Definisjon og patofysiologi
Inotrope og vasopressore legemidler benyttes i behandlingen av akutt hjertesvikt og kardiogent sjokk for å stabilisere sirkulasjonen ved lav hjerteminuttvolum og hypotensjon. Legemidlene virker gjennom ulike patofysiologiske mekanismer for å øke myokardiets kontraktilitet, redusere etterbelastning eller opprettholde systemisk blodtrykk, slik at vital organperfusion sikres.
Dobutamin er en agonist for både beta1- og beta2-adrenerge reseptorer, og har variable effekter på alfa-reseptorer. Beta-reseptorstimulering fører til økt inotropi og kronotropi gjennom økt intracellulært cAMP og kalsium, samt direkte aktivering av spenningsfølsomme kalsiumkanaler. Ved lave doser gir stimulering av beta2- og alfa-reseptorer vasodilatasjon, noe som reduserer aorta-impedans og systemisk vaskulær resistens med påfølgende reduksjon i etterbelastning og indirekte økning av hjerteminuttvolum. Ved høyere doser kan vasokonstriksjon inntreffe, med redusert venøs kapasitans og økt trykk i høyre atrium.
Levosimendan er et nyere legemiddel som øker myokardiell kontraktilitet og gir perifer vasodilatasjon. Dette oppnås gjennom kalsiumsensitivisering av myofilamenter i hjertecellene via kalsiumavhengig (systolisk) binding til troponin C, samt aktivering av kaliumkanaler i glatt muskulatur i karene. Levosimendan har også en viss inhiberende effekt på fosfodiesterase type III (PDEI), noe som enkelte hevder er ansvarlig for den inotrope effekten hos pasienter. Legemidlet har en aktiv, acetylert metabolitt med en halveringstid på over 80 timer, noe som gjør at de hemodynamiske effektene vedvarer i flere dager etter at infusjonen er avsluttet.
Noradrenalin (norepinefrin) benyttes som vasopressor for å opprettholde systemisk blodtrykk gjennom alfa-adrenerg reseptorstimulering, spesielt i tilstander der perifer vasodilatasjon og hypotensjon dominerer.
Klinisk bilde og symptomer
Inotrope legemidler er indisert ved hjertesvikt med lav hjerteminuttvolum og hypotensjon, for eksempel ved systolisk dysfunksjon med tegn på lavt hjerteminuttvolum og dyspné i hvile til tross for behandling med diuretika og vasodilatatorer. Klinisk kan dette presentere seg som end-organ hypoperfusion eller sjokktilstander. Pasienter med alvorlig hjertesvikt kan ha symptomer på systemisk hypoperfusion, inkludert nedsatt bevissthet, kald og fuktig hud, oliguri og hypotensjon (systolisk blodtrykk < 90 mmHg). Ved kardiogent sjokk er målsettingen å raskt gjenopprette perfusjonstrykk til vitale organer.
Vurdering og klinisk undersøkelse
Vurdering av pasienter som krever inotrop støtte eller vasopressorbehandling forutsetter kontinuerlig overvåking av blodtrykk og hjerterytme. Det er avgjørende å bruke lavest effektive dose, og opptrapping må skje under nøye monitorering. Før oppstart av inotrope legemidler bør eventuell ischemi utelukkes, og en koronar angiografi anbefales før infusjon av for eksempel dobutamin hos pasienter der dette er aktuelt.
Ved bruk av natriumnitroprussid for afterload-reduksjon, for eksempel for å definere graden av aortastenose hos hypertensive pasienter, kreves plassering av arteriel linje for presis blodtrykkstyring og for å forhindre hypotensjon. Ved mistanke om alvorlig aortastenose (lav flow/low gradient) kan en farmakologisk belastningstest med dobutamin være nødvendig for å skille ekte fra pseudo-alvorlig aortastenose. Testen avsluttes når maksimal dose nås, hjertefrekvensen overstiger 140 slag/min, hjerteminuttvolumet øker med 50 %, eller middelgradienten øker til over 40 mmHg.
Diagnostikk
Kildematerialet dekker ikke spesifikk bruk av EKG, ekkokardiografi, bildediagnostikk eller elektrofysiologi i diagnostikk av pasienter som behandles med disse infusjonene. Imidlertid fremgår det at kontinuerlig blodtrykk- og rytmeovervåking er påkrevd under behandling med inotrope legemidler, og at koronar angiografi bør vurderes før dobutamintest for å utelukke ischemi.
Biomarkører og laboratoriefunn
Kildematerialet dekker ikke spesifikke biomarkører eller generelle laboratoriefunn knyttet til bruk av noradrenalin, dobutamin eller levosimendan. Det fremgår imidlertid at visse behandlingsregimer kan påvirke nyrefunksjonen, og at laboratorieovervåking er viktig. For eksempel kan bruk av ularitide føre til økt serumkreatinin, og ved nyreinsuffisiens må doser justeres for legemidler som milrinone og enoximon. Videre krever kombinasjonen av loop-diuretika og tiazider nøye laboratorieovervåking på grunn av risiko for alvorlig hypokalemi.
Behandling og håndtering, både akutt og langsiktig
Behandling med inotrope legemidler og vasopressorer er forbeholdt pasienter med venstre ventrikulær systolisk dysfunksjon, lavt hjerteminuttvolum og lavt systolisk blodtrykk (f.eks. < 90 mmHg) som resulterer i dårlig perfusjon av vitale organer. Disse legemidlene må brukes med forsiktighet, starte på lave doser og titreres opp under nøye monitorering.
Inotrope legemidler, spesielt de med adrenerge virkningsmekanismer, kan forårsake sinus-takykardi, øke ventrikulær frekvens hos pasienter med atrieflimmer, indusere myokardiskemi og arytmier, samt øke mortalitet. Intravenøs inotrop støtte (inkludert dobutamin, milrinone og levosimendan) har ikke vist forbedrede kliniske utfall hos pasienter med hjertesvikt, men kan vurderes som en palliativ strategi hos eldre pasienter med alvorlige symptomer. For pasienter med avansert hjertesvikt kan venstre ventrikkel-assist-devicer (LVAD) eller hjertetransplantasjon være aktuelle valg for å forbedre overlevelse og livskvalitet.
Praktisk håndtering av dobutamin
Dobutamin er det mest brukte positive inotrope legemiddelet, til tross for bevis på at det øker mortalitet. Doser på 1 til 2 µg/kg/min kan forbedre nyreperfusion hos pasienter med kardiogent sjokk, mens høyere doser (5 til 10 µg/kg/min) kan være nødvendige ved mer uttalt hypoperfusion. Takyfylaksi kan forekomme ved infusjoner som pågår i over 24 til 48 timer, delvis på grunn av reseptordesensitivisering. Dobutamin (eller dopamin) er foretrukket hos pasienter med betydelig hypotensjon og ved uttalt nyredysfunksjon, gitt at milrinone utskilles renalt. Samtidig bruk av betablokkere vil resultere i kompetitiv antagonisme av dobutaminets effekter, og høyere doser (10 til 20 µg/kg/min) kan være nødvendige for å oppnå ønsket hemodynamisk effekt. Lavest effektive dose bør benyttes, og legemidlet bør gradvis trappes ned, med revurdering av klinisk status ved hver dosejustering. Midlertidige justeringer av afterload-reduserende legemidler eller diuretika kan bistå i nedtrappingen.
Praktisk håndtering av levosimendan
Levosimendan benyttes hos pasienter med redusert venstre ventrikulær systolisk funksjon og hypoperfusion i fravær av alvorlig hypotensjon. Den potente vasodilaterende effekten kan forårsake signifikant hypotensjon, en risiko som kan reduseres ved å opprettholde adekvate fyllingstrykk. Levosimendan bør ikke brukes ved lavt blodtrykk. I kliniske studier har levosimendan vist seg å øke hjerteminuttvolumet, redusere pulmonal kapillær kiletrykk (PCWP) og afterload, samt forbedre dyspné.
Spesielle populasjoner: Graviditet
Akutt hjertesvikt under graviditet krever akutt sykehusinnleggelse og henvisning til et ekspertsenter. Ved kardiogent sjokk anbefales inotrope legemidler som levosimendan (gitt som kontinuerlig infusjon uten initial loadingdose), dobutamin og milrinone. Adrenalin (epinefrin) bør unngås. Milrinone kan være et alternativ dersom nytten oppveier risikoen, på grunn av placental overgang. Mekanisk sirkulasjonsstøtte, fortrinnsvis veno-arteriell ekstrakorporal membranoksygenering (VA-ECMO), bør vurderes ved alvorlig refraktær kardiogent sjokk. Ved kardiogent sjokk anbefales akutt keisersnitt med kombinert spinal/epidural analgesi eller generell anestesi.
Legemidler, med doser og praktiske forhold
Inotrope legemidler og vasopressorer til behandling av akutt hjertesvikt og kardiogent sjokk har spesifikke doseringsregimer og bivirkningsprofiler som krever klinisk oppmerksomhet.
