Kausal inferens (kausalitet, causality)

Før vi diskuterer kausalitet, må vi definere inferens. Det engelske ordet inference kan oversettes med slutning på norsk. Slutningsevne er evnen til å trekke riktige konklusjoner i en gitt sammenheng. Det kan virke selvsagt, men innen forskning og analyse er korrekt inferens en stor utfordring som krever kunnskap om kausalitet.

Kausalitet (årsakssammenheng) beskriver en relasjon mellom to ting eller hendelser. En kausal sammenheng er en årsakssammenheng, noe som innebærer at en ting/hendelse påvirker eller forårsaker en annen ting/hendelse. En slik sammenheng sies å vise årsak og virkning.

Kausalitet er grunnleggende i all forskning og analyse, fordi kausale sammenhenger gjør det mulig å påvirke hendelsesforløp. Å kunne påvirke et hendelsesforløp kan være forskjellen mellom liv og død for mennesker. Dessverre er kausalitet de fleste forskeres og analytikeres akilleshæl. En erfaren forsker som er trent i kausal inferens, vet at selv de mest meriterte professorene ofte mangler grunnleggende forståelse av kausalitet. Forklaringen på dette er enkel: kausalitet er et vanskelig emne som krever matematisk kompetanse. Det er likevel mulig å få en grunnleggende forståelse av kausalitet uten matematiske formler.

$$...$$ To appreciate the extent of this denial readers would likely be stunned to learn that only a few decades ago scientists were unable to write down a mathematical equation for the obvious fact that “Mud does not cause rain.” Even today, only the top echelon of the scientific community can write such an equation and formally distinguish “mud causes rain” from “rain causes mud.”

Pearl. The Seven Tools of Causal Inference, with Reflections on Machine Learning.

Kausale formuleringer og spørsmål

Du har stilt kausale spørsmål og kommet med kausale utsagn hele livet. Eksempler på kausale spørsmål følger:

• Kan blodtrykksmedisiner forebygge hjerteinfarkt?
• Vil bruk av blodtrykksmedisiner øke helsetjenestekostnadene?
• Påvirkes inntektene våre hvis vi øker prisen på produktene?
• Hvor mye lidelse forårsakes av slurv i helsetjenesten?
• Fører Vinmonopolets alkoholmonopol til mindre alkoholmisbruk?

Disse spørsmålene kjennetegnes av ordvalg som antyder en kausal sammenheng. Eksempler på ord med kausal betydning er forårsaker, påvirker, øker, reduserer, fører til, forebygger osv. Vi bruker disse ordene i hverdagen uten å reflektere over deres kausale betydning. Slik rutinemessig bruk av kausale ord bør unngås innen forskning og utvikling. Ord med kausal betydning skal brukes med stor omhu.

Kausale og ikke-kausale sammenhenger (assosiasjoner)

I en kausal sammenheng skal årsaken alltid gå forut for virkningen, og all virkning har minst én årsak. I dette kapitlet brukes betegnelsene nedenfor for å beskrive sammenhenger. Årsak og virkning kan også kalles eksponering og utfall. Eksponering (E) er den faktoren/hendelsen som påvirker utfallet (U).

Kausale sammenhenger betegnes med bokstaven K på pilen.

graph TD;
E(Eksponering) --> |K| U(Utfall)
style U fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Assosiasjoner betegnes med bokstaven A på pilen.

graph TD;
E(Eksponering) --> |A| U(Utfall)
style U fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Ukjente sammenhenger betegnes med et spørsmålstegn (?) på pilen.

graph TD;
E(Eksponering) --> |?| U(Utfall)
style U fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

En assosiasjon er en sammenheng mellom to variabler. Assosiasjonens natur og styrke sier ingenting om hvorfor sammenhengen eksisterer. Sammenhengen kan være kausal eller ikke-kausal (dvs. forklares av noe annet). Assosiasjoner gir altså ingen informasjon om forklaringen på sammenhengen.

Figuren nedenfor illustrerer en kausal og en ikke-kausal sammenheng som springer ut fra røyking. Dette er et klassisk eksempel på en ikke-kausal sammenheng, nemlig sammenhengen mellom gule fingre og lungekreft. Sammenhengen er rapportert i mange studier. Sammenhengen er ikke en årsakssammenheng og er dermed en assosiasjon. Alle sammenhenger som ikke er kausale, er per definisjon assosiasjoner. Selv om assosiasjoner ikke gir oss mulighet til å påvirke et utfall (f.eks. lungekreft), er vi ofte interessert i dem fordi de kan fungere som viktige ledetråder og risikomarkører.

graph LR;
R(Røyking) --> |K| LC(Lungekreft)
R -->  |K| G(Gule fingre) -->  |A| LC
style LC fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px
style G fill:#80e5ff, stroke: #0088aa, stroke-width:1px

Flytskjemaet ovenfor er en forenkling av virkeligheten. For at røyking skal forårsake lungekreft, kreves en rekke cellulære endringer som til slutt munner ut i kreft. Det innebærer at det finnes mediatorer mellom røyking og lungekreft.

