Kriterier for årsakssammenheng

Sammendrag

Vurdering av årsakssammenheng har som mål å avgjøre om en eksponering eller et tiltak virkelig forårsaker et observert utfall, eller om den observerte sammenhengen i stedet kan forklares av tilfeldighet, systematiske feil (bias), confounding eller omvendt tidsrekkefølge [1,3]. En sammenheng i data er ikke i seg selv en årsakssammenheng: en assosiasjon kan oppstå utelukkende gjennom en felles underliggende årsak selv når det ikke foreligger noen kausal effekt [1]. Den moderne referanserammen er kontrafaktisk, der en årsak defineres som et forhold som, hvis det foreligger, endrer sannsynligheten for utfallet sammenlignet med om det ikke hadde foreligget [2,3]. Siden 1965 struktureres den samlede vurderingen ofte med Austin Bradford Hills ni synspunkter: sammenhengens styrke, konsistens, spesifisitet, tidsrekkefølge, dose–responssammenheng, biologisk plausibilitet, koherens, eksperimentell støtte og analogi [1]. Hill kalte dem uttrykkelig synspunkter og ikke kriterier, understreket at ingen enkelt av dem var nødvendig eller tilstrekkelig, og frarådet å bruke dem som en sjekkliste [1,4]. Bare tidsrekkefølgen er logisk nødvendig, siden årsaken må komme før effekten [3]. Kausalitet fastslås sjelden i en enkelt studie, men bygger på flere samstemmige, uavhengige holdepunkter [5,6]. Ved lesing av retningslinjer bør evidensnivå skilles fra anbefalingens styrke, siden en stor del av anbefalingene hviler på ekspertkonsensus snarere enn på randomiserte studier [7].

Årsakssammenheng og kausal inferens

Målet for epidemiologien er å klarlegge årsakene til sykdom, og kausal inferens er prosessen der man vurderer om en observert sammenheng gjenspeiler en årsak [3]. I den kontrafaktiske modellen (også kalt modellen for potensielle utfall) defineres den sanne kausale effekten hos et individ som differansen mellom utfallet når individet eksponeres og det utfallet som ville inntruffet om samme individ ikke var eksponert, alt annet likt [1,2]. Siden det kontrafaktiske utfallet aldri kan observeres for samme individ, sammenlignes i praksis eksponerte med ueksponerte grupper, og validiteten hviler på at gruppene er utbyttbare, det vil si at den ueksponerte gruppen ville hatt samme risiko som den eksponerte dersom også den hadde blitt eksponert [1,3].

Kausal inferens kan beskrives i tre trinn: vurdering av studiens validitet, vurdering av generell (populasjonsnivå) kausalitet og vurdering av individuell kausalitet [3]. Før en sammenheng tolkes kausalt, må presisjonen og riktigheten vurderes. De vanligste truslene mot intern validitet er confounding, seleksjonsbias og informasjonsbias, som alle oppstår av manglende sammenlignbarhet mellom de studerte gruppene [3]. Confounding foreligger når en felles underliggende faktor påvirker både eksponering og utfall; en assosiasjon mellom eksponering og utfall observeres da i data selv om det ikke foreligger noen kausal effekt, og faktoren må håndteres (for eksempel ved betinging) for at en ukonfundert effekt skal kunne anslås [1,3]. Ekstern validitet, det vil si generaliserbarhet, avgjør om studiens resultat kan overføres til en tilsiktet målpopulasjon [3].

Tre analytiske tilnærminger, som alle bygger på den kontrafaktiske modellen, brukes nå for å tydeliggjøre vurderingen: rettede asykliske grafer (DAG), som gjør antakelser om variablenes innbyrdes relasjoner og dermed truslene mot valid inferens eksplisitte; modellen for tilstrekkelige årsaker og komponentårsaker (såkalte årsakspaier), som synliggjør årsakssammenhengenes flerfaktorielle natur; og GRADE-metodikken for gradering av evidens og anbefalinger [1]. Statistisk signifikans er ikke noe mål på kausalitet: en signifikanstest belyser bare sannsynligheten for at tilfeldighet forklarer sammenhengen, og sier ingenting om årsak [3]. Omvendt innebærer manglende statistisk signifikans, særlig ved lite datagrunnlag, ikke at det ikke foreligger noen årsakssammenheng [3].

