Mantelcellelymfom: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Mantelcellelymfom er et modent B-cellelymfom som vanligvis kjennetegnes av t(11;14)(q13;q32), overuttrykk av cyklin D1 og et residiverende forløp med stor biologisk variasjon. Diagnosen skal baseres på representativ vevsbiopsi med morfologi, immunfenotype og verifisering av CCND1-rearrangement eller tilsvarende diagnostisk støtte. Ki-67, blastoid eller pleomorf morfologi samt TP53-status skal vurderes fordi de har stor prognostisk betydning. Stadieinndeling gjøres med PET/CT (positronemisjonstomografi med computertomografi) eller kontrastforsterket CT, benmargsundersøkelse og klinisk risikovurdering med MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) [1,2].

Asymptomatiske pasienter med lav tumorbyrde og stabil sykdom kan følges uten umiddelbar behandling. Lokalisert stadium I eller ikke voluminøst stadium II kan behandles med lokal strålebehandling, iblant kombinert med kort systemisk behandling. Ved avansert behandlingskrevende sykdom styres førstevalget av biologisk risiko, komorbiditet og toleranse for cytarabin, hemmere av Brutons tyrosinkinase (BTK-hemmere) og autolog stamcelletransplantasjon. For yngre medisinsk egnede pasienter har tillegg av ibrutinib til cytarabinbasert immunkjemoterapi forbedret behandlingssviktfri overlevelse. Om autolog transplantasjon fortsatt tilfører ytterligere nytte til en slik BTK-hemmerbasert strategi, er ikke endelig avklart [3]. For eldre pasienter er bendamustin pluss rituksimab en etablert behandling. Tillegg av en BTK-hemmer forbedrer progresjonsfri overlevelse, men har ennå ikke vist sikker gevinst i totaloverlevelse [4,5].

Ved residiv bør ny biopsi vurderes, særlig ved uventet aggressivt forløp. En kovalent BTK-hemmer er sentral dersom en slik ikke allerede er brukt. Etter svikt på BTK-hemmer bør pasienten tidlig vurderes for CD19-rettet CAR-T-cellebehandling. Pirtobrutinib, venetoklaksbaserte kombinasjoner, lenalidomidbasert behandling og immunkjemoterapi er alternativer avhengig av tidligere behandling, sykdomstempo og tilgjengelighet. TP53-avvik, høy kombinert MIPI (MIPI-c), tidlig progresjon og blastoid sykdom begrunner klinisk studie og tidlig planlegging for cellulær behandling.

Bakgrunn og epidemiologi

Mantelcellelymfom utgjør omtrent 5 til 7 prosent av non-Hodgkin-lymfomer. Medianalderen ved diagnose ligger omkring 65 til 70 år, og omtrent tre fjerdedeler av pasientene er menn. Majoriteten har stadium III eller IV ved diagnose, ofte med samtidig benmargs-, blod-, milt- eller gastrointestinal involvering [6].

Sykdommen forener egenskaper fra både indolente og aggressive lymfomer. Visse pasienter har lavproliferativ, leukemisk ikke-nodal sykdom som kan følges i flere år uten behandling. Andre har raskt progredierende nodal sykdom, blastoid eller pleomorf morfologi, høy Ki-67 eller TP53-avvik og en forventet overlevelse som kan være kort til tross for intensiv immunkjemoterapi [2,7].

De fleste pasienter får før eller senere residiv. Prognosen er likevel forbedret gjennom rituksimab, høydosecytarabin, autolog stamcelletransplantasjon, vedlikeholdsbehandling, BTK-hemmere og CAR-T-celler. Langtidsoppfølging av moderne intensive strategier viser at en undergruppe kan være sykdomsfri etter mer enn ti år, men mantelcellelymfom bør i klinisk rådgivning vanligvis betraktes som en kronisk residiverende malignitet [8].

Biologi med betydning for håndteringen

Cyklin D1 og B-cellereseptorsignalering

Den typiske primære genetiske hendelsen er t(11;14)(q13;q32), som kobler CCND1 sammen med genlokus for immunglobulinets tunge kjede og medfører overuttrykk av cyklin D1. Dette driver overgangen fra G1-fase til S-fase. Ytterligere avvik i blant annet ATM, TP53, KMT2D, NOTCH1, NOTCH2 og gener som regulerer DNA-skaderespons og kromatin, bidrar til sykdommens heterogenitet [9].

B-cellereseptorsignalering og BTK er sentrale for overlevelse og migrasjon hos tumorcellene. Dette forklarer den kliniske aktiviteten til kovalente BTK-hemmere som ibrutinib, akalabrutinib og zanubrutinib samt den ikke-kovalente hemmeren pirtobrutinib.

Klassisk og leukemisk ikke-nodal sykdom

Klassisk mantelcellelymfom er vanligvis SOX11-positivt, nodalt og biologisk mer aggressivt. Leukemisk ikke-nodalt mantelcellelymfom affiserer framfor alt blod, benmarg og milt, har ofte liten eller ingen lymfadenopati, er ofte SOX11-negativt og kan ha et langsomt initialt forløp [9,10].

SOX11-negativitet innebærer ikke automatisk god prognose. Ervervet TP53-avvik kan gi aggressiv progresjon også ved leukemisk ikke-nodal sykdom. Klinisk atferd, Ki-67, morfologi og TP53-status må derfor veie tyngre enn en enkelt markør.

Klinisk bilde

Vanlige presentasjoner er:

• Ikke-øm lymfadenopati.
• Splenomegali, iblant med tidlig metthetsfølelse eller magebesvær.
• Lymfocytose, anemi, trombocytopeni eller annen benmargspåvirkning.
• Allmennsymptomer i form av feber, nattesvette og ufrivillig vekttap.
• Tretthet, gjentatte infeksjoner eller blødningstendens ved cytopenier.
• Gastrointestinal involvering, som kan være asymptomatisk eller gi magesmerter, diaré, blødning, anemi, invaginasjon eller ileus. Multippel lymfomatøs polypose er en klassisk, men ikke obligatorisk manifestasjon.
• Ekstranodal sykdom i for eksempel Waldeyers ring, lever, pleura, hud eller sentralnervesystemet.

CNS-affeksjon er uvanlig ved diagnose, men prognostisk alvorlig ved residiv. I en retrospektiv serie var den kumulative treårsinsidensen 5,6 prosent. Ki-67 på minst 30 prosent var den sterkeste uavhengige risikofaktoren, og medianoverlevelsen etter CNS-residiv var 8,3 måneder [11]. Spinalpunksjon skal derfor ikke gjøres rutinemessig, men er indisert ved nevrologiske symptomer og bør vurderes ved blastoid sykdom med svært høy risiko. Det mangler robust evidens for at rutinemessig intratekal profylakse forbedrer utfallet.

Utredning og diagnostikk

Innledende klinisk utredning

Anamnesen skal omfatte sykdomstempo, allmennsymptomer, infeksjoner, blødninger, gastrointestinale og nevrologiske symptomer, tidligere malignitet, hjerte- og karsykdom og legemidler som påvirker behandlingsvalg. Særlig oppmerksomhet kreves for atrieflimmer, hypertensjon, blødningsrisiko og antikoagulasjon før BTK-hemmere.

Status bør dokumentere:

• Samtlige palpable lymfeknutestasjoner.
• Lever- og miltstørrelse.
• ECOG-funksjonsstatus.
• Tegn på cytopeni, infeksjon eller blødning.
• Nevrologiske funn.
• Tumorbyrde og symptomer som kan kreve rask behandling.

Vevsdiagnostikk

Eksstirpasjon av en hel lymfeknute er førstevalgsmetode. Grovnålsbiopsi kan aksepteres når kirurgisk biopsi er uegnet, men materialet må være tilstrekkelig for arkitektur, immunhistokjemi, flowcytometri og genetisk analyse. Finnålsaspirasjon alene er utilstrekkelig for primærdiagnose.

Den typiske immunfenotypen er:

• CD20-positiv, PAX5-positiv moden B-celle.
• CD5-positiv.
• Cyklin D1-positiv.
• Vanligvis CD23-negativ eller svakt positiv.
• Vanligvis CD10-negativ og BCL6-negativ.
• Monotypisk uttrykk av kappa eller lambda.
• SOX11 vanligvis positivt ved klassisk mantelcellelymfom.