I det neste flytskjemaet illustreres mediatorer mellom genetisk variasjon og hjerteinfarkt. Flytskjemaet viser et sekvensielt forløp fra genvarianter til hjerteinfarkt. Samtlige sammenhenger nedenfor er kausale, noe som forklarer hvorfor mennesker med høye blodlipider oftere rammes av hjerteinfarkt. Hvert element/hver hendelse i flytskjemaet er en årsak til det neste. Alle elementer/hendelser mellom det første og det siste kalles mediatorer, fordi de medierer effekter. Det innebærer også at hvis man hindrer mediering i et hvilket som helst trinn, kan man forebygge hjerteinfarkter.

graph TD;
G(Genetisk predisposisjon) --> |K| LDL(Høyt LDL-kolesterol) --> |K| A1(Kolesterolavleiring i blodårer) --> |K| I(Inflammasjon) --> |K| Athero(Åreforkalkning) --> |K| AMI(Hjerteinfarkt)
style AMI fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:2px

Man bør bruke termen assosiasjon om alle sammenhenger som ikke er kausale. Noen ganger brukes termen korrelasjon synonymt med assosiasjon, men det bør unngås fordi korrelasjonsanalyse er en spesifikk matematisk analyse (som indikerer at det foreligger en lineær sammenheng mellom to variabler).

Det neste flytskjemaet tydeliggjør hvorfor det er vanskelig å kartlegge kausale sammenhenger. I skjemaet finnes 9 risikofaktorer for hjerteinfarkt, og pilene viser assosiasjoner, kausale sammenhenger eller sammenhenger av ukjent natur. Skjemaet er faktisk en grov forenkling av virkeligheten, fordi de fleste risikofaktorene påvirker hverandre i flere ledd.

graph LR;
Athero(Åreforkalkning) --> |K| AMI(Akutt hjerteinfarkt)
S(Røyking) --> |K| I(Inflammasjon i koronararterier) --> |K| Athero
L(Høye blodlipider) --> |K| LDL(Kolesterol i koronararterier) --> |K| Athero
D(Diabetes) --> |A| Glu(Høyt blodsukker) --> |K| Athero
O(Abdominal fedme) --> |A| Athero
H(Hypertensjon) --> |K| Athero
PS(Psykososialt stress) -->  |?| AMI
F(Frukt og grønnsaker) -->  |?| AMI
Alc(Alkohol) --> |?| AMI
PA(Fysisk aktivitet) --> |K| AMI
O--> |K| D
D--> |A| L
D--> |K| H
style AMI fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:2px

Kausal hierarki

Korrekt kausal inferens krever kunnskap om det kausale hierarkiet, som beskriver kvaliteten på informasjon fra et kausalt perspektiv. Det kausale hierarkiet har tre nivåer, der første nivå (1) har lavest kvalitet og høyeste nivå (3) representerer høyest kvalitet fra et kausalt perspektiv. Forskjellen mellom nivåene i hierarkiet tydeliggjøres gjennom det spørsmålet som kan besvares med informasjon fra hierarkiet.

graph LR;
subgraph Forsta[Laveste nivå]
A("1. Assosiasjon") --> S1("Spørsmål: Er hjerteinfarkt vanligere blant<br>personer med høyt blodtrykk?")
end
subgraph Andra[Andre nivå]
B("2. Intervensjon") --> S2("Spørsmål: Reduseres risikoen for hjerteinfarkt hvis<br>vi senker blodtrykket?")
end
subgraph Tredje[Høyeste nivå]
C("3. Counterfactual") --> S3("Spørsmål: Hva ville ha skjedd hvis vi ikke hadde behandlet<br> pasientene med blodtrykkssenkende medisin?")
end
style S1 fill: #ffcbaa, stroke-width:0px
style S2 fill: #ffcbaa, stroke-width:0px
style S3 fill: #ffcbaa, stroke-width:0px
style Tredje fill: #ffffff, stroke-width:1px
style Andra fill: #ffffff, stroke-width:1px
style Forsta fill: #ffffff, stroke-width:1px