Bradford Hills kriterier: bakgrunn og formål

Formaliseringen av årsaksvurdering i fravær av eksperimenter vokste fram av tobakkskontroversen på 1950- og 1960-tallet og av Doll og Hills studier av røyking og lungekreft [4,5]. I sin formannstale til den arbeidsmedisinske seksjonen ved Royal Society of Medicine i 1965 formulerte den britiske statistikeren og epidemiologen Austin Bradford Hill ni synspunkter å ta hensyn til når man vurderer om en observert sammenheng er kausal; delvis bygde de på listen som var satt sammen i den amerikanske Surgeon General-rapporten Smoking and Health i 1964 [5]. Hill beskrev dem gjennomgående som synspunkter eller aspekter å overveie, ikke som faste bevisregler, og framholdt at ingen av dem ga avgjørende bevis for eller mot en årsakssammenheng, og at ingen var et sine qua non [1,4].

En vanlig misforståelse er at synspunktene kan brukes som en sjekkliste der et visst antall oppfylte punkter fastslår kausalitet [4]. De er støttende: oppfylte taler de for en årsakssammenheng, men de kan ikke brukes til å avvise en [4]. Bare tidsrekkefølgen er logisk nødvendig [3]. Nedenfor sammenfattes de ni synspunktene med den tolkningen og de forbeholdene som gjelder i moderne epidemiologi.

Tidsrekkefølge og sammenhengens styrke

Tidsrekkefølge

Tidsrekkefølgen (temporaliteten) er det eneste synspunktet som er logisk nødvendig for en årsakssammenheng, siden årsaken må komme før effekten [3]. Den kan likevel være vanskelig å vurdere, særlig ved eksponeringer med inkubasjons- eller latenstid og ved sykdommer med langsomt forløp, der det ikke alltid er åpenbart hva som er årsak og hva som er virkning [1]. Den sentrale trusselen er omvendt kausalitet, det vil si at utfallet i virkeligheten påvirker eksponeringen. I en tverrsnittsstudie måles eksponeringen etter at utfallet har oppstått, noe som gjør omvendt kausalitet vanskelig å utelukke; et longitudinelt design med opplysninger om tidligere status gir derimot mulighet til å prøve den [1]. Rettede asykliske grafer kan brukes til å gjøre risikoen for omvendt kausalitet eksplisitt og til å avgjøre hvilke variabler som må tas hensyn til [1].

Sammenhengens styrke

Hill argumenterte for at en sterk sammenheng er mindre sannsynlig å kunne forklares fullt ut av bias eller confounding, men understreket at svake sammenhenger godt kan være kausale [1,2]. En sterk sammenheng kan omvendt oppstå av confounding, og en svak sammenheng utelukker ikke kausalitet [2]. Dette er klinisk relevant fordi de fleste nyoppdagede risikofaktorene i dag gir moderate eller svake effekter; relative risikoer under omkring 3 betraktes vanligvis som moderate eller svake [5]. Ved svake sammenhenger forsterkes samtidig betydningen av tilfeldighet, bias og confounding, siden en effekt nær null lettere kan genereres av selv beskjedne systematiske feil [5]. Noen allmenn grenseverdi for hva som er en sterk sammenheng finnes ikke; i GRADE-metodikken angis det likevel at en risikoratio mellom 2 og 5 (eller mellom 0,2 og 0,5) kan betraktes som en stor sammenheng, og evidens fra ikke-randomiserte studier kan oppgraderes når en så stor effekt observeres, siden confounding da er mindre sannsynlig å kunne forklare den alene [1]. Usikkerheten om systematiske feil avgjør hvor stor en sammenheng må være for en gitt konklusjon: jo større usikkerhet om bias, desto sterkere assosiasjon kreves [2].

Dose–responssammenheng og spesifisitet

Dose–responssammenheng

En dose–responssammenheng (biologisk gradient) foreligger når trinnvis økende eller avtakende eksponering følges av trinnvis økende eller avtakende utfall [1]. Hill så en slik gradient som en enklere støtte for årsakssammenheng enn bare en forskjell mellom eksponerte og ueksponerte, og prinsippet er grunnleggende innen farmakologi og toksikologi [1]. Fravær av gradient taler likevel ikke mot kausalitet, siden terskeleffekter og ikke-lineære sammenhenger er vanlige, for eksempel ved allergener [1,3]. Avgjørende er at en dose–responsgradient også kan induseres av en confounder: hvis en tredje faktor øker trinnvis parallelt med eksponeringen, kan en tilsynelatende gradient oppstå uten kausal effekt [1]. I GRADE oppgraderes evidens fra ikke-randomiserte studier dersom en gradient påvises, men med forbeholdet at gradienten lett kan oppstå av confounding [1].