| Legemiddel | Infusjonsrate | Spesielle forholdsregler og kommentarer |
|---|---|---|
| Dobutamin | 2-20 µg/kg/min (beta+) | Økt myokardielt oksygenbehov, arytmier. Kort halveringstid (en fordel). Variabel effekt ved samtidig betablokkerbruk (krever høyere doser). Klinisk toleranse ved langvarige infusjoner. Foretrukket ved betydelig hypotensjon og nyredysfunksjon. Bør gradvis trappes ned. |
| Dopamin | 3-5 µg/kg/min (inotrop, beta+). >5 µg/kg/min: Inotrop (beta+) og vasopressor (alpha+) | Se dobutamin for generelle forholdsregler. |
| Milrinone | 0.375-0.75 µg/kg/min | Hypotensjon, arytmier. Reduser dose ved nyreinsuffisiens. Unngå initial bolus. Effekten beholdes ved samtidig betablokkerbruk. |
| Enoximon | 5-20 µg/kg/min | Hypotensjon, arytmier. Metaboliseres i lever til renalt utskilte aktive metabolitter; reduser dose ved nyre- eller leverinsuffisiens. Alternativ dosering: 0.25-0.75 mg/kg bolus over 10-20 min, etterfulgt av 1.25 µg/kg/min. |
| Levosimendan | 0.1 µg/kg/min (kan reduseres til 0.05 eller økes til 0.2 µg/kg/min) | Hypotensjon, arytmier. Lang virketid (halveringstid for aktiv metabolitt > 80 timer). Skal ikke brukes ved lavt blodtrykk. Effekten beholdes ved betablokkerbruk. Kan gis med bolus 12-24 µg/kg over 10 minutter, men kontinuerlig infusjon uten loadingdose anbefales ofte (spesielt ved graviditet). |
| Noradrenalin | 0.2-1.0 µg/kg/min | Vasopressor. Kildematerialet oppgir ingen ytterligere spesifikke forholdsregler for dette legemidlet utover infusjonsraten. |
| Epinefrin | 0.05-0.5 µg/kg/min | Bør unngås ved kardiogent sjokk under graviditet. |
Bivirkninger og interaksjoner
Dobutamin kan forårsake takykardi, økt ventrikulærrespons ved atrieflimmer, økt forekomst av atrielle og ventrikulære arytmier, myokardiskemi og mulig kardiomyocytenekrose via direkte toksiske effekter og induksjon av apoptose. For levosimendan er det vist en økt forekomst av atrieflimmer og ventrikulær ektopi sammenlignet med standardbehandling og dobutamin. Type-3-fosfodiesteraseinhibitorer og levosimendan kan begge medføre overdreven perifer vasodilatasjon og hypotensjon, spesielt ved høye doser og/eller når behandlingen startes med en bolusdose.
Anbefalinger i henhold til retningslinjer
For pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) som gjennomgår ikke-kardial kirurgi, er det følgende retningslinjer for perioperativ håndtering med inodilatorer:
| Anbefaling | Klasse | Nivå |
|---|---|---|
| Det anbefales å fortsette kronisk behandling for PAH i den perioperative fasen av ikke-kardial kirurgi. | I | C |
| Det anbefales at hemodynamisk overvåking av pasienter med alvorlig PAH fortsetter i minst 24 timer i den postoperative fasen. | I | C |
| Ved progrediering av høyresidig hjertesvikt postoperativt hos pasienter med PAH, anbefales det å optimalisere diuretikadosen og om nødvendig starte i.v. prostacyklinanaloger under veiledning av en lege med erfaring i behandling av PAH. | I | C |
| Inodilator-legemidler (dobutamin, milrinone, levosimendan), som øker hjerteminuttvolumet og reduserer pulmonal vaskulær resistens, bør vurderes perioperativt i henhold til pasientens hemodynamiske status. | IIa | C |
Prognose og oppfølging
Behandling med inotrope legemidler påvirker prognosen på flere måter. Tidlige kliniske studier antydet en reduksjon i arytmier og forbedret overlevelse med levosimendan sammenlignet med placebo og dobutamin. I studien REVIVE-II (600 pasienter) viste levosimendan signifikant forbedring i klinisk status, BNP og liggetid sammenlignet med standardbehandling, men det var også flere episoder med hypotensjon, atrieflimmer og ventrikulær ektopi, samt en ikke-signifikant økning i tidlige dødsfall fra dag 14 til 90.
I SURVIVE-studien (1327 pasienter med systolisk dysfunksjon, lavt hjerteminuttvolum og dyspné i hvile til tross for diuretika og vasodilatatorer) ble pasienter randomisert til levosimendan eller dobutamin. En tidlig reduksjon i mortalitet ble ikke opprettholdt gjennom 180 dager, men levosimendan var assosiert med høyere forekomst av atrieflimmer og lavere forekomst av forverret hjertesvikt (WHF) sammenlignet med dobutamin.
For pasienter med graviditetsassosiert hjertesvikt med en reversibel årsak, bør hjertesviktbehandling i henhold til retningslinjer anbefales i minst 12 måneder etter full venstre ventrikulær restitusjon, etterfulgt av gradvis nedtrapping. Kvinner med graviditetsassosiert hjertesvikt bør rådgis om risikoen for residiv i senere graviditeter. Generelt for pasienter på kronisk opioidbehandling (COT) bør man periodisk revurdere smerteintensitet, funksjonsnivå, terapeutiske mål, bivirkninger og adherence til foreskrevet terapi.