Nivå 1: Assosiasjoner

Assosiasjoner er utelukkende statistiske sammenhenger, uavhengig av sammenhengenes natur. Det foreligger for eksempel en assosiasjon mellom overvekt og diabetes, noe vi kan bekrefte ved å studere kroppsvekt blant personer med diabetes og sammenligne med kroppsvekt blant dem uten diabetes. En slik analyse ville bekrefte at overvekt er vanligere blant personer med diabetes, og dermed har vi fastslått at det finnes en assosiasjon mellom diabetes og overvekt. Det er umulig ut fra slike data å avklare om det finnes en kausal sammenheng mellom overvekt og diabetes. En assosiasjon er altså det laveste nivået i det kausale hierarkiet. Den matematiske formelen for en assosiasjon er som følger:

$P(y|x)$

I eksemplet med diabetes kan vi skrive: $P(diabetes|overvekt)$. Dette leses som "$P$ er sannsynligheten for at utfallet $y$ blir diabetes hvis variabelen $x$ er overvekt".

Assosiasjonsanalyser er de vanligste analysene i all forskning og analyse. Det innebærer følgelig at flertallet av alle analyser innen forskning og utvikling har lavest kvalitet fra et kausalt perspektiv. Klassiske hypotesetester, regresjonsmodeller og maskinlæring er eksempler på assosiasjonsanalyser.

Fordelen med assosiasjonsanalyser er at de ofte kan gjennomføres raskt og til en lav kostnad. Ofte brukes allerede innsamlede (observerte) data som analyseres med ulike mer eller mindre sofistikerte metoder. Det faktum at dataene allerede er samlet inn, innebærer at det ikke er mulig å påvirke den datagenererende mekanismen, noe som som regel innebærer at dataene har sine mangler.

Datavolumet har ingen innvirkning på en assosiasjonsanalyses kausale kvalitet. Den kausale kvaliteten øker ikke om antallet observasjoner øker fra 10000 til 1000000. Problemet med rent observasjonelle data består uavhengig av utvalgets størrelse (antall observasjoner).

Nivå 2: Intervensjoner (eksperimenter)

En intervensjon er alltid et eksperiment. Ved å gjennomføre et eksperiment kan man påvirke data (i stedet for bare å observere data). Et eksperiment kan gjennomføres på makronivå (for eksempel ved å vedta lover som forbyr et bestemt næringsmiddel), på lokalt nivå (for eksempel ved å gjennomføre en legemiddelstudie på pasienter med høyt blodtrykk) eller på cellulært nivå (for eksempel ved knockout av et gen). Alle typer intervensjoner som påvirker observerte data, utgjør et eksperiment. Naturlige eksperimenter er slike som finner sted utilsiktet (fra analytikerens perspektiv). Et eksempel på et naturlig eksperiment er hvordan den økonomiske krisen på Cuba påvirket forekomsten av diabetes og hjerte- og karsykdom på 1980-tallet (Franco et al). Et eksempel på et unaturlig eksperiment er en legemiddelstudie der deltakerne tilfeldig eksponeres for et nytt legemiddel. Eksperimenter som er designet, gjør det mulig å påvirke den datagenererende mekanismen, noe som borger for høy kvalitet fra et kausalt perspektiv. Intervensjoner kan beskrives med en matematisk formel:

$P(y|do(x), z)$

Dette leses som "$P$ er sannsynligheten for at $Y=y$, gitt at vi påvirker $X$ til å være $x$ og deretter observerer at hendelsen $Z=z$".

Randomiserte kontrollerte studier (forsøk)

En randomisert kontrollert studie (eng. randomized controlled trial, RCT) er et eksperiment der studieenhetene (for eksempel pasienter, forsøksdyr, celler, bakterier, virus osv.) utsettes for en intervensjon der eksponeringen tildeles tilfeldig. Eksponeringen kan for eksempel være en legemiddelbehandling eller et økonomisk tilskudd. I figuren nedenfor illustreres dette med fire individer som randomiseres til enten placebo (ingen behandling) eller behandling (med et legemiddel). Hvis randomiseringen gir 50 % sjanse for å få placebo og 50 % sjanse for å få behandling, vil vi ha to grupper som bare skiller seg fra hverandre på ett eneste punkt: behandlingen. Gruppene vil være identiske på alle andre punkter, noe som inkluderer alder, kjønnsfordeling, inntekt, tidligere sykdommer, etnisitet, religiøs tilhørighet, kostvaner, mosjonsvaner, hårfarge osv. Alle kjennetegn vil fordeles helt jevnt mellom de to gruppene takket være randomiseringen. Det er randomiseringen som fører til at det eneste som skiller gruppene, er behandlingen. Hvis det følgelig observeres forskjeller i utfallet, kan forskjellen tilskrives behandlingen.