Spesifisitet

Ifølge Hill er en sammenheng spesifikk hvis eksponeringen henger sammen med det aktuelle utfallet og ikke noe annet, og hvis utfallet henger sammen med den aktuelle eksponeringen og ingen annen [1]. Begrepet stammer fra Kochs postulater for infeksjonssykdommer og er sjeldent i epidemiologi, siden en eksponering oftest gir flere utfall og et utfall oftest har flere årsaker; spesifisitet opptrer som regel bare når utfallet defineres ut fra eksponeringen [1,3]. Hill understreket selv at manglende spesifisitet ikke svekker en årsakssammenheng, og flere forfattere, inkludert opphavspersonene bak GRADE, mener at spesifisitet bør utelates fra årsaksvurderingen [1]. En mer anvendelig videreutvikling er falsifisering med negative kontroller: et falsifiseringsutfall velges slik at det ikke kan forårsakes av eksponeringen annet enn via en confounder, og hvis en sammenheng likevel observeres etter betinging, taler det for gjenstående confounding og for at også den egentlige sammenhengen kan være konfundert [1].

Konsistens mellom studier og populasjoner

Hill mente at en assosiasjon som gjenfinnes hos ulike personer, på ulike steder og med ulike metoder, er mindre sannsynlig å skyldes tilfeldighet eller en enkelt feil [1]. Forbeholdet er at samme systematiske feil kan gjentas når likeartede studier gjøres på likeartet vis, slik at et feilaktig resultat reproduseres; det bør derfor legges særlig vekt på samstemmige funn som er nådd på ulike måter, for eksempel prospektivt og retrospektivt [1,2]. I moderne metodikk uttrykkes konsistens ofte som transporterbarhet, det vil si i hvilken grad en kausal effekt i én sammenheng kan overføres til andre populasjoner eller studieopplegg [1]. Forskjeller i effektstørrelse mellom populasjoner kan skyldes at effektmodifiserende faktorer eller variabelinteraksjoner er ulike; slike forskjeller kan analyseres med henholdsvis rettede asykliske grafer og årsakspaier for å avgjøre om effekten er transporterbar [1].

GRADE-metodikken snur Hills resonnement og legger vekt på uforklart inkonsistens, i praksis statistisk heterogenitet mellom studier, snarere enn på samstemmighet i seg selv, nettopp fordi samstemmige anslag kan være beheftet med samme bias og da ikke øker tilliten til en årsakssammenheng [1]. Uforklart heterogenitet i en metaanalyse senker derimot tilliten til effektens størrelse og retning [1]. Fravær av dokumentert konsistens skal ikke i seg selv tolkes som inkonsistens; det kan like gjerne gjenspeile at sammenlignbare data mangler [1].

Biologisk plausibilitet, koherens og analogi

Biologisk plausibilitet

Biologisk plausibilitet innebærer at det finnes en kjent eller sannsynlig mekanisme som forbinder eksponering og utfall [1]. Hill framholdt at plausibiliteten er avhengig av og begrenset av den biologiske kunnskapen på tidspunktet, og at den derfor ikke kan kreves: en sammenheng som i dag framstår som mekanistisk uforståelig, kan senere vise seg å være kausal [1]. Å formulere en rettet asyklisk graf eller en årsakspai tvinger fram eksplisitte antakelser om årsakskjeden og gjør dem etterprøvbare [1]. Grafer kan inneholde mediatorer som ligger på den kausale veien mellom eksponering og utfall, og mediasjonsanalyse skiller da direkte effekt fra indirekte effekt via mediatoren [1].

