Nasofarynkskreft: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Nasofarynkskreft er en uvanlig hode-halskreft i Sverige, men har høy insidens i det sørlige Kina, Sørøst-Asia, deler av Nord-Afrika og visse arktiske populasjoner. Ikke-keratiniserende nasofarynkskreft er sterkt assosiert med Epstein-Barr-virus (EBV), mens keratiniserende kreft oftere er knyttet til tobakksbruk. Vanlige debutsymptomer er oppfylning på halsen, ensidig sekretorisk otitt eller hørselstap hos en voksen, nesetetthet, epistaxis, hodepine, nummenhet i ansiktet og kranialnerveparese.

Diagnosen krever endoskopisk biopsi av primærtumoren. Utredningen skal omfatte fullstendig øre-, nese- og halsstatus med nasofaryngoskopi, MR av nasofarynks, skallebasis og hals, samt utredning for fjernmetastaser, vanligvis med FDG-PET/CT. Histopatologien skal angi keratiniserende eller ikke-keratiniserende kreft, og EBER in situ-hybridisering bør utføres. Plasma-EBV-DNA bør analyseres før behandling når validert metode finnes, men resultater mellom laboratorier er ikke direkte sammenlignbare, og en negativ prøve utelukker ikke kreft.

Intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT) er grunnlaget for kurativ behandling. Stadium I behandles vanligvis med strålebehandling alene. Ved stadium II individualiseres tillegg av cisplatin etter tumor- og lymfeknuterisiko. Lokoregionalt avansert sykdom behandles med cisplatinbasert kjemoradioterapi, ofte med forutgående induksjonskjemoterapi med gemcitabin og cisplatin. Kirurgi brukes ikke rutinemessig som primærbehandling, men er sentral ved resektabel lokal eller regional restsykdom og ved tilbakefall.

Ved residiverende eller metastatisk sykdom er gemcitabin og cisplatin en etablert cytostatikabasis. Tillegg av PD-1-hemmer bedrer overlevelsen, men tilgjengelighet, godkjenning og refusjon skiller seg mellom land og må kontrolleres mot gjeldende svensk praksis. Oppfølgingen skal kombinere klinisk undersøkelse og nasofaryngoskopi med bildediagnostisk responsvurdering omkring 12 uker etter behandling. Sene komplikasjoner, særlig hørselstap, xerostomi, dysfagi, hypotyreose, trismus, tannproblemer, kranialnevropati og temporallappsskade, krever strukturert langtidsoppfølging.

Bakgrunn og epidemiologi

Nasofarynkskreft utgår fra epitelet i nasofarynks, oftest i Rosenmüllers fossa lateralt for tubeåpningen. Sykdommen skiller seg biologisk og epidemiologisk fra annen plateepitelkreft i hode-halsområdet. Den er ofte EBV-assosiert, har tidlig lymfatisk spredning og er samtidig uttalt strålefølsom.

Den globale aldersstandardiserte insidensen var om lag 1,5 per 100 000 personår i 2020 ifølge GLOBOCAN, men de regionale forskjellene er store. I Sørøst-Asia var den 7,7 per 100 000 hos menn [1]. Insidensen kan overstige 20 per 100 000 i deler av det sørlige Kina, mens den i vesteuropeiske populasjoner ligger omkring eller under 1 per 100 000. Menn rammes omtrent to til tre ganger så ofte som kvinner. Medianalderen ved diagnose er omkring 50 år, men aldersfordelingen varierer mellom endemiske og ikke-endemiske populasjoner [2,3].

EBV er assosiert med mer enn 95 prosent av tilfellene i mange endemiske områder. Globalt er omkring 85 prosent av all nasofarynkskreft anslått å kunne tilskrives EBV, men andelen er lavere i lavinsidensområder der keratiniserende tumorer er vanligere [3]. At mer enn 90 prosent av verdens voksne bærer EBV, mens bare en svært liten andel utvikler nasofarynkskreft, viser at ytterligere genetiske og miljømessige faktorer er nødvendige.

Risikofaktorer

Viktige risikofaktorer er:

• opprinnelse fra et høyinsidensområde
• førstegradsslektning med nasofarynkskreft
• EBV-infeksjon i samspill med genetisk følsomhet
• inntak av tradisjonelt saltet og konservert mat med nitrosaminer
• tobakksrøyking, særlig ved keratiniserende kreft
• høyt alkoholforbruk, først og fremst sammen med andre risikofaktorer
• yrkesmessig eksponering for trestøv eller formaldehyd, med svakere evidens enn for flere sinonasale kreftformer

Genomiske studier viser gjentatte forandringer i blant annet NF-κB-, PI3K- og antigenpresentasjonsveier. EBV-proteinet LMP1 kan aktivere NF-κB-signalering, mens andre tumorer har somatiske forandringer i negative regulatorer av samme signalvei [4]. Disse funnene er ennå ikke grunnlag for rutinemessig valg av kurativ behandling.

Screening

Befolkningsscreening anbefales ikke i lavinsidensland. I endemiske populasjoner har gjentatt analyse av plasma-EBV-DNA kunnet identifisere en større andel tumorer i stadium I til II enn klinisk diagnostikk, men den positive prediktive verdien påvirkes sterkt av prevalensen. I en stor kinesisk screeningstudie var sensitiviteten omkring 97 prosent, spesifisiteten omkring 99 prosent og den positive prediktive verdien 11 prosent [5].

Det mangler grunnlag for å overføre slik screening til den svenske allmennbefolkningen. Personer med symptomer eller uttalt familiær og geografisk risiko skal i stedet tilbys lav terskel for nasofaryngoskopi og målrettet utredning.

Patologi og tumorbiologi

WHO-inndelingen omfatter i praksis tre hovedtyper:

Ikke-keratiniserende kreft kan inneholde et tett lymfocytært stroma og ble tidligere ofte kalt lymfoepiteliom. Bredspektret cytokeratin, p40 eller p63 og cytokeratin 5/6 kan støtte epitelial og plateepiteldifferensiering. EBER in situ-hybridisering er den mest pålitelige vevsmetoden for å vise EBV-assosiasjon. LMP1-immunhistokjemi er mindre sensitiv og kan ikke erstatte EBER [2].

HPV kan påvises i en mindre andel EBV-negative nasofarynkstumorer, særlig i ikke-endemiske populasjoner. Bare p16-positivitet er ikke nok for å fastslå HPV-drevet nasofarynkskreft, og den prognostiske betydningen er usikker [6]. Ved en p16-positiv tumor nær nasofarynks må en orofaryngeal primærtumor utelukkes.

Klinisk bilde

Nasofarynks er vanskelig å inspisere uten endoskopi, og tidlige symptomer kan være diskrete. Mange pasienter diagnostiseres derfor først når regional lymfeknutemetastasering eller engasjement av skallebasis har oppstått. Omkring 70 prosent har lokoregionalt avansert sykdom ved diagnose i større internasjonale materialer [7].

Lokale symptomer

• ensidig nesetetthet
• blodtilblandet sekresjon eller tilbakevendende epistaxis
• postnasal sekresjon
• nedsatt luktesans
• trykk eller smerte i ansiktet og nasofarynks
• hodepine

Tube- og øresymptomer

Tumoren kan obstruere åpningen til øretrompeten og gi sekretorisk otitt. Ensidig nyoppstått sekretorisk otitt hos en voksen skal føre til undersøkelse av nasofarynks. Symptomer kan være lokkfølelse, ledningstap, tinnitus eller ensidig hørselstap.

Regional metastasering

En uøm oppfylning øverst på halsen er en vanlig første manifestasjon. Nasofarynks har en rik, delvis kryssende lymfatisk drenasje, og metastaser er derfor ofte bilaterale. Retrofaryngeale og øvre jugulære lymfeknuter er vanligst affisert.

Skallebasis og kranialnerver

Avansert tumor kan vokse mot skallebasis, sinus cavernosus og intrakranielle strukturer. Varselsymptomer er:

• diplopi, særlig ved abducensparese
• nummenhet i ansiktet eller nevralgiform smerte innenfor trigeminusområdet
• ptose eller forstyrret øyemotorikk
• dysfagi, dysartri eller heshet
• tungedeviasjon
• skuldersvakhet
• vedvarende ensidig hodepine

Kombinasjonen ensidig sekretorisk otitt, oppfylning på halsen og kranialnerveaffeksjon skal betraktes som nasofarynkskreft til det motsatte er vist.

Utredning og diagnostikk

Utredningen bør skje innenfor et multidisiplinært hode-halskreftteam med øre-nese-halskirurg, onkolog, radiolog, patolog, kjevekirurg eller tannlege, klinisk ernæringsfysiolog, logoped og audiolog.

flowchart TD
A["Mistenkelige symptomer<br>eller halsmetastase"] --> B["ØNH-status og<br>nasofaryngoskopi"]
B --> C["MR nasofarynks,<br>skallebasis og hals"]
C --> D["Endoskopisk biopsi<br>av primærtumor"]
D --> E["Histologi, EBER<br>og supplerende markører"]
E --> F["FDG-PET/CT eller<br>CT thorax og abdomen"]
F --> G["TNM-stadium og<br>multidisiplinær konferanse"]
G --> H["Kurativ IMRT<br>med eller uten cytostatika"]
G --> I["Metastatisk sykdom:<br>systemisk behandling"]

Klinisk undersøkelse

Anamnesen skal omfatte symptomenes varighet, påvirkning av hørselen, kranialnervesymptomer, vekttap, tobakks- og alkoholbruk, geografisk opprinnelse, familieanamnese og komorbiditet. Status bør inkludere:

• fremre og bakre rhinoskopi
• fleksibel eller stiv nasofaryngoskopi
• munnhule og orofarynks
• otoskopi og vurdering av trommehinner
• palpasjon av alle halsnivåer
• fullstendig kranialnervestatus
• dokumentasjon av funksjonsstatus, vekt og ernæringsrisiko

Endoskopien skal beskrive tumorens lokalisasjon, utbredelse, slimhinneoverflate og relasjon til tubeåpningene og choanene. Normal endoskopi utelukker ikke en liten submukøs tumor.

Bildediagnostikk

MR med kontrast av nasofarynks, skallebasis og hals er førstevalg for lokal og regional kartlegging. Undersøkelsen skal omfatte skallebasis og intrakranielle strukturer. MR er særlig viktig for å vurdere:

• parafaryngeal utbredelse
• benmargsinfiltrasjon i skallebasis
• sinus cavernosus og intrakraniell spredning
• perineural tumorvekst
• retrofaryngeale lymfeknuter
• relasjon til karotisarterien
• utbredelse i prevertebral muskulatur og pterygoidregionen

FDG-PET/CT er verdifullt for stadieinndeling av lymfeknute- og fjernmetastaser, særlig ved lokoregionalt avansert sykdom. Metoden har høy spesifisitet for fjernmetastaser og kan endre TNM-stadium og stråleplan, men er dårligere enn MR for små retrofaryngeale lymfeknuter, skallebasis og intrakraniell utbredelse [8]. Hvis PET/CT ikke er tilgjengelig, bør minst CT thorax og øvre abdomen utføres, supplert med annen bildediagnostikk etter stadium og symptomer.

Vanlige lokalisasjoner for fjernmetastaser er skjelett, lunge og lever.

Biopsi og patologisk diagnostikk

Diagnosen skal baseres på endoskopisk målrettet biopsi fra primærtumoren. Bildediagnostikk bør om mulig gjøres før biopsien for å redusere risikoen for at blødning og inflammasjon vanskeliggjør tolkningen. Ved submukøs prosess kan dypere eller gjentatte biopsier være nødvendig.

Cytologi eller grovnålsbiopsi fra en lymfeknute på halsen kan bekrefte metastatisk kreft, men erstatter ikke forsøk på biopsi av primærtumoren. Åpen lymfeknutebiopsi bør unngås når nålebiopsi kan gi diagnose. Hvis bare lymfeknutemetastase er påvist, skal patologien bidra til å skille nasofaryngealt utgangspunkt fra orofaryngeal kreft, spyttkjertelkreft, lymfom og annen metastase.

Plasma-EBV-DNA

Kvantitativt plasma-EBV-DNA er en sirkulerende tumormarkør ved EBV-assosiert nasofarynkskreft. Høyt nivå før behandling korrelerer med tumorbyrde, metastaserisiko og dårligere prognose. Vedvarende detekterbart EBV-DNA etter behandling er en sterk negativ prognostisk markør [9,10].

Analysen bør, når validert metode finnes, tas før behandling som utgangsverdi og kan gjentas etter behandling og ved mistanke om residiv. Tolkningen krever forsiktighet:

• analysemetoder og rapporterte grenseverdier varierer mellom laboratorier
• serum og plasma gir ikke sammenlignbare resultater
• en negativ prøve utelukker ikke lokal kreft eller residiv
• metoden er mer sensitiv for fjernmetastaser enn for et lite lokalt residiv
• forbigående lave nivåer kan forekomme uten tumorresidiv

I en konsensusgjennomgang var EBV-DNA etter behandling mer prognostisk enn både nivået før behandling og klinisk stadium, men manglende standardisering hindrer en universell grenseverdi [10]. Et ofte sitert nivå på 4 000 kopier/ml har prognostisk verdi i visse asiatiske materialer, men skal ikke brukes ukritisk som behandlingsgrense i svensk laboratoriemiljø.

Stadieinndeling

TNM-stadium skal dokumenteres etter gjeldende UICC- eller AJCC-versjon. Den niende versjonen (TNM-9) ble utarbeidet av AJCC og UICC for global bruk fra januar 2025. Tabellen nedenfor og stadiebetegnelsene i behandlingsavsnittene følger den åttende utgaven (TNM-8), som ligger bak hovedtyngden av behandlingsstudiene. I TNM-9 er avansert radiologisk ekstranodal vekst, det vil si vekst inn i tilgrensende muskulatur, hud eller kar-nervestreng, et N3-kriterium. Ikke-metastatisk sykdom grupperes der som stadium I (IA T1–2N0, IB T1–2N1), II (T3 eller N2) og III (T4 eller N3). Metastatisk sykdom er stadium IV, delt i IVA (M1a, høyst 3 lesjoner) og IVB (M1b, flere enn 3 lesjoner) [11].

Den anatomiske stadieinndelingen skal suppleres med histologi, EBV-status, tumorvolum, funksjonsstatus og pasientens komorbiditet når behandlingsintensiteten besluttes.

Forberedelser før behandling

Før strålebehandling og cisplatin bør følgende utføres:

• fullstendig blodstatus, elektrolytter, leverprøver og nyrefunksjon
• ernæringsvurdering og kontakt med klinisk ernæringsfysiolog
• tannlegevurdering med sanering av infeksiøse foci
• audiometri, særlig før cisplatin
• vurdering av svelgfunksjon og logopedkontakt ved symptomer eller avansert tumor
• tyreoideaprøver som utgangsverdi
• fertilitetsrådgivning når det er relevant
• røykeslutt og støtte til reduksjon av alkoholinntak
• vurdering av venøs tilgang og enteral ernæring

Profylaktisk gastrostomi skal ikke legges rutinemessig hos alle, men kan vurderes ved uttalt dysfagi, stort vekttap, betydelig tumorbyrde, forventet intensiv kombinasjonsbehandling eller utilstrekkelige muligheter for ernæringsoppfølging.

Differensialdiagnoser

EBER-positivitet er ikke unikt for nasofarynkskreft. Også NK/T-cellelymfom og andre EBV-assosierte maligniteter kan være positive, og morfologi og immunfenotype må derfor alltid vektlegges.

Behandling

Behandlingsbeslutninger skal tas i multidisiplinær konferanse. Evidensen kommer hovedsakelig fra endemiske asiatiske populasjoner med ikke-keratiniserende EBV-assosiert kreft. Overførbarheten til keratiniserende og EBV-negativ kreft i europeiske populasjoner er ikke fullstendig avklart.

Strålebehandling

IMRT eller volummodulert strålebehandling er standard. Teknikken gjør det mulig å gi høy dose til tumoren samtidig som dosen til spyttkjertler, hjernestamme, ryggmarg, temporallapper, indre ører, optiske strukturer, hypofyse, kjeveledd og svelgmuskulatur begrenses. Sammenlignet med eldre todimensjonal teknikk reduseres først og fremst xerostomi og annen sen toksisitet [7].

En vanlig definitiv dose er 70 Gy til primærtumor og makroskopisk lymfeknutesykdom, vanligvis fordelt på 33 til 35 fraksjoner. Hvis konvensjonell fraksjonering brukes, gis 70 Gy i 35 fraksjoner på 2 Gy. Elektive risikoområder behandles vanligvis med omkring 50 til 60 Gy, avhengig av risikonivå og simultant integrert boost. Eksakte målvolumer og dosebegrensninger skal følge gjeldende nasjonalt eller internasjonalt protokoll for strålebehandling.

Begge halssider behandles vanligvis, siden den lymfatiske drenasjen er bilateral. Ved nøye selektert lymfeknutenegativ hals kan elektiv bestråling begrenses til risikonivåer i stedet for hele halsen.

Stadium I

T1N0M0 behandles med definitiv IMRT alene. Lokal kontroll og femårsoverlevelse over 90 prosent rapporteres i moderne materialer [2,7]. Cytostatika gir ingen etablert ytterligere nytte ved lavrisikostadium I.

Stadium II

Stadium II er heterogent. T2N0 med liten tumorbyrde kan behandles med IMRT alene, mens N1-sykdom, stort tumorvolum, høyt EBV-DNA-nivå eller andre risikofaktorer taler for samtidig cisplatinbehandling. Eldre studier viste nytte av kjemoradioterapi, men den absolutte gevinsten er mindre sikker med moderne IMRT [12].

Ved beslutning om cisplatin skal mulig gevinst veies mot nyretoksisitet, ototoksisitet, nevropati, kvalme og forverret ernæringsstatus.

Stadium III til IVA

Samtidig cisplatinbasert kjemoradioterapi er behandlingsgrunnlaget. Randomiserte studier og metaanalyser har vist en absolutt overlevelsesgevinst omkring 6 prosent etter fem år sammenlignet med strålebehandling alene [7].

For pasienter med høy risiko for fjernmetastaser, særlig T3 til T4 eller N2 til N3, anbefales ofte induksjonskjemoterapi fulgt av kjemoradioterapi. I en metaanalyse av sju randomiserte studier med 2 319 pasienter reduserte induksjonsbehandling risikoen for død, progresjon, fjernmetastase og lokoregionalt tilbakefall. Hazard ratio for total overlevelse var 0,75 [13].

Gemcitabin og cisplatin er et foretrukket induksjonsalternativ. I en fase 3-studie med 480 pasienter bedret tre 21-dagerssykluser (gemcitabin 1 000 mg/m² dag 1 og 8, cisplatin 80 mg/m² dag 1) før kjemoradioterapi treårig tilbakefallsfri overlevelse fra 76,5 til 85,3 prosent og total overlevelse fra 90,3 til 94,6 prosent [14]. TPF med docetaksel, cisplatin og fluorouracil er et alternativ, men med betydelig hematologisk og gastrointestinal toksisitet. En metaanalyse fant bedret total og progresjonsfri overlevelse med TPF før kjemoradioterapi sammenlignet med kjemoradioterapi alene [15].

TPC med paklitaksel, cisplatin og kapecitabin har i en kinesisk fase 3-studie bedret treårig sviktfri overlevelse (failure-free survival, det vil si tid til tilbakefall eller død) sammenlignet med cisplatin og fluorouracil, 83,5 mot 68,9 prosent (HR 0,47). Studien omfattet pasienter 18–65 år med ECOG 0–1 og ikke-keratiniserende kreft i stadium IVA–IVB, noe som begrenser generaliserbarheten [16].

Adjuvant cisplatin og fluorouracil etter kjemoradioterapi har historisk vært brukt, men tolereres ofte dårlig. Induksjonsbehandling foretrekkes derfor ofte når ytterligere systemisk behandling vurderes indisert. Et alternativ for nøye selekterte høyrisikopasienter er metronomisk kapecitabin. I en randomisert studie bedret kapecitabin 650 mg/m² to ganger daglig i ett år treårig sviktfri overlevelse (tilbakefall eller død) fra 75,7 til 85,3 prosent (HR 0,50), men økte blant annet hånd-fot-syndrom [17]. Studien ble gjennomført i Kina, og behandlingen er ikke en selvsagt standard for alle svenske pasienter.

Legemiddeldoser

Dosene nedenfor gjelder studerte standardopplegg. Individuell behandling krever kontroll av nyrefunksjon, hørsel, blodstatus, komorbiditet og tidligere behandling.

Cisplatin er førstevalg når pasienten er egnet. Andre platinaforbindelser kan vurderes ved kontraindikasjon, men evidensen er mindre entydig, og visse preparater er ikke rutinemessig tilgjengelige i Sverige. En metaanalyse fant likeverdige overlevelsesutfall for cisplatin og andre platinalegemidler, men hovedtyngden av data kom fra asiatiske studier [19].

Cetuksimab skal ikke rutinemessig legges til cisplatinbasert kjemoradioterapi. Tilgjengelige studier har ikke vist sikker gevinst i total overlevelse og har rapportert mer alvorlig hudtoksisitet, mukositt og dermatitt [20].

Støttebehandling

Akutt mukositt, odynofagi, kvalme, smaksforandring og xerostomi kan raskt gi dehydrering og vekttap. Pasienten skal følges minst ukentlig under kjemoradioterapi med vekt, ernæringsinntak, smerte, væskestatus, blodstatus, elektrolytter og nyrefunksjon.

Viktige tiltak er:

• adekvat antiemetikaprofylakse ved cisplatin
• strukturert smertebehandling
• munnstell og behandling av oral candidose
• kontakt med klinisk ernæringsfysiolog og energi- og proteinberikning
• enteral ernæring ved utilstrekkelig oralt inntak
• svelgøvelser under og etter behandling
• regelmessig trening av kjevebevegelighet for å forebygge trismus
• audiologisk oppfølging ved forverret hørsel

Ventilasjonsrør ved sekretorisk otitt skal brukes tilbakeholdent under eller etter strålebehandling på grunn av risiko for langvarig otoré og vedvarende trommehinneperforasjon. Høreapparat eller gjentatte paracenteser kan være bedre i visse tilfeller [2].

Residiverende eller metastatisk sykdom

Lokalt eller regionalt residiv

Biopsi bør tilstrebes før salvagebehandling, dersom det kan gjøres trygt. Utredningen skal inkludere MR og utredning for fjernmetastaser. Tidligere stråleplan må gjennomgås.

Ved liten, resektabel lokal residivtumor er endoskopisk nasofaryngektomi førstevalg ved erfarent senter. I en randomisert studie av selekterte resektable residiv bedret endoskopisk kirurgi treårsoverlevelsen fra 68,0 til 85,8 prosent sammenlignet med ny IMRT og ga mindre alvorlig sen toksisitet [21]. En systematisk oversikt støtter sammenlignbar eller bedre overlevelse og lavere komplikasjonsrisiko med endoskopisk kirurgi hos selekterte pasienter [22].

Vedvarende eller isolert residiverende lymfeknutesykdom på halsen behandles vanligvis med halsdisseksjon dersom den er resektabel.

Rebestråling kan vurderes når kirurgi ikke er mulig, men risikoen er betydelig for nekrose, karotisblødning, kranialnevropati, dysfagi og temporallappsskade. Beslutningen krever doserekonstruksjon, vurdering av residivvolum, tidsintervall fra tidligere behandling og pasientens forventede overlevelse.

Systemisk sykdom

Gemcitabin og cisplatin er et etablert førstelinjeregime. I en randomisert fase 3-studie var medianoverlevelsen 22,1 måneder med gemcitabin og cisplatin sammenlignet med 18,6 måneder med cisplatin og fluorouracil. Femårsoverlevelsen var henholdsvis 19,2 og 7,8 prosent [23].

Tillegg av PD-1-hemmer har bedret resultatene ytterligere. I JUPITER-02 ga toripalimab sammen med gemcitabin og cisplatin en median progresjonsfri overlevelse på 21,4 måneder sammenlignet med 8,2 måneder med cytostatika alene. Hazard ratio for død var 0,63. Immunrelaterte bivirkninger var vanligere, inkludert alvorlige reaksjoner hos 9,6 prosent [18].

Toripalimab er EU-godkjent siden 19. september 2024 i kombinasjon med cisplatin og gemcitabin som førstelinjebehandling av voksne med residiverende nasofarynkskreft som ikke kan behandles med kirurgi eller strålebehandling, eller med metastatisk sykdom [24]. Innføring og finansiering i Sverige, for eksempel NT-rådets anbefaling og regionale beslutninger, skal kontrolleres. Andre PD-1-hemmere som er studert ved nasofarynkskreft, er ikke nødvendigvis godkjent for indikasjonen i EU. Preparatvalg skal derfor følge gjeldende svenske anbefalinger, legemiddelgodkjenninger og regionale beslutninger. PD-L1-uttrykk syntes ikke å være nødvendig for effekt i JUPITER-02, men bruken av biomarkører kan påvirkes av hvilket preparat som er tilgjengelig.

Ved de novo metastatisk sykdom kan lokoregional strålebehandling vurderes etter god respons på initial systemisk behandling. I en randomisert studie av cytostatikasensitive pasienter økte tillegg av IMRT toårsoverlevelsen fra 54,5 til 76,4 prosent [25]. Resultatet gjelder selekterte pasienter med behandlingsrespons og skal ikke generaliseres til raskt progredierende eller utbredt refraktær sykdom.

Oppfølging og prognose

Responsvurdering

Den første strukturerte responsvurderingen gjøres vanligvis omkring 12 uker etter avsluttet strålebehandling og skal omfatte:

• anamnese og klinisk hode-halsstatus
• nasofaryngoskopi
• palpasjon av halsen
• MR av primærområdet og halsen eller FDG-PET/CT avhengig av stadium og lokale rutiner
• plasma-EBV-DNA dersom tumoren var EBV-assosiert og validert analyse finnes

For tidlig biopsi eller bildediagnostikk kan gi falskt positive funn, siden tumorregresjon og postradiogen inflammasjon kan vedvare i flere måneder. Mistenkt resttumor skal vurderes samlet med endoskopi, MR, PET/CT, EBV-DNA og om nødvendig gjentatt biopsi. FDG-PET/CT har høy negativ prediktiv verdi etter behandling, men inflammasjon kan gi falskt positivt opptak [8].

Klinisk oppfølging

Et rimelig spesialistprogram er:

• hver andre til hver tredje måned i løpet av første året
• hver tredje til hver sjette måned i år 2
• hver sjette måned i år 3 til 5
• deretter individuelt, særlig ved vedvarende sene komplikasjoner

Hvert besøk bør omfatte symptomanamnese, vekt og ernæring, kranialnervestatus, undersøkelse av halsen og nasofaryngoskopi. Nyoppstått hodepine, diplopi, nummenhet i ansiktet, epistaxis, ensidig øreproblematikk, skjelettsmerte, hoste eller vekttap skal utredes raskt.

Rutinemessig gjentatt helkroppsbildediagnostikk hos alle asymptomatiske pasienter har begrenset evidensgrunnlag. Bildediagnostikk etter utgangsundersøkelsen individualiseres etter opprinnelig stadium, EBV-DNA, symptomer og muligheten for kurativ salvagebehandling.

EBV-DNA under oppfølging

Stigende eller igjen detekterbart plasma-EBV-DNA skal føre til ny prøvetaking og målrettet bildediagnostikk. Markøren kan bli positiv før radiologisk påvisbar fjernmetastase, men i en studie var EBV-DNA etter behandling detekterbart hos 95 prosent ved fjernmetastasering, men bare hos 51 prosent ved lokalt tilbakefall, det vil si at omkring halvparten med lokalt tilbakefall hadde negativ prøve [5,9,10]. Behandling skal derfor ikke startes utelukkende på grunnlag av en enkelt lav positiv verdi uten lokalisering av sykdommen.

Sene komplikasjoner

Langtidsoppfølgingen må være funksjonsrettet. Viktige komplikasjoner er:

• sensorinevralt eller kombinert hørselstap
• kronisk sekretorisk otitt
• xerostomi og karies
• dysfagi, aspirasjon og vekttap
• trismus
• hypotyreose
• hypofysesvikt etter høy dose til skallebasis
• kranialnevropati
• osteoradionekrose
• karotisstenose
• fibrose i nakken og lymfødem
• kognitiv svikt eller temporallappsnekrose
• sekundær malignitet

Samtidig cytostatika øker sen toksisitet sammenlignet med strålebehandling alene. I en metaanalyse var forekomsten av alvorlig sen toksisitet 30,7 prosent etter kjemoradioterapi og 21,7 prosent etter strålebehandling alene. Forskjellen ble først og fremst drevet av hørselsskade og otitt [26].

Tyreoideaprøver bør kontrolleres minst årlig etter bestråling av halsen. Tannbehandling med fluorprofylakse og behandling av munntørrhet skal fortsette livet ut. Audiometri, logopedvurdering, ernæringstiltak og fysioterapi gjøres etter symptomer og eksponert dose.

Temporallappsnekrose kan debutere flere år etter behandling med hukommelsessvikt, personlighetsendring, epilepsi, hodepine eller fokale nevrologiske utfall. MR med diffusjon og perfusjon kan bidra til å skille radionekrose fra tumorresidiv, men usikre tilfeller kan kreve gjentatt bildediagnostikk eller biopsi. IMRT og nøye dosebegrensninger har redusert risikoen betydelig sammenlignet med eldre teknikk [27].

Prognose

Prognosen bestemmes først og fremst av TNM-stadium, lymfeknutebyrde, tumorvolum, histologisk type, funksjonsstatus og plasma-EBV-DNA. Stadium I har moderne femårsoverlevelse over 90 prosent. Stadium II har også god prognose, mens risikoen for fjernmetastase øker tydelig ved N2 til N3 og lokalt avansert sykdom. I en serie med 614 pasienter behandlet med IMRT var tiårsoverlevelsen 75,5 prosent i stadium III og 55,6 prosent i stadium IV, men tallene varierer med stadieversjon, populasjon og behandling [28].

Vedvarende detekterbart EBV-DNA etter kurativ behandling er særlig ugunstig. I prospektive materialer har pasienter med detekterbart EBV-DNA etter behandling hatt treårig tilbakefallsfri overlevelse omkring 49 prosent, sammenlignet med 86 prosent når EBV-DNA ikke har vært detekterbart [10]. Biomarkøren supplerer dermed TNM-stadium, men erstatter ikke klinisk eller radiologisk oppfølging.

Kilder

1. Zhang Y et al. Nasopharyngeal Cancer Incidence and Mortality in 185 Countries in 2020 and the Projected Burden in 2040: Population-Based Global Epidemiological Profiling. JMIR Public Health Surveill 2023. PMID: 37728964
2. Simo R et al. Nasopharyngeal carcinoma: United Kingdom National Multidisciplinary Guidelines. J Laryngol Otol 2016. PMID: 27841121
3. Wong Y et al. Estimating the global burden of Epstein-Barr virus-related cancers. J Cancer Res Clin Oncol 2022. PMID: 34705104
4. Tsang CM et al. Translational genomics of nasopharyngeal cancer. Semin Cancer Biol 2020. PMID: 31521748
5. Tan R et al. Clinical utility of Epstein-Barr virus DNA and other liquid biopsy markers in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Commun 2020. PMID: 32989921
6. Juarez-Vignon Whaley JJ et al. Early Stage and Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma Treatment from Present to Future: Where Are We and Where Are We Going? Curr Treat Options Oncol 2023. PMID: 37145382
7. Jiromaru R et al. Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: Current and Emerging Treatment Options. Cancer Manag Res 2022. PMID: 36117730
8. Li H et al. The role of PET/CT in radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma. Front Oncol 2022. PMID: 36338692
9. Liu TB et al. Prognostic role of plasma Epstein-Barr virus DNA load for nasopharyngeal carcinoma: a meta-analysis. Clin Invest Med 2017. PMID: 28218577
10. Kim KY et al. Clinical Utility of Epstein-Barr Virus DNA Testing in the Treatment of Nasopharyngeal Carcinoma Patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017. PMID: 28721913
11. Pan JJ et al. Ninth Version of the AJCC and UICC Nasopharyngeal Cancer TNM Staging Classification. JAMA Oncol 2024. PMID: 39388190
12. Wu P et al. Management of Chemotherapy for Stage II Nasopharyngeal Carcinoma in the Intensity-Modulated Radiotherapy Era: A Review. Cancer Manag Res 2020. PMID: 32104077
13. Xu G et al. Comparison of Induction Chemotherapy Plus Concurrent Chemoradiotherapy and Concurrent Chemoradiotherapy Alone in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. Technol Cancer Res Treat 2021. PMID: 33511908
14. Zhang Y et al. Gemcitabine and Cisplatin Induction Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma. N Engl J Med 2019. PMID: 31150573
15. Chen R et al. Comparison of therapeutic efficacy and toxicity of docetaxel, cisplatin, and fluorouracil based induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy and chemoradiotherapy alone in locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Medicine 2021. PMID: 34678878
16. Li WZ et al. Effect of Induction Chemotherapy With Paclitaxel, Cisplatin, and Capecitabine vs Cisplatin and Fluorouracil on Failure-Free Survival for Patients With Stage IVA to IVB Nasopharyngeal Carcinoma. JAMA Oncol 2022. PMID: 35323856
17. Chen YP et al. Metronomic capecitabine as adjuvant therapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2021. PMID: 34111416
18. Mai HQ et al. Toripalimab Plus Chemotherapy for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: The JUPITER-02 Randomized Clinical Trial. JAMA 2023. PMID: 38015220
19. Li Z et al. Comparing the efficacy and safety of cisplatin and other platinum-based chemotherapies in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer 2022. PMID: 35668431
20. Wang BC et al. A meta-analysis of cisplatin-based concurrent chemoradiotherapy with or without cetuximab for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Medicine 2019. PMID: 31626102
21. Liu YP et al. Endoscopic surgery compared with intensity-modulated radiotherapy in resectable locally recurrent nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021. PMID: 33600761
22. Wang D et al. Salvage treatments for locally recurrent nasopharyngeal cancer: Systematic review and meta-analysis. Head Neck 2023. PMID: 36420965
23. Hong S et al. Gemcitabine Plus Cisplatin Versus Fluorouracil Plus Cisplatin as First-Line Therapy for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: Final Overall Survival Analysis of GEM20110714 Phase III Study. J Clin Oncol 2021. PMID: 34379443
24. Loqtorzi (toripalimab). Det europeiske legemiddelbyrået (EMA), EPAR og preparatomtale, EU-godkjenning 2024-09-19. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/loqtorzi (lest 2026-09-27)
25. You R et al. Efficacy and Safety of Locoregional Radiotherapy With Chemotherapy vs Chemotherapy Alone in De Novo Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: A Multicenter Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2020. PMID: 32701129
26. Du CR et al. Concurrent chemoradiotherapy was associated with a higher severe late toxicity rate in nasopharyngeal carcinoma patients compared with radiotherapy alone: a meta-analysis based on randomized controlled trials. Radiat Oncol 2015. PMID: 25889937
27. Chen J et al. Radiation induced temporal lobe necrosis in patients with nasopharyngeal carcinoma: a review of new avenues in its management. Radiat Oncol 2011. PMID: 21961805
28. Wu LR et al. Ten-year survival outcomes for patients with nasopharyngeal carcinoma receiving intensity-modulated radiotherapy: An analysis of 614 patients from a single center. Oral Oncol 2017. PMID: 28559017