graph TD;
I1(Individ 1) --> R1(Randomisering) --> P1(Placebo) & S1(Behandling)
I2(Individ 2) --> R2(Randomisering) --> P2(Placebo) & S2(Behandling)
I3(Individ 3) --> R3(Randomisering) --> P3(Placebo) & S3(Behandling)
I4(Individ 4) --> R4(Randomisering) --> P4(Placebo) & S4(Behandling)

I dag anses den randomiserte kontrollerte studien som gullstandard i klinisk medisin. Det er svært få behandlinger og utredninger som gis høyeste anbefaling i fravær av randomiserte studier.

I dag er det imidlertid utviklet en lang rekke metoder som kan simulere det ovennevnte matematisk. En av de vanligste metodene er propensity score, som er en metode som brukes både innen maskinlæring og klassisk regresjonsanalyse.

Mendelsk randomisering (Mendelian randomization)

Mendelsk randomisering er et naturlig eksperiment som finner sted når en sædcelle og en oocytt (eggcelle) dannes. Sædceller dannes under spermatogenesen og oocytten under oogenesen. En sædcelle kan bare få én av farens to varianter av hvert gen, og hvilken det blir, er tilfeldig. Det samme gjelder eggcellen. Det innebærer at når en sædcelle og en eggcelle forenes og danner et embryo, får fosteret et tilfeldig utvalg av genvarianter fra mor og far. Denne tilfeldigheten kalles mendelsk randomisering (etter mendelsk arvegang) og utnyttes for å trekke kausale slutninger. Dette er mulig fordi genvariantene gikk forut for alle andre hendelser i livet og er tilfeldig tildelt. Det finnes riktignok faktorer som kan påvirke geners uttrykk, men det ligger utenfor målet for denne diskusjonen. Mendelsk randomisering har resultert i hundrevis av nye effektive legemidler.

Nivå 3: Counterfactuals (kontrafaktisk)

Den høyeste kvaliteten på kausalitet representeres av counterfactuals (kontrafaktisk). Counterfactual reasoning innebærer at man resonnerer rundt hva som ville ha skjedd hvis noe i fortiden hadde blitt gjort annerledes. Med en counterfactual kan et spørsmål formuleres som følger: hva ville ha skjedd hvis vi i stedet for behandling A hadde gitt pasienten behandling B?

Counterfactuals har høyere kausal kvalitet enn både assosiasjoner og intervensjoner, fordi svaret på en counterfactual også besvarer spørsmålet som stilles på nivå 1 (assosiasjon) og nivå 2 (intervensjon). En intervensjon er altså trinnet før en counterfactual kan spesifiseres. Matematisk beskrives counterfactual som følger:

$P(yx |x′,y′)$

Dette leses som "$P$ er sannsynligheten for at $Y=y$ ville ha blitt observert hvis $X=x$, gitt at $X$ faktisk var $x'$ og $Y$ var $y'$. Spørsmålet kan formuleres som følger: Hva er sannsynligheten for at pasienten ville ha dødd hvis han hadde fått behandling A, gitt at han faktisk fikk behandling B og ikke døde?

Med svar fra nivå 3 (counterfactuals) kan også spørsmål på nivå 2 (intervensjoner) og 1 (assosiasjoner) besvares. Det omvendte gjelder ikke. Assosiasjonsanalyser kan ikke besvare spørsmål som krever en intervensjon. Svaret på en intervensjon besvarer ikke en counterfactual. En counterfactual kan være vanskelig å akseptere konseptuelt fordi vi sammenligner virkeligheten med en situasjon som aldri har funnet sted.

Kausale grafiske modeller

Kausal tenkning kan styrkes ved å bruke grafiske fremstillinger. En grafisk modell er en beskrivelse av kausalitet. Å lage en grafisk modell innebærer at kausale antakelser gjøres transparente og testbare. Dette er avgjørende for at antakelsene skal kunne utfordres og revurderes. Flytskjemaene ovenfor kan betraktes som kausale modeller.

Les mer om kausale grafiske modeller her.

Bradford Hills kriterier for kausalitet

Hills kriterier ble utviklet i 1965 av biostatistikeren Austin Bradford Hill og har tradisjonelt blitt brukt til å vurdere om en sammenheng mellom en eksponering og et biologisk utfall er kausal. Hill mente at de 9 kriteriene nedenfor er oppfylt for kausale sammenhenger. Hill påpekte imidlertid at det ofte mangler kunnskap til å kunne vurdere alle de 9 kriteriene, og i en slik situasjon kan kausalitet ikke utelukkes.

Bradford Hills kriterier for kausalitet.

Hills kriterier er flere tiår gamle og mangler flere essensielle komponenter i moderne kausal inferens. For eksempel brukes ikke resonnementet med counterfactuals i Hills kriterier. Hills kriterier bør bare brukes som et supplement til de øvrige metodene.

Ikke-kausale sammenhenger

Systematiske feil i inferens kalles bias. Det finnes en lang rekke ulike typer bias, men nedenfor nevnes bare de som angår sammenhengsanalysen.

Konfundering (skinnsammenheng)

Konfundering er også en type assosiasjon. En konfunder (konfunderende faktor, forvekslingsfaktor) er en faktor som forklarer assosiasjonen som observeres for en annen faktor. I flytskjemaet nedenfor er røyking en konfunder for nedsatt lungefunksjon. Røyking forårsaker både nedsatt lungefunksjon og lungekreft. Personer som rammes av lungekreft, har ofte nedsatt lungefunksjon, noe som er en assosiasjon.

graph LR;
E(Nedsatt lungefunksjon) --> |A| LC(Lungekreft)
S(Røyking<br>konfunder for fysisk aktivitet) --> |K| E
S -->  |K| LC
style LC fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Hvis nedsatt lungefunksjon var eksponeringen som ble undersøkt i studien ovenfor, og det ikke justeres for røyking, vil det observeres en sammenheng mellom nedsatt lungefunksjon og lungekreft. Denne sammenhengen er da en falsk sammenheng (skinnsammenheng) og forsvinner hvis det justeres for røyking (fordi røyking er en konfunder).

En konfunder oppfyller følgende kriterier:

1. En konfunder er assosiert med både eksponeringen og utfallet som undersøkes.
2. En konfunder påvirkes ikke av eksponeringen som undersøkes.

Mediator (mediering)

Mediering er også en type assosiasjon. En mediator utgjør et mellomtrinn på den kausale veien (eng. causal pathway). Flytskjemaet nedenfor viser at vekt er en mediator mellom fysisk aktivitet og blodtrykk. Fysisk aktivitet påvirker blodtrykket direkte, men fysisk aktivitet kan også påvirke vekten, som i sin tur påvirker blodtrykket.

graph LR;
E(Fysisk aktivitet) & V(Vekt<br>mediator for fysisk aktivitet) --> |K| B(Blodtrykk)
E --> |K| V
style B fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Hvis en statistisk modell konstrueres med blodtrykk som utfall, bør vekt (mediator) ikke være med som kovariat, fordi vekt vil "mediere bort" effekten av fysisk aktivitet, med mindre formålet er å kvantifisere hvor stor del av effekten av fysisk aktivitet som medieres gjennom vekt.

Collider

Kollisjon (collision) er enda en type assosiasjon. En collider er en faktor som påvirkes av både eksponeringen og utfallet. I eksemplet nedenfor er velvære en collider fordi både eksponeringen (fysisk aktivitet) og utfallet (vekt) påvirker velvære. Å justere en analyse for en collider fører som regel til feilaktige konklusjoner.

graph TD;
E(Fysisk aktivitet) & W(Vekt) --> V(Velvære<br>collider)
style W fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Kovariat (covariate)

Ordet kovariat kommer fra engelsk covariate (co-variation), dvs. samvariasjon. En kovariat er en variabel som samvarierer med en annen. En kovariat kan påvirke utfallet. Når man lager regresjonsmodeller, kalles prediktorene noen ganger kovariater.

graph TD;
E(Fysisk aktivitet) & W(Vekt) --> V(Velvære)
I(Inntekt<br>kovariat)-->V
style W fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Moderator

En moderator modifiserer effekten av en annen årsak. Figuren nedenfor viser en moderator mellom eksponeringen og utfallet. En slik moderator kan forsterke eller svekke sammenhengen mellom utfallet og eksponeringen.

graph LR;
E(Eksponering) --> |"(Moderator)"| U(Utfall)
E(Eksponering) --> |Direkte effekt| U(Utfall)
E --> M(Mediator) --> U
C(Konfunder) --> E & U
CV(Kovariat) --> U