Diagnosen skal i typiske tilfeller bekreftes gjennom cyklin D1-uttrykk og påvist CCND1-rearrangement med FISH eller annen validert metode. Cyklin D1-negative tilfeller forekommer og kan ha rearrangement av CCND2 eller CCND3. SOX11 er da særlig nyttig, men ikke fullstendig spesifikt. En metaanalyse anslo sensitiviteten for SOX11-immunhistokjemi til 90 prosent og spesifisiteten til 95 prosent, med betydelig heterogenitet mellom studiene [12].

Patologisvaret bør inneholde:

1. Morfologisk variant: klassisk, småcellet, marginalsonelignende, blastoid eller pleomorf.
2. Vekstmønster dersom det kan vurderes.
3. Ki-67-indeks, helst telt i proliferasjonsrike områder.
4. Cyklin D1 og SOX11.
5. TP53-mutasjonsanalyse, særlig før behandlingsvalg. p53-immunhistokjemi er et supplement, men kan ikke erstatte sekvensering.
6. Relevant flowcytometrisk og genetisk diagnostikk.

Laboratorieprøver

Basisutredningen omfatter:

• Blodstatus med differensialtelling og blodutstryk.
• Kreatinin og estimert glomerulær filtrasjon.
• Leverstatus, albumin, kalsium, fosfat, kalium og urat.
• Laktatdehydrogenase (LD) og gjerne beta-2-mikroglobulin.
• Immunglobuliner.
• Hepatitt B-serologi med HBsAg, anti-HBc og anti-HBs.
• Hepatitt C- og HIV-test etter lokale rutiner.
• Graviditetstest når det er relevant.
• EKG, og ekkokardiografi før antrasyklin eller ved betydelig hjertesykdom.

Ved høy tumorbyrde skal risikoen for tumorlysesyndrom vurderes før behandling. Vurderingen er særlig viktig før venetoklaks, ved raskt proliferativ sykdom, uttalt leukemisering, stor milt eller nedsatt nyrefunksjon.

Bildediagnostikk og benmarg

FDG-PET/CT anbefales når undersøkelsen er tilgjengelig, særlig ved mistenkt lokalisert sykdom, før responsvurdering eller for å identifisere et egnet biopsisted. Kontrastforsterket CT av hals, thorax, abdomen og bekken er et alternativ eller supplement.

PET/CT erstatter ikke sikkert benmargsbiopsi ved mantelcellelymfom. Benmargsaspirasjon og biopsi med immunhistokjemi og flowcytometri bør inngå i stadieinndelingen når resultatet kan påvirke behandling eller dokumentasjon av remisjon. Perifert blod kan samtidig analyseres med flowcytometri.

Endoskopi skal ikke gjøres rutinemessig hos alle pasienter. Gastroskopi eller koloskopi er begrunnet ved gastrointestinale symptomer, jernmangel, blødning, avvikende bildediagnostikk eller når bekreftet gastrointestinal utbredelse kan endre lokal behandling til systemisk behandling.

Stadieinndeling

Luganoinndelingen brukes [13].

De fleste pasienter har stadium IV. Klinisk er den viktigste inndelingen begrenset, ikke voluminøs sykdom sammenlignet med avansert eller voluminøs sykdom.

Prognostisk vurdering

MIPI beregnes ut fra alder, ECOG-funksjonsstatus, LD uttrykt som kvotient mot øvre referansegrense og leukocyttall. ECOG inngår dikotomt (1 ved ECOG 2–4, ellers 0), og leukocyttallet angis per µl (7 × 10^9/l tilsvarer 7 000/µl):

MIPI = 0,03535 × alder (år) + 0,6978 × (1 hvis ECOG 2–4, ellers 0) + 1,367 × log10(LD/øvre referansegrense) + 0,9393 × log10(leukocytter per µl)

MIPI-c kombinerer MIPI med Ki-67, der 30 prosent er en validert prognostisk grense. Kombinasjonen av MIPI og Ki-67 skilte i randomiserte studiekohorter fire grupper med femårsoverlevelse på henholdsvis 85, 72, 43 og 17 prosent [14].

TP53-avvik er en særlig sterk negativ markør. I en analyse av europeiske studier definerte høy MIPI-c eller p53-uttrykk over 50 prosent en gruppe med median behandlingssviktfri overlevelse på 1,1 år og totaloverlevelse på 2,2 år, sammenlignet med henholdsvis 5,6 og 13,2 år uten disse høyrisikofunnene [7]. p53-immunhistokjemi går glipp av visse trunkerende mutasjoner og kan være positiv uten TP53-mutasjon. Molekylær analyse bør derfor brukes når den er tilgjengelig.

Minimal gjenværende sykdom (MRD) kan gi prognostisk informasjon etter behandling, men er ennå ikke etablert som eneste grunnlag for behandlingsendring utenfor studie.

Differensialdiagnoser

Cyklin D1 kan uttrykkes i andre lymfomer. Diagnosen må derfor ikke baseres på en enkelt immunhistokjemisk markør. Integrert hematopatologisk vurdering er særlig viktig ved cyklin D1-negativ, SOX11-negativ eller blastoid sykdom.

Behandling

Når behandling skal innledes

Behandling er indisert ved ett eller flere av følgende:

• Symptomgivende eller raskt progredierende lymfadenopati eller splenomegali.
• Allmennsymptomer.
• Tiltagende cytopenier på grunn av benmargs- eller miltaffeksjon.
• Truende organpåvirkning, kompresjon eller effusjon.
• Symptomgivende gastrointestinal sykdom.
• Raskt stigende leukocyttall i kombinasjon med andre progresjonsfunn.
• Blastoid eller pleomorf sykdom, høy Ki-67 eller annet tydelig aggressivt forløp.
• Uttalt eller progredierende tumorbyrde.

Utvalgte asymptomatiske pasienter med lav tumorbyrde kan observeres. I en retrospektiv serie var mediantiden til behandling 12 måneder, og utsatt behandling forverret ikke totaloverlevelsen [15]. Egnede pasienter har typisk stabile små lymfeknuter, normal LD, fravær av allmennsymptomer og organtruende sykdom samt lav proliferasjonsgrad. Første kontroll bør gjøres etter omkring to til tre måneder for å sikre et langsomt sykdomstempo.

flowchart TD
A["Nydiagnostisert<br>mantelcellelymfom"] --> B["Bekreft vevsdiagnose<br>stadium og biologisk risiko"]
B --> C["Behandlingsindikasjon<br>foreligger"]
C -->|"Nei"| D["Aktiv monitorering<br>klinisk kontroll og prøver"]
C -->|"Ja"| E["Begrenset stadium I<br>eller ikke voluminøst II"]
E -->|"Ja"| F["Vurder lokal strålebehandling<br>med eller uten kort systemisk behandling"]
E -->|"Nei"| G["Avansert sykdom<br>vurder medisinsk egnethet"]
G --> H["Egnet for cytarabin<br>og intensiv behandling"]
H -->|"Ja"| I["Cytarabinbasert immunkjemoterapi<br>pluss BTK-hemmer"]
H -->|"Nei"| J["Bendamustin og rituksimab<br>eller BTK-basert strategi"]
I --> K["Vurder autolog transplantasjon<br>og vedlikehold individuelt"]
J --> L["Responsvurdering<br>og vedlikehold etter regime"]

Begrenset sykdom

Stadium I og ikke voluminøst stadium II er uvanlige. Strålebehandling mot affisert område kan gi god lokal kontroll. I en internasjonal retrospektiv studie av 179 pasienter reduserte strålebehandling risikoen for lokalt residiv, men uten påvist forbedring av progresjonsfri eller total overlevelse. Tiårsoverlevelsen lå mellom 62 og 74 prosent uavhengig av om pasientene fikk strålebehandling, kjemoterapi eller en kombinasjon [16].

Nøyaktig PET/CT og benmargsundersøkelse kreves før sykdommen betraktes som lokalisert. Ved voluminøst stadium II, høy Ki-67, blastoid morfologi, TP53-avvik eller multifokal ekstranodal sykdom bør pasienten behandles etter prinsippene for avansert sykdom.

Første linje hos yngre medisinsk egnede pasienter

Historisk standard har vært rituksimab og cytarabinbasert induksjon fulgt av høydosebehandling og autolog stamcelletransplantasjon. Langtidsoppfølging av MCL Younger viste at alternerende R-CHOP og R-DHAP ga lengre tid til behandlingssvikt enn R-CHOP-basert behandling uten høydosecytarabin, median 8,4 sammenlignet med 3,9 år [8].

TRIANGLE har endret førstelinjebehandlingen for denne gruppen. Pasienter opptil 65 år fikk alternerende R-CHOP og R-DHAP eller R-DHAOx. Tillegg av ibrutinib under R-CHOP-syklusene og som vedlikehold i to år forbedret treårig behandlingssviktfri overlevelse fra 72 til 88 prosent når begge gruppene gjennomgikk autolog transplantasjon. En ibrutinibholdende arm uten transplantasjon hadde treårig behandlingssviktfri overlevelse på 86 prosent, og standardarmen med transplantasjon kunne ikke vises å være bedre. Direkte sammenligning mellom de to ibrutinibarmene var ikke moden [3].

Praktiske konklusjoner:

• En BTK-hemmerholdende, cytarabinbasert strategi bør diskuteres for yngre og medisinsk egnede pasienter.
• Autolog transplantasjon er fortsatt et rimelig alternativ, særlig der BTK-hemmerbasert førstelinjebehandling ikke er tilgjengelig eller ved utvalgte høyrisikotilfeller.
• Nytten av transplantasjon i tillegg til BTK-hemmer er ennå usikker.
• Kombinasjonen transplantasjon og ibrutinib ga mer hematologisk toksisitet og infeksjon under vedlikehold enn ibrutinib uten transplantasjon.
• TP53-mutert sykdom har dårlig utfall også med intensiv kjemoterapi. Klinisk studie med kjemoterapifri eller immunterapeutisk strategi bør prioriteres.

Etter autolog transplantasjon forbedret rituksimab 375 mg/m² hver annen måned i tre år fireårig progresjonsfri overlevelse fra 64 til 83 prosent og totaloverlevelse fra 80 til 89 prosent i LyMa-studien [17]. Hvordan rituksimabvedlikehold skal kombineres med BTK-hemmervedlikehold etter dagens induksjon, må individualiseres fordi evidensen kommer fra ulike behandlingsgenerasjoner.

Første linje hos eldre eller skrøpelige pasienter

Bendamustin pluss rituksimab, vanligvis seks 28-dagerssykluser, er en etablert grunnbehandling. Rituksimabvedlikehold gis ofte etter respons. Dosereduksjon eller mindre intensiv behandling bør vurderes ved skrøpelighet, betydelig nyre- eller benmargssvikt og gjentatte infeksjoner.

I SHINE forbedret tillegg av ibrutinib median progresjonsfri overlevelse fra 52,9 til 80,6 måneder hos pasienter fra 65 års alder, men uten forskjell i totaloverlevelse og med høy toksisitetsbelastning [4]. ECHO viste at akalabrutinib pluss bendamustin og rituksimab forbedret median progresjonsfri overlevelse fra 49,6 til 66,4 måneder, uten hittil sikker gevinst i totaloverlevelse [5].

I ENRICH var kjemoterapifri ibrutinib pluss rituksimab bedre enn immunkjemoterapi etter utprøvers valg hos pasienter fra 60 års alder, hazardratio for progresjon eller død 0,69. Fordelen var tydelig sammenlignet med R-CHOP, men ikke sikker sammenlignet med bendamustin pluss rituksimab [18]. Dette taler for at BTK-hemmer pluss rituksimab er et alternativ når kjemoterapi bør unngås, men kardiovaskulær risiko, blødning, infeksjon, behandlingstid og legemiddeltilgang må tas i betraktning.

For svært skrøpelige pasienter kan rituksimab som monoterapi, doseredusert bendamustinbasert behandling eller symptomstyrt palliativ behandling være rimelig. Kronologisk alder alene skal ikke avgjøre behandlingsintensiteten.

Legemiddeldoser i sentrale studieregimer

Dosene nedenfor gjengir studerte regimer. Ordinasjon skal følge gjeldende regionale cytostatikaprotokoll og tilpasses organfunksjon, komorbiditet, interaksjoner og hematologisk restitusjon.

Svensk legemiddeltilgang, refusjon og godkjent indikasjon kan avvike fra internasjonale studier. For eksempel er ikke hver BTK-hemmerbasert førstelinjekombinasjon eller venetoklakskombinasjon rutinemessig tilgjengelig for mantelcellelymfom i Sverige. Regionalt legemiddelråd og svenske nasjonale behandlingsprogrammer skal derfor kontrolleres før behandlingsbeslutning.

Residiv og refraktær sykdom

Ved residiv skal følgende kartlegges:

1. Tid siden forutgående behandling og om sykdommen var primært refraktær.
2. Tidligere eksponering for bendamustin, cytarabin, BTK-hemmere og transplantasjon.
3. TP53-status, Ki-67 og morfologi.
4. Kandidatur for CAR-T-celler eller allogen stamcelletransplantasjon.
5. Behov for rask cytoreduksjon.
6. Infeksjonsstatus, immunglobulinnivåer og organfunksjon.

Ny biopsi anbefales ved raskt residiv, uventet høy FDG-aktivitet, mistenkt blastoid transformasjon eller diskordant progresjon.

BTK-hemmere

Hos en pasient som ikke tidligere har fått BTK-hemmer, er en kovalent BTK-hemmer et sentralt alternativ. Ibrutinib forbedret median progresjonsfri overlevelse sammenlignet med temsirolimus, 14,6 sammenlignet med 6,2 måneder, og ga mindre grad 3 eller høyere toksisitet [19].

Akalabrutinib ga i en enarmet fase 2-studie 81 prosents responsrate, hvorav 40 prosent komplette responser [20]. Zanubrutinib ga 83,7 prosents responsrate, 77,9 prosent komplette responser og median progresjonsfri overlevelse på 33 måneder i en annen fase 2-studie [21]. Forskjeller mellom disse studiene skal ikke tolkes som direkte preparatsammenligninger.

Ta særlig hensyn til:

• Atrieflimmer og annen hjertesykdom.
• Hypertensjon.
• Platehemming og samtidig antikoagulasjon.
• Infeksjoner og cytopenier.
• CYP3A-interaksjoner.
• Perioperativt opphold i henhold til preparatomtalen og inngrepets blødningsrisiko.

Sykdomsprogresjon under BTK-hemmer kan være rask. CAR-T-vurdering skal derfor initieres før klinisk dekompensasjon.

Behandling etter kovalent BTK-hemmer

Pirtobrutinib binder seg reversibelt til BTK og kan være aktivt etter resistens eller intoleranse mot kovalente BTK-hemmere. I den tidlige BRUIN-studien var responsraten 52 prosent hos pasienter med mantelcellelymfom som tidligere hadde fått en kovalent BTK-hemmer [22].

I SYMPATICO forbedret ibrutinib pluss venetoklaks median progresjonsfri overlevelse fra 22,1 til 31,9 måneder sammenlignet med ibrutinib alene ved residiv. Nøytropeni var vanligere med kombinasjonen [23]. Venetoklaks krever trinnvis doseøkning, tumorlyseprofylakse og tett laboratorieovervåking. Kombinasjonens plass i svensk klinisk rutine avhenger av godkjenning og finansiering.

Lenalidomid kan brukes alene eller med rituksimab. I SPRINT forbedret lenalidomid median progresjonsfri overlevelse fra 5,2 til 8,7 måneder sammenlignet med monoterapi etter utprøvers valg. Grad 3 til 4 nøytropeni forekom hos 44 prosent [24]. Tromboseprofylakse, nyrefunksjon, cytopenier og teratogenisitet må håndteres i henhold til preparatomtalen.

Immunkjemoterapi kan gjenbrukes etter en lang første remisjon, særlig dersom pasienten ikke lenger er kandidat for cellulær behandling. Ved kort remisjon bør en behandling med annen virkningsmekanisme velges.

CAR-T-celler

Breksukabtagen autoleucel er CD19-rettet CAR-T-cellebehandling for residiverende eller refraktært mantelcellelymfom. I ZUMA-2, der pasientene tidligere hadde fått BTK-hemmer, var responsraten 91 prosent og andelen komplette responser 68 prosent. Median progresjonsfri overlevelse var 25,8 måneder og median totaloverlevelse 46,6 måneder etter omkring tre års oppfølging [25].

CAR-T-celler bør vurderes tidlig etter svikt på BTK-hemmer og også tidligere ved høyrisikobiologi innenfor studie eller etter gjeldende indikasjon. Behandlingen krever spesialisert senter og beredskap for cytokinfrigjøringssyndrom, nevrotoksisitet, cytopenier, infeksjoner og hypogammaglobulinemi [26].

Bendamustin kort tid før leukaferese kan redusere T-celletall og T-cellefunksjon. I ZUMA-2 ble det sett lavere CAR-T-celleekspansjon når bendamustin var gitt innen seks måneder før leukaferese, men analysen var eksplorativ [25]. Dersom CAR-T-celler sannsynligvis blir nødvendige, bør behandlingssekvensen derfor planlegges før ytterligere bendamustin gis.

Allogen stamcelletransplantasjon

Allogen transplantasjon kan gi langvarig sykdomskontroll, men innebærer betydelig risiko for transplantasjonsrelatert mortalitet, graft-versus-host-sykdom og infeksjon. Den kan vurderes for yngre medisinsk egnede pasienter etter CAR-T-svikt, ved gjenværende høyrisikoremisjon eller når CAR-T-celler ikke er mulig. Beslutningen bør tas ved transplantasjonssenter og veies mot nye målrettede behandlinger og kliniske studier.

Støttebehandling

Før anti-CD20-behandling skal hepatitt B-status være kjent. Pasienter med HBsAg eller anti-HBc trenger antiviral profylakse eller strukturert virologisk monitorering etter infeksjonsmedisinsk rutine.

Øvrige tiltak individualiseres:

• Pneumocystisprofylakse og antiviral profylakse ved kraftig T-cellesuppressiv behandling.
• G-CSF ved regimer med relevant risiko for febril nøytropeni.
• Vaksinasjon mot influensa, covid-19 og pneumokokker, helst før B-celledepleterende behandling når tidspunktet tillater det.
• Immunglobulinsubstitusjon ved gjentatte alvorlige bakterielle infeksjoner og uttalt hypogammaglobulinemi.
• Tumorlyseprofylakse med hydrering og uratsenkende behandling etter risikovurdering.
• Bestrålte blodkomponenter når det kreves etter behandling og transplantasjonsrutine.
• Fertilitetsrådgivning før gonadotoksisk behandling.
• Infeksjonsprofylakse og oppfølging etter CAR-T-celler eller transplantasjon.
• Regelmessig hudundersøkelse og vanlig kreftscreening fordi sekundære maligniteter forekommer.

Oppfølging og prognose

Responsvurdering

PET/CT eller CT utføres etter avsluttet induksjon. PET-respons vurderes etter den femgradige Deauvilleskalaen i Luganoklassifikasjonen. Deauville 1 til 3 betraktes vanligvis som komplett metabolsk respons, mens grad 4 til 5 vurderes i relasjon til utgangsundersøkelsen og klinisk sammenheng [13].

Benmargsundersøkelse bør gjentas når dokumentert komplett remisjon krever bekreftelse av tidligere benmargsaffeksjon. Gjenværende metabolsk aktiv lesjon med uventet mønster bør om mulig biopseres før behandlingen erklæres å ha sviktet.

Kontroller etter behandling

En praktisk oppfølging er:

• Hver tredje til fjerde måned i de første to årene.
• Hver sjette måned i år tre til fem.
• Deretter individuelt, ofte årlig.

Ved hver konsultasjon vurderes symptomer, lymfeknutestasjoner, lever og milt, ECOG, blodstatus, LD, nyre- og leverfunksjon. Immunglobuliner følges ved gjentatte infeksjoner eller etter langvarig B-cellerettet behandling.

Rutinemessig gjentatt PET/CT eller CT hos asymptomatisk pasient anbefales ikke, fordi overlevelsesgevinst ikke er vist og undersøkelsene medfører stråling, falskt positive funn og risiko for unødvendige biopsier. Bildediagnostikk skal gjøres ved klinisk mistanke om residiv [13].

Aktiv monitorering uten initial behandling

Pasienter som observeres, bør initialt kontrolleres med omkring to til tre måneders intervall. Dersom sykdommen forblir stabil, kan intervallet gradvis forlenges til fire til seks måneder. Kontrollen omfatter anamnese, status, blodstatus, LD og relevante organprøver. Bildediagnostikk gjøres ved nyoppståtte symptomer, laboratorieprogresjon eller klinisk vekst.

Prognostiske varselsignaler

Følgende er forbundet med dårligere prognose:

• TP53-mutasjon eller delesjon.
• Høyt p53-uttrykk, særlig over 50 prosent.
• Høy MIPI eller MIPI-c.
• Ki-67 på minst 30 prosent, og særlig svært høye nivåer.
• Blastoid eller pleomorf morfologi.
• Primært refraktær sykdom.
• Progresjon innen 24 måneder.
• Progresjon under BTK-hemmer.
• CNS-affeksjon.
• Uttalt skrøpelighet eller gjentatte infeksjoner som begrenser behandlingen.

Disse funnene skal ikke bare føre til mer kjemoterapi. De bør i stedet føre til tidlig diskusjon om klinisk studie, BTK-hemmerbasert strategi, CAR-T-celler og behandlingssekvensering. Prognosen skal kommuniseres individuelt fordi forskjellene mellom indolent leukemisk ikke-nodal sykdom og TP53-avvikende blastoid sykdom er svært store.

Kilder

1. Eyre et al. Diagnosis and management of mantle cell lymphoma: A British Society for Haematology Guideline. British Journal of Haematology 2024. PMID: 37880821
2. Silkenstedt, Dreyling. Mantle cell lymphoma: Update on molecular biology, prognostication and treatment approaches. Hematological Oncology 2023. PMID: 37294961
3. Dreyling et al. Ibrutinib combined with immunochemotherapy with or without autologous stem-cell transplantation versus immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in previously untreated patients with mantle cell lymphoma: TRIANGLE. Lancet 2024. PMID: 38705160
4. Wang et al. Ibrutinib plus Bendamustine and Rituximab in Untreated Mantle-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35657079
5. Wang et al. Acalabrutinib Plus Bendamustine-Rituximab in Untreated Mantle Cell Lymphoma. Journal of Clinical Oncology 2025. PMID: 40311141
6. Jain et al. Leukemic Non-nodal Mantle Cell Lymphoma: Diagnosis and Treatment. Current Treatment Options in Oncology 2019. PMID: 31776787
7. Scheubeck et al. Clinical outcome of Mantle Cell Lymphoma patients with high-risk disease. Leukemia 2023. PMID: 37495776
8. Hermine et al. High-Dose Cytarabine and Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle Cell Lymphoma: Long-Term Follow-Up of the Randomized Mantle Cell Lymphoma Younger Trial. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 36469833
9. Navarro et al. Molecular Pathogenesis of Mantle Cell Lymphoma. Hematology/Oncology Clinics of North America 2020. PMID: 32861278
10. Ye et al. Smoldering mantle cell lymphoma. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research 2017. PMID: 29246179
11. Chihara et al. Ki-67 is a strong predictor of central nervous system relapse in patients with mantle cell lymphoma. Annals of Oncology 2015. PMID: 25712457
12. Lee et al. Diagnostic accuracy of SOX11 immunohistochemistry in mantle cell lymphoma: A meta-analysis. PLoS One 2019. PMID: 31714947
13. Cheson et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. Journal of Clinical Oncology 2014. PMID: 25113753
14. Hoster et al. Prognostic Value of Ki-67 Index, Cytology, and Growth Pattern in Mantle-Cell Lymphoma. Journal of Clinical Oncology 2016. PMID: 26926679
15. Martin et al. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. Journal of Clinical Oncology 2009. PMID: 19188674
16. Dabaja et al. Early-stage mantle cell lymphoma: a retrospective analysis from the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Annals of Oncology 2017. PMID: 28911068
17. Le Gouill et al. Rituximab after Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 28953447
18. Lewis et al. Ibrutinib and rituximab versus immunochemotherapy in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: ENRICH. Lancet 2025. PMID: 41052510
19. Dreyling et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. Lancet 2016. PMID: 26673811
20. Wang et al. Acalabrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma: ACE-LY-004. Lancet 2018. PMID: 29241979
21. Song et al. Zanubrutinib in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: long-term efficacy and safety results from a phase 2 study. Blood 2022. PMID: 35303070
22. Mato et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies: BRUIN. Lancet 2021. PMID: 33676628
23. Wang et al. Ibrutinib plus venetoclax in relapsed or refractory mantle cell lymphoma: SYMPATICO. Lancet Oncology 2025. PMID: 39914418
24. Trněný et al. Lenalidomide versus investigator's choice in relapsed or refractory mantle cell lymphoma: SPRINT. Lancet Oncology 2016. PMID: 26899778
25. Wang et al. Three-Year Follow-Up of KTE-X19 in Patients With Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma, Including High-Risk Subgroups, in the ZUMA-2 Study. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 35658525
26. Hayden et al. Management of adults and children receiving CAR T-cell therapy: 2021 best practice recommendations of EBMT, JACIE and EHA. Annals of Oncology 2022. PMID: 34923107