histologisk verifisering.

Endelig responsvurdering gjøres med FDG-PET-CT, vanligvis seks til åtte uker etter avsluttet cytostatikabehandling og senere etter strålebehandling. Luganos femgradige Deauville-skala brukes [4]:

• Deauville 1 til 3: komplett metabolsk respons
• Deauville 4 til 5 med redusert opptak: partiell metabolsk respons avhengig av sammenhengen
• nyoppståtte lymfomtypiske lesjoner eller økende opptak og tumorbyrde: progressiv sykdom

Ved HSTCL skal PET-CT suppleres med benmargsbiopsi. Ved initial benmargsaffeksjon i andre PTCL bør benmargen undersøkes på nytt dersom resultatet påvirker remisjonsvurdering eller transplantasjon.

Klinisk oppfølging

Etter avsluttet behandling anbefales klinisk kontroll omtrent:

• hver tredje måned de første to årene
• hver sjette måned i år tre til fem
• deretter individuelt eller årlig

Konsultasjonen omfatter symptomer, funksjonsstatus, lymfeknutestatus, lever og milt, hud, blodstatus, LD og målrettede prøver ut fra tidligere sykdomsmanifestasjon. Ved TFH-lymfom skal nyoppstått cytopeni, monoklonal komponent eller lymfeknuteforstørrelse vurderes med tanke på både T-cellelymfom og sekundær B-celleneoplasi.

Rutinemessig radiologisk overvåking av asymptomatiske pasienter anbefales ikke. CT eller PET-CT gjøres ved klinisk mistanke om tilbakefall. PET-CT kan gi falskt positive funn ved infeksjon, inflammasjon og reaktiv lymfeknutehyperplasi [4].

Etter BIA-ALCL følges pasienten klinisk og med målrettet bildediagnostikk etter stadium og kirurgisk resultat. Etter allogen transplantasjon følges pasienten innenfor transplantasjonsprogram med særlig oppmerksomhet på infeksjoner, graft-versus-host-sykdom og sene organkomplikasjoner.

Sene komplikasjoner

Oppfølgingen skal også omfatte:

• vedvarende perifer nevropati etter vinkristin eller brentuksimab vedotin
• hjertesvikt etter antrasyklin
• sekundær myeloisk neoplasi
• endokrin og kardiovaskulær påvirkning etter strålebehandling
• infertilitet og gonadal dysfunksjon
• revaksinering etter stamcelletransplantasjon
• psykososial rehabilitering og retur til arbeid

Prognose

Prognosen varierer kraftig mellom entiteter og risikogrupper. I populasjonsbaserte data har femårsoverlevelsen vært omkring 29 til 32 prosent ved PTCL-NOS og TFH-lymfom, sammenlignet med omkring 58 prosent for ALCL som helhet [1]. ALK-positiv ALCL hos yngre pasienter med IPI 0 til 1 kan ha langtidsoverlevelse over 80 prosent, mens høy IPI, ALK-negativitet, primær refraktæritet og tidlig residiv medfører betydelig dårligere prognose [5,14].

Behandlingsresponsen er en sterk prognostisk faktor. Pasienter som oppnår komplett metabolsk respons og kan gjennomgå planlagt transplantasjon, har best mulighet for langvarig sykdomskontroll. Ved residiv uten transplantasjon er prognosen generelt dårlig. I sluttanalysen av Ro-CHOP-studien var medianoverlevelsen etter progresjon eller tilbakefall 11,5 måneder til tross for varierende andrelinjebehandling [19].

Kilder

1. Liu S et al. Epidemiological Characteristics of Peripheral T-Cell Lymphoma: A Population-Based Study. Frontiers in Oncology 2022. PMID: 35912210
2. de Leval L, Bisig B. What is new in the classification of peripheral T cell lymphomas? Pathologie 2023. PMID: 38047948
3. Oishi N, Ahmed R, Feldman AL. Updates in the Classification of T-cell Lymphomas and Lymphoproliferative Disorders. Current Hematologic Malignancy Reports 2023. PMID: 37870698
4. Cheson BD et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. Journal of Clinical Oncology 2014. PMID: 25113753
5. d'Amore F et al. Peripheral T- and natural killer-cell lymphomas: ESMO-EHA Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment, and follow-up. HemaSphere 2025. PMID: 40342876
6. Horwitz S et al. Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for CD30-Positive Peripheral T-cell Lymphoma: a Global, Double-Blind, Randomised, Phase 3 Trial. Lancet 2019. PMID: 30522922
7. Ellin F et al. Real-world data on prognostic factors and treatment in peripheral T-cell lymphomas: a study from the Swedish Lymphoma Registry. Blood 2014. PMID: 25006130
8. García-Sancho AM et al. Autologous stem-cell transplantation as consolidation of first-line chemotherapy in patients with peripheral T-cell lymphoma: a multicenter GELTAMO/FIL study. Haematologica 2022. PMID: 35320921
9. Pro B et al. Five-year results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma. Blood 2017. PMID: 28974506
10. O'Connor OA et al. Pralatrexate in Patients With Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: Results From the Pivotal PROPEL Study. Journal of Clinical Oncology 2011. PMID: 21245435
11. O'Connor OA et al. Belinostat in Patients With Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: Results of the Pivotal Phase II BELIEF Study. Journal of Clinical Oncology 2015. PMID: 26101246
12. Coiffier B et al. Romidepsin for the treatment of relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma: pivotal study update demonstrates durable responses. Journal of Hematology & Oncology 2014. PMID: 24456586
13. Damaj G et al. Results from a prospective, open-label, phase II trial of bendamustine in refractory or relapsed T-cell lymphomas: the BENTLY trial. Journal of Clinical Oncology 2013. PMID: 23109692
14. Milunović V et al. First-Line Therapy for Nodal T-cell Non-Hodgkin Lymphomas: an Unmet Need in Hematology. Current Oncology Reports 2023. PMID: 37043116
15. Lunning MA, Vose JM. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: the many-faced lymphoma. Blood 2017. PMID: 28115369
16. Marchi E, Craig JW, Kalac M. Current and upcoming treatment approaches to uncommon subtypes of PTCL. Blood 2024. PMID: 38657272
17. Longo B et al. Clinical recommendations for diagnosis and treatment according to current updated knowledge on BIA-ALCL. Breast 2022. PMID: 36502569
18. Gru AA et al. Best Practices in CD30 Immunohistochemistry Testing, Interpretation, and Reporting: An Expert Panel Consensus. Archives of Pathology & Laboratory Medicine 2023. PMID: 35472771
19. Camus V et al. Romidepsin Plus CHOP Versus CHOP in Patients With Previously Untreated Peripheral T-Cell Lymphoma: Final Analysis of the Ro-CHOP Trial. Journal of Clinical Oncology 2024. PMID: 38364196
20. Ruan J et al. Multicenter phase 2 study of oral azacitidine plus CHOP as initial treatment for PTCL. Blood 2023. PMID: 36796016
21. Ludvigsen Al-Mashhadi A et al. Outcome of limited-stage peripheral T-Cell lymphoma after CHOP-like therapy: A population based study of 239 patients from the Nordic lymphoma epidemiology group. American Journal of Hematology 2023. PMID: 36588403
22. Horwitz S et al. The ECHELON-2 Trial: 5-year results of a randomized, phase III study of brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma. Annals of Oncology 2022. PMID: 34921960
23. Du J et al. Comparison of Allogeneic Stem Cell Transplant and Autologous Stem Cell Transplant in Refractory or Relapsed Peripheral T-Cell Lymphoma: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Network Open 2021. PMID: 34042995