Koherens

Koherens innebærer at den kausale tolkningen ikke står i alvorlig strid med sykdommens kjente naturlige forløp og biologi [1]. Synspunktet er vanskelig å skille fra biologisk plausibilitet og tas ikke hensyn til av de moderne analytiske tilnærmingene; den praktiske merverdien vurderes som begrenset [1]. Koherens skiller seg likevel prinsipielt fra GRADEs begrep indirekthet: indirekthet gjelder hvor godt populasjonen og tiltaket i de identifiserte studiene svarer til spørsmålet, mens koherens gjelder hvor godt den antatte årsakssammenhengen passer inn i en bredere kunnskapsmasse, også studier som ikke har undersøkt nettopp den sammenhengen [1].

Analogi

Analogi innebærer at en bekreftet årsakssammenheng mellom en liknende eksponering og et liknende utfall kan gjøre en ny, nærliggende sammenheng mer sannsynlig; Hill illustrerte det med at erfaringene med talidomid og rubella under svangerskap burde gjøre oss beredt til å godta svakere holdepunkter for et annet legemiddel eller en annen virussykdom [1]. Synspunktet er løst definert og tas ikke hensyn til av de moderne tilnærmingene, selv om analoge sammenhenger kan inngå i de antakelsene som bygges inn i grafene; den selvstendige bevisverdien er liten [1].

Eksperimentelle holdepunkter og reversibilitet

Eksperimentelle holdepunkter

Hill så den sterkeste støtten for årsakssammenheng i eksperimentelle eller halveksperimentelle holdepunkter, og siktet særlig til naturlige eksperimenter, der eksponeringen bestemmes av omstendigheter utenfor forskerens kontroll og der utbyttbarhet mellom sammenligningsgruppene er mer sannsynlig [1]. Randomisering er den tydeligste veien til utbyttbarhet og kan beskrives som en instrumentell variabel: den forårsaker eksponeringen, forårsakes ikke av den og påvirker utfallet bare via eksponeringen, slik at sammenligningsgruppene blir utbyttbare [1]. Siden randomiserte studier ofte ikke er mulige eller etiske, hviler epidemiologien i stor grad på observasjonsdata; med rettede asykliske grafer kan man prøve hvor troverdig det er at en eksponering er fordelt tilfeldig, og konseptet målstudie (emulert studie) lar observasjonsdata analyseres som om de kom fra en randomisert utprøving [1]. GRADE gir innledningsvis høyere tillit til randomiserte studier enn til ikke-randomiserte, siden effekten da mer sannsynlig kan tilskrives tiltaket [1].

Reversibilitet

Reversibilitet er den halveksperimentelle evidensen Hill inkluderte under eksperimenter: hvis et forebyggende tiltak reduserer eksponeringen og frekvensen av utfallet deretter avtar, for eksempel når støvet i et verksted reduseres eller når personer slutter å røyke, gir det sterk støtte for årsakshypotesen [1]. Et gjenstående utfall etter avsluttet eksponering utelukker ikke kausalitet, siden visse skader er irreversible, men en tydelig reduksjon etter at eksponeringen er opphørt, styrker vurderingen [1].

Begrensninger, bias og klinisk anvendelse

Kriteriene er ikke en sjekkliste

Bradford Hills synspunkter er ikke kriterier i streng forstand, verken hver for seg nødvendige eller tilstrekkelige, og de utgjør ingen poengskala, algoritme eller sjekkliste der et visst antall oppfylte punkter beviser en årsakssammenheng [1,4]. De er støttende: oppfylte taler de for kausalitet, men de kan ikke brukes til å avvise den [4]. Her må man skille mellom holdepunkter for at det ikke foreligger en årsakssammenheng og mangel på holdepunkter for en årsakssammenheng; det første er en kunnskapsgevinst med mulige konsekvenser for forebyggende tiltak, det siste gjenspeiler bare manglende kunnskap og brukes iblant feilaktig til å frikjenne en eksponering [4]. Siden bare tidsrekkefølgen er nødvendig, er det bare ved å vise at eksponeringen begynte etter sykdomsdebut at man kan dokumentere at det ikke foreligger en årsakssammenheng [4]. Kausalitet fastslås sjelden i en enkelt studie; vurderingen bygger på en samlet avveining av flere samstemmige og uavhengige holdepunkter, der ingen enkelt er tilstrekkelig i seg selv, og en samlet konklusjon forblir provisorisk og åpen for ny vurdering når ny kunnskap kommer til [4,5,6]. Denne avveiningen lar seg ikke redusere til én enkelt formalisert tilnærming, men forutsetter en pluralistisk holdning som veier sammen ulike typer evidens [6].

Bias ved evidensