Sammendrag

Nukleotider brytes ned via to ulike veier. Purinnukleotider defosforyleres og deamineres trinnvis til hypoxantin og guanin, som xantinoksidoreduktase oksiderer videre til xantin og urinsyre. Siden urikasegenet ble inaktivert under hominoidenes evolusjon, er den tungtløselige urinsyren sluttprodukt hos mennesket og må skilles ut via nyrer og tarm, noe som gjør plasmakonsentrasjonen sensitiv for både produksjon og transport [3,4]. Pyrimidinnukleotider brytes i stedet ned til lettløselige sluttprodukter, og forstyrrelser i pyrimidinnedbrytningen mangler derfor en enkel biokjemisk markør og blir ofte oversett [2]. Gjenvinningsveien, salvage, sparer energi ved at HGPRT og APRT kobler frie baser til PRPP. Klinisk betydning har nedbrytningen framfor alt ved hyperurikemi og gikt, ved tumorlysesyndrom, ved medfødte enzymdefekter som Lesch-Nyhans syndrom, APRT-mangel, xantinuri, ADA-mangel og MNGIE, samt i farmakologien: xantinoksidasehemmere, urikase, tiopuriner og fluoropyrimidiner virker eller får sin toksisitet via nettopp disse enzymtrinnene [1,2]. Behandlingen av hyperurikemi styres av urinsyremål i serum, under 360 µmol/l og under 300 µmol/l ved alvorlig gikt [8].

Grunnprinsipper: nedbrytning av puriner

Nukleinsyrer og nukleotider som ikke gjenvinnes, brytes ned i tre trinn: fosfatgruppen fjernes av nukleotidaser, sukkeret fjernes av nukleosidfosforylaser, og den frie basen oksideres. Adenosindeaminase (ADA) deaminerer adenosin og deoksyadenosin til henholdsvis inosin og deoksyinosin. Purinnukleosidfosforylase (PNP) kløyver inosin, guanosin og deres deoksyformer til henholdsvis hypoxantin og guanin. Guanin deamineres av guanindeaminase til xantin. Xantinoksidoreduktase, i litteraturen oftest kalt xantinoksidase, katalyserer de to siste trinnene: hypoxantin til xantin og xantin til urinsyre [1,22].

Trinn	Substrat til produkt	Enzym	Klinisk kobling
1	AMP til adenosin, IMP til inosin	5'-nukleotidase	Avspalting av fosfat innleder nedbrytningen
2	Adenosin til inosin	Adenosindeaminase, ADA	ADA-mangel gir alvorlig kombinert immunsvikt [23]
3	Inosin til hypoxantin, guanosin til guanin	Purinnukleosidfosforylase, PNP	PNP-mangel gir immunsvikt og nevrologisk sykdom [1]
4	Guanin til xantin	Guanindeaminase	Strømmen samles til xantin
5	Hypoxantin til xantin til urinsyre	Xantinoksidoreduktase	Angrepspunkt for allopurinol og febuksostat [8,9]
6	Urinsyre til allantoin	Urikase, inaktiv hos mennesket	Rekombinant urikase brukes som legemiddel [14,18]

Urikasegenet (UOX) bærer hos menneske, sjimpanse og orangutang en nonsensmutasjon i kodon 33, hos menneske og sjimpanse i tillegg ytterligere en nonsensmutasjon og et avvikende spleisested, mens gibbonens gen er inaktivert av en separat delesjon på 13 basepar. Tapet har altså inntruffet ved minst to uavhengige anledninger under hominoidenes evolusjon [4]. Konsekvensen er at menneskets plasmakonsentrasjon av urat ligger nær metningsgrensen, mens dyr med intakt urikase omdanner urat til det svært lettløselige sluttproduktet allantoin.

Nedbrytning av pyrimidiner

Pyrimidinringen åpnes i stedet for å oksideres. Cytidin og deoksycytidin deamineres til uridin og deoksyuridin, uridinfosforylase og tymidinfosforylase frisetter henholdsvis uracil og tymin, og deretter følger tre cytosoliske trinn: dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) reduserer uracil og tymin, dihydropyrimidinase hydrolyserer ringen, og betaureidopropionase gir sluttproduktene henholdsvis betaalanin og betaaminoisobutyrat sammen med ammoniakk og karbondioksid. Sluttproduktene er lettløselige og kan metaboliseres videre, og det er grunnen til at pyrimidinforstyrrelser ikke har noen motsvarighet til urinsyre som enkel screeningmarkør og derfor ofte identifiseres sent [2].

Tymidinfosforylase har dobbel betydning. Enzymet styrer tilgangen på tymidin og deoksyuridin for nukleotidpoolene i mitokondriene, og tap av funksjonen forårsaker MNGIE [2,24].

Salvage: HGPRT og APRT

Salvage gjenbruker frie baser i stedet for å bygge nye ringer. Hypoxantin-guaninfosforibosyltransferase (HGPRT) overfører fosforibosylgruppen fra PRPP til hypoxantin eller guanin og gir henholdsvis IMP og GMP. Adeninfosforibosyltransferase (APRT) gjør det tilsvarende med adenin og gir AMP. Veien er energisparende og dominerer i vev med lav eller ingen de novo-kapasitet, som hjerne og erytrocytter.

Salvage og nedbrytning konkurrerer om samme substrat. Når HGPRT mangler, styres hypoxantin og guanin mot xantinoksidoreduktase, noe som gir kraftig uratoverproduksjon, samtidig som PRPP akkumuleres og driver de novo-syntesen ytterligere [20]. Ved APRT-mangel tas adenin i stedet hånd om av xantinoksidoreduktase og oksideres til 2,8-dihydroksyadenin, en forbindelse med svært lav løselighet [21].

Urinsyre: dannelse, transport og utskillelse

Ved fysiologisk pH foreligger urinsyre for det meste som urat. Produksjonen kommer fra endogen celleomsetning og fra purin i kosten. Elimineringen skjer via nyrer og tarm, og plasmakonsentrasjonen bestemmes av balansen mellom tubulær reabsorpsjon og sekresjon. Sentrale transportører er URAT1 (SLC22A12) og GLUT9 (SLC2A9), som fører urat tilbake til blodet, samt ABCG2, som skiller ut urat i nyre og tarm. Nedsatt utskillelse snarere enn økt produksjon ligger bak de fleste tilfellene av hyperurikemi, og vanlige genetiske varianter i disse transportørene er de sterkeste kjente genetiske bestemmelsesfaktorene for uratnivået i befolkningen [3,5].

Uratets lave løselighet gjør at krystallisasjon fremmes av høy uratkonsentrasjon, lav temperatur og tilstedeværelse av natriumioner, noe som forklarer at natriumuratkrystaller felles ut i perifere, kaldere ledd som stortåens grunnledd [6,7]. Forhøyet uratkonsentrasjon kreves i alle de tre trinnene i krystallisasjonen: redusert løselighet, nukleasjon og krystallvekst [6].

Hyperurikemi og gikt

Gikt er en kronisk sykdom med avleiring av natriumuratkrystaller i ledd og bløtvev. Krystallene aktiverer NLRP3-inflammasomet med frisetting av interleukin-1-beta, noe som starter det akutte anfallet, mens aggregerte nøytrofile ekstracellulære nettverk bidrar til at anfallet blir selvbegrensende. Hyperurikemi er den avgjørende risikofaktoren, men langt fra alle med hyperurikemi utvikler sykdom [5].

Uratsenkende behandling skal ses som sykdomsmodifiserende: når uratnivået holdes under løselighetsgrensen, løses depotene opp, anfallene opphører og tofi forsvinner [5]. Europeiske anbefalinger angir målverdi i serum under 360 µmol/l (6 mg/dl), og under 300 µmol/l (5 mg/dl) ved alvorlig gikt, med allopurinol som førstevalg og dosen tilpasset nyrefunksjonen. Hvis målet ikke nås med allopurinol, er febuksostat, urikosurikum eller kombinasjon av xantinoksidasehemmer og urikosurikum alternativer, og ved refraktær sykdom peglotikase [8], som imidlertid fikk godkjenningen i EU trukket tilbake i 2016 [37]. Amerikanske anbefalinger samsvarer med dette og framhever i tillegg lav startdose med opptitrering, uratstyrt dosejustering og antiinflammatorisk profylakse i minst tre til seks måneder når uratsenkende behandling startes [9].

Kardiovaskulær sikkerhet for febuksostat er undersøkt i to store studier. I CARES var febuksostat non-inferiør mot allopurinol for det sammensatte kardiovaskulære endepunktet, men total- og kardiovaskulær mortalitet var høyere i febuksostatgruppen (hasardratio henholdsvis 1,22 og 1,34) [10]. I FAST, med 6 128 pasienter og en medianoppfølging på omkring fire år, var febuksostat non-inferiør (justert hasardratio 0,85) uten økt risiko for død eller alvorlige bivirkninger [11]. Tolkningen av CARES vanskeliggjøres av at 57 prosent avbrøt studiebehandlingen og 45 prosent oppfølgingen [10].

Allopurinol kan utløse alvorlige hudreaksjoner. Bærerskap av HLA-B58:01 er sterkt forbundet med denne risikoen, og ved kjent positiv genotype anbefales det at allopurinol unngås [12]. Ifølge preparatomtalen bør screening for HLA-B58:01 vurderes før behandlingsstart i grupper der allelet er vanlig [33].

Legemiddel	Virkningsmekanisme	Dosering og kommentar
Allopurinol	Hemmer xantinoksidoreduktase	Start høyst 100 mg/døgn, lavere ved kronisk nyresykdom, deretter økning med 100 mg med 2–4 ukers mellomrom mot uratmålet [8,9]. Preparatomtalen angir 100–200 mg/døgn ved kreatininclearance 10–20 ml/min, 100 mg/døgn eller sjeldnere dosering under 10 ml/min og 300–400 mg etter hver dialyse [33]
Febuksostat	Hemmer xantinoksidoreduktase, ikke-purinanalog	80 mg én gang daglig; 120 mg kan vurderes hvis urat i serum overstiger 357 µmol/l etter 2–4 uker. Ingen dosejustering ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon, ufullstendig evaluert ved kreatininclearance under 30 ml/min [34]. Amerikanske retningslinjer foreslår lavere startdose, under 40 mg/døgn [9]. Forsiktighet og regelmessig oppfølging ved tidligere alvorlig kardiovaskulær sykdom [10,34]
Kolkisin	Hemmer mikrotubulidannelse og dermed nøytrofilenes aktivering	Giktanfall: 1 mg fulgt av 0,5 mg en time senere, helst innen 12 timer fra debut [8]; ifølge preparatomtalen deretter ved behov 0,5 mg 2–3 ganger daglig, høyst 6 mg per kur og minst 3 døgn mellom kurene [36]. Profylakse ved oppstart av uratsenkende behandling 0,5–1 mg/døgn [8,36], 0,5 mg/døgn ved lett til moderat nedsatt nyre- eller leverfunksjon og kontraindisert ved sterkt nedsatt nyre- eller leverfunksjon [36]. Unngå samtidig behandling med sterke CYP3A4- eller P-glykoproteinhemmere [8]
Urikosurika	Reduserer tubulær reabsorpsjon av urat	Tillegg eller alternativ når målet ikke nås med xantinoksidasehemmer [8]
Peglotikase	Pegylert urikase	Refraktær gikt med tofi [8]; ikke lenger godkjent i EU [37]
Rasburikase	Rekombinant urikase	Ved tumorlysesyndrom 0,20 mg/kg intravenøst én gang daglig som 30 minutters infusjon i opptil 7 døgn [35]; kontraindisert ved G6PD-mangel [19,35]

Tumorlysesyndrom

Ved rask tumorcelledød frisettes kalium, fosfat og nukleinsyrer, der de sistnevnte omdannes via hypoxantin og xantin til urinsyre. Resultatet er hyperurikemi, hyperkalemi, hyperfosfatemi og hypokalsemi, og krystallutfelling av urat, xantin og kalsiumfosfat i tubuli kan gi akutt nyreskade, arytmi og død [13,14].

Ifølge Cairo-Bishops klassifikasjon foreligger laboratoriemessig tumorlysesyndrom når minst to av følgende avvik opptrer fra tre døgn før til sju døgn etter behandlingsstart: urinsyre minst 476 µmol/l, kalium minst 6,0 mmol/l, fosfat minst 1,45 mmol/l hos voksne eller minst 2,1 mmol/l hos barn og kalsium høyst 1,75 mmol/l, alternativt en endring på minst 25 prosent fra utgangsverdien. Klinisk tumorlysesyndrom krever i tillegg minst én av følgende: kreatinin minst 1,5 ganger øvre referansegrense, arytmi eller plutselig død, eller krampeanfall [13]. Howard og medarbeidere har foreslått at avvikene skal foreligge innenfor samme døgn, at kriteriet om 25 prosents endring strykes, og at akutt nyreskade defineres som kreatininøkning med minst 26,5 µmol/l eller oliguri; i deres versjon er grensene urinsyre over 476 µmol/l hos voksne eller over referanseområdet for alderen hos barn, fosfat over 1,5 mmol/l hos voksne og korrigert kalsium under 1,75 mmol/l [14].

Risikovurderingen bygger på tumorbyrde, proliferasjonshastighet, behandlingens intensitet og nyrefunksjon, og pasientene grupperes som lav, intermediær eller høy risiko [15,16,17]. Profylakse og behandling bygger på tre prinsipper:

Væske intravenøst for å øke urinmengden, 2 500 til 3 000 ml/m² og døgn hos de mest utsatte, med loopdiuretikum ved vedvarende lav diurese og mål for diuresen på minst 2 ml/kg og time [14]
Uratsenkning: ved lav risiko overvåking og hydrering med eller uten allopurinol, ved intermediær risiko allopurinol og ved høy risiko eller etablert hyperurikemi rasburikase [15,16,17]
Tette kontroller av elektrolytter, kreatinin og urinsyre, hver fjerde til sjette time ved høy risiko, sammen med kontinuerlig EKG-overvåking [14]

Rasburikase senker urinsyren raskere enn allopurinol. I en randomisert studie hos voksne oppnådde 87 prosent uratkontroll, definert som urinsyre høyst 446 µmol/l under dag 3 til 7, med rasburikase mot 66 prosent med allopurinol, og hos pasienter med hyperurikemi ved start var tiden til kontroll 4 timer mot 27 timer [18].

Tre praktiske fallgruver bør framheves. Alkalinisering av urinen øker uratets løselighet, men reduserer kalsiumfosfatets, og anbefales ikke [14,16]. Allopurinol forhindrer nydannelse, men fjerner ikke allerede dannet urinsyre, og xantin akkumuleres i stedet, med risiko for xantinnefropati [14]. Rasburikase er kontraindisert ved glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel på grunn av risiko for hemolyse og methemoglobinemi, og blodprøve for urinsyre må kjøles umiddelbart, siden enzymet ellers bryter ned urinsyren i prøveglasset og gir falskt lave verdier [14,19].

Medfødte forstyrrelser i purinnedbrytningen

Sykdom	Enzym eller gen	Biokjemisk funn	Klinisk bilde	Behandling
Lesch-Nyhans syndrom og partiell HPRT-mangel	HGPRT, HPRT1 på Xq26, X-bundet	Hyperurikemi og hyperurikosuri	Uratoverproduksjon hos alle, med urinveiskonkrementer og gikt; ved alvorlig mangel dystoni, koreoatetose, kognitiv funksjonsnedsettelse og selvskadende atferd	Allopurinol med nøye dosetilpasning for å unngå xantinstein; symptomatisk behandling av dystoni og selvskading [20]
APRT-mangel	Adeninfosforibosyltransferase	2,8-dihydroksyadenin i urin og stein	Residiverende urolitiasis eller krystallnefropati i alle aldre	Allopurinol, høyt væskeinntak; tidlig diagnose forebygger irreversibelt tap av nyrefunksjon [21]
Xantinuri type I	Xantinoksidoreduktase, XDH	Lav urinsyre, høy xantinutskillelse	Xantinstein, i enkelte tilfeller nyresvikt	Væske, purinredusert kost [22]
Xantinuri type II	Molybdenkofaktorsulfurase	Samtidig mangel på xantinoksidoreduktase og aldehydoksidase	Som type I	Som type I [22]
Molybdenkofaktormangel	Syntese av molybdopterin	Trippelmangel som også omfatter sulfittoksidase	Alvorlig neonatal encefalopati og krampeanfall	Syklisk pyranopterinmonofosfat ved komplementasjonsgruppe A [1]
ADA-mangel	Adenosindeaminase	Akkumulering av deoksyadenosin og dATP, lymfocyttoksisk	Alvorlig kombinert immunsvikt, i tillegg nevrologiske, pulmonale og biokjemiske manifestasjoner	Enzymerstatning som bro, deretter stamcelletransplantasjon fra HLA-identisk søsken eller annet HLA-identisk familiemedlem, eller autolog genterapi som likeverdige førstevalg [23]
PNP-mangel	Purinnukleosidfosforylase	Lav urinsyre, forhøyede inosin- og guanosinmetabolitter	Immunsvikt sammen med nevrologisk sykdom	Stamcelletransplantasjon [1]
PRPS-superaktivitet	PRPP-syntetase	Kraftig uratoverproduksjon	Tidlig gikt, steiner, hos noen nevrologisk affeksjon og hørselstap	Allopurinol [1]

ADA-mangel er et illustrerende eksempel på at nedbrytningsdefekter skader gjennom akkumulering snarere enn gjennom mangel på sluttprodukt: deoksyadenosin fosforyleres til dATP, som hemmer ribonukleotidreduktase og er toksisk for lymfocytter. Siden tilstanden fanges opp ved nyfødtscreening for alvorlig kombinert immunsvikt, kan behandling startes før infeksjoner opptrer [23].

Medfødte forstyrrelser i pyrimidinnedbrytningen

Av de ti anerkjente forstyrrelsene i pyrimidinomsetningen finnes etablert behandling bare for to: hereditær orotacidemi behandles med uridin per os, og MNGIE med allogen stamcelletransplantasjon eller enzymerstatning [2].

DPD-mangel. Komplett mangel på dihydropyrimidindehydrogenase gir en heterogen tilstand med alt fra symptomfrihet til krampeanfall og utviklingsnevrologisk affeksjon. Den klinisk vanligste konsekvensen er likevel partiell mangel hos heterozygote bærere, med alvorlig toksisitet av fluoropyrimidiner [2,25].
MNGIE. Tap av tymidinfosforylase gir akkumulering av tymidin og deoksyuridin, ubalanserte mitokondrielle nukleotidpooler og sekundære mitokondrielle DNA-skader. Bildet er gastrointestinal dysmotilitet, kakeksi, ptose og oftalmoplegi, perifer nevropati og leukoencefalopati. Leukocyttaktiviteten av tymidinfosforylase er under 5 prosent av normalverdien [24].
Pyrimidinnedbrytningens øvrige defekter. Dihydropyrimidinasemangel og betaureidopropionasemangel påvises med analyse av puriner og pyrimidiner i urin, der dihydrouracil og dihydrotymin henholdsvis N-karbamyl-betaalanin og N-karbamyl-betaaminoisobutyrat akkumuleres, siden det ikke finnes noen motsvarighet til urinsyre som enkel markør [2].

Nedbrytningsveiene som farmakologisk angrepspunkt

Tiopuriner, TPMT og NUDT15

Azatioprin og merkaptopurin aktiveres til tioguaninnukleotider, men inaktiveres via to konkurrerende veier, S-metylering via tiopurinmetyltransferase (TPMT) og oksidasjon via xantinoksidoreduktase. Erytrocyttenes TPMT-aktivitet fordeler seg i tre grupper, noe som i den klassiske studien av 298 personer ga 88,6 prosent med høy aktivitet, 11,1 prosent med intermediær og 0,3 prosent uten målbar aktivitet, forenlig med kodominant arv [27]. NUDT15 bidrar uavhengig til nedbrytningen, og varianter er vanligere i østasiatiske og amerindianske populasjoner.

Gjeldende farmakogenetiske anbefaling er at normale metaboliserere får full startdose, at intermediære metaboliserere i snitt tolererer omkring 60 prosent av standarddosen med et spenn på 30 til 80 prosent, og at dårlige metaboliserere krever kraftig dosereduksjon, i størrelsesorden ti ganger, sammen med redusert doseringsfrekvens. Ved ikke-maligne indikasjoner anbefales i stedet annet immunsuppressivt legemiddel til dårlige metaboliserere, siden alternativer finnes [28].

Allopurinol sammen med tiopuriner

Siden xantinoksidoreduktase er en av inaktiveringsveiene, øker hemming av enzymet nivået av aktive tiopurinmetabolitter. Kombinasjonen krever derfor kraftig dosereduksjon: ifølge preparatomtalen for allopurinol senkes dosen azatioprin eller merkaptopurin til en fjerdedel av den vanlige [33]. Også da gjenstår det risiko: i en serie etter hjerte- og lungetransplantasjon, der azatioprindosen i median ble senket med 73 prosent, utviklet 46 prosent leukopeni innen tre måneder etter at allopurinol var lagt til [29]. Febuksostat bør ifølge preparatomtalen ikke kombineres med azatioprin eller merkaptopurin; hvis kombinasjonen ikke kan unngås, senkes tiopurindosen til høyst 20 prosent av tidligere dose [34]. I USA er kombinasjonen kontraindisert, og i rapporterte tilfeller av benmargshemming krevdes oftest sykehusinnleggelse og blodprodukter [30].

Samme interaksjon utnyttes bevisst ved skjev tiopurinmetabolisme, det vil si lave tioguaninnukleotider sammen med høye metylmerkaptopurinnukleotider. Tillegg av lav dose allopurinol til redusert tiopurindose normaliserer metabolittmønsteret og leververdiene, og i en kohort med inflammatorisk tarmsykdom steg mediankonsentrasjonen av tioguaninnukleotider fra 145 til 271 pmol per 8 × 10^8 erytrocytter, mens metylmerkaptopurinnukleotidene falt fra 10 110 til 265; leukopeni opptrådte hos 16 prosent og krevde dosejustering [31]. Dosebehovet av allopurinol er lavt; i en studie med trinnvis doseøkning var 50 mg allopurinol sammen med 50 mg azatioprin daglig tilstrekkelig hos de fleste [32]. Kombinasjonen krever tett kontroll av blodstatus og bør håndteres av erfaren behandler.

Fluoropyrimidiner og DPD

Omkring 80 prosent av gitt dose 5-fluorouracil brytes ned via DPD, og kapecitabin omdannes i kroppen til 5-fluorouracil. Nedsatt enzymaktivitet gir derfor redusert clearance med risiko for alvorlig nøytropeni, mukositt, diaré og død. Fire DPYD-varianter er klinisk etablerte: c.1905+1G>A (*2A), c.1679T>G (*13), c.2846A>T og c.1129-5923C>G (HapB3). Omkring 7 prosent av personer med europeisk opprinnelse bærer minst én av dem. Heterozygote bærere av funksjonsløse varianter skal starte på halvert dose, mens bærere av varianter med nedsatt funksjon kan starte med 25 til 50 prosent dosereduksjon, og fluoropyrimidin bør unngås helt ved komplett mangel [25]. Det europeiske legemiddelbyrået anbefalte i 2020 testing før behandling, enten fenotyping med uracilkonsentrasjon i plasma eller genotyping av DPYD, og innføringen har økt markant i Europa siden den gang [26].

Diagnostikk ved mistenkt forstyrrelse i nukleotidomsetningen

Forstyrrelser i purin- og pyrimidinomsetningen har uspesifikke manifestasjoner og blir særlig oversett ved debut i voksen alder [1,2]. Biokjemisk utredning bør vurderes ved udiagnostiserte nevrologiske tilstander, framfor alt når forløpet fluktuerer eller progredierer, omfatter selektiv affeksjon av talen, er forbundet med et uvanlig selvvalgt kosthold eller ikke forklares av en klart ervervet sykdom. Hos pasienter med steinsykdom, tidlig gikt eller uventet lav urinsyre i serum bør man i stedet tenke på APRT-mangel, HPRT-mangel og xantinuri.

Utredningen bygger på klinisk fenotype og objektive funn:

Puriner og pyrimidiner i urin er grunnanalysen og fanger både overproduksjon og avvikende metabolittmønster
Urinsyre i serum og urin tolkes i begge retninger: høyt nivå taler for overproduksjon eller nedsatt utskillelse, påfallende lavt nivå for xantinuri, PNP-mangel eller molybdenkofaktormangel
Steinanalyse og undersøkelse av krystaller i urin identifiserer urat, xantin og 2,8-dihydroksyadenin [21,22]
Bred metabolsk screening med ammoniakk, aminosyrer i plasma, polyoler i serum og svært langkjedede fettsyrer brukes for å formulere differensialdiagnostiske hypoteser
Enzymaktivitet i erytrocytter, leukocytter eller fibroblaster bekrefter flere diagnoser, for eksempel HGPRT, ADA og tymidinfosforylase [20,23,24]

En enkeltstående normal analyse kan ikke brukes til å utelukke samtlige forstyrrelser i nukleotidnedbrytningen. Ved kronisk udiagnostisert sykdom som ikke framstår som klart ervervet, kan hypotesestyrt genpanel eller eksom- eller genomsekvensering vurderes. Et målrettet panel gir høy sensitivitet, lavere kostnad og færre urelaterte bifunn, men eldre paneler kan mangle nyoppdagede gener. Et negativt genetisk resultat avslutter derfor ikke utredningen, men må vurderes sammen med metabolsk analyse, fenotype og forløp [1,2].

Kilder

Balasubramaniam S et al. Inborn errors of purine metabolism: clinical update and therapies. Journal of Inherited Metabolic Disease 2014. PMID: 24972650
Balasubramaniam S et al. Inborn errors of pyrimidine metabolism: clinical update and therapy. Journal of Inherited Metabolic Disease 2014. PMID: 25030255
Mandal AK, Mount DB. The molecular physiology of uric acid homeostasis. Annual Review of Physiology 2015. PMID: 25422986
Wu XW et al. Two independent mutational events in the loss of urate oxidase during hominoid evolution. Journal of Molecular Evolution 1992. PMID: 1556746
Dalbeth N et al. Gout. Lancet 2021. PMID: 33798500
Chhana A et al. Factors influencing the crystallization of monosodium urate: a systematic literature review. BMC Musculoskeletal Disorders 2015. PMID: 26467213
Loeb JN. The influence of temperature on the solubility of monosodium urate. Arthritis and Rheumatism 1972. PMID: 5027604
Richette P et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Annals of the Rheumatic Diseases 2017. PMID: 27457514
FitzGerald JD et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Arthritis Care and Research 2020. PMID: 32391934
White WB et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 29527974
Mackenzie IS et al. Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2020. PMID: 33181081
Saito Y et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for human leukocyte antigen B (HLA-B) genotype and allopurinol dosing: 2015 update. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2016. PMID: 26094938
Cairo MS, Bishop M. Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. British Journal of Haematology 2004. PMID: 15384972
Howard SC et al. The tumor lysis syndrome. New England Journal of Medicine 2011. PMID: 21561350
Cairo MS et al. Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome (TLS) in adults and children with malignant diseases: an expert TLS panel consensus. British Journal of Haematology 2010. PMID: 20331465
Coiffier B et al. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. Journal of Clinical Oncology 2008. PMID: 18509186
Jones GL et al. Guidelines for the management of tumour lysis syndrome in adults and children with haematological malignancies on behalf of the British Committee for Standards in Haematology. British Journal of Haematology 2015. PMID: 25876990
Cortes J et al. Control of plasma uric acid in adults at risk for tumor lysis syndrome: efficacy and safety of rasburicase alone and rasburicase followed by allopurinol compared with allopurinol alone. Journal of Clinical Oncology 2010. PMID: 20713865
Relling MV et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for rasburicase therapy in the context of G6PD deficiency genotype. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2014. PMID: 24787449
Torres RJ, Puig JG. Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007. PMID: 18067674
Bollée G et al. Adenine phosphoribosyltransferase deficiency. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2012. PMID: 22700886
Ichida K et al. Mutations associated with functional disorder of xanthine oxidoreductase and hereditary xanthinuria in humans. International Journal of Molecular Sciences 2012. PMID: 23203137
Kohn DB et al. Consensus approach for the management of severe combined immune deficiency caused by adenosine deaminase deficiency. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2019. PMID: 30194989
Nishino I et al. Thymidine phosphorylase gene mutations in MNGIE, a human mitochondrial disorder. Science 1999. PMID: 9924029
Amstutz U et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing: 2017 update. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2018. PMID: 29152729
de With M et al. Implementation of dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency testing in Europe. ESMO Open 2023. PMID: 36989883
Weinshilboum RM, Sladek SL. Mercaptopurine pharmacogenetics: monogenic inheritance of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity. American Journal of Human Genetics 1980. PMID: 7191632
Maillard M et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2025 update. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2026. PMID: 41618934
Cummins D et al. Myelosuppression associated with azathioprine-allopurinol interaction after heart and lung transplantation. Transplantation 1996. PMID: 8669118
Logan JK et al. Drug interaction between febuxostat and thiopurine antimetabolites: a review of the FDA Adverse Event Reporting System and medical literature. Pharmacotherapy 2020. PMID: 31885095
Hoentjen F et al. Safety and effectiveness of long-term allopurinol-thiopurine maintenance treatment in inflammatory bowel disease. Inflammatory Bowel Diseases 2013. PMID: 22605661
Curkovic I et al. Low allopurinol doses are sufficient to optimize azathioprine therapy in inflammatory bowel disease patients with inadequate thiopurine metabolite concentrations. European Journal of Clinical Pharmacology 2013. PMID: 23588559
Zyloric (allopurinol) tablett 100 mg och 300 mg. Produktresumé, FASS, datum för översyn 2024-12-27.
Adenuric (febuxostat) filmdragerad tablett 80 mg och 120 mg. Produktresumé, FASS, datum för översyn 2021-12-16.
Fasturtec (rasburikas) pulver och vätska till koncentrat till infusionsvätska, lösning 1,5 mg/ml. Produktresumé, FASS, 2024-05-13.
Colrefuz (kolkicin) tablett 500 mikrogram. Produktresumé, FASS, datum för översyn 2025-02-06.
Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Krystexxa (pegloticas): offentligt uttalande om återkallat godkännande för försäljning i Europeiska unionen. 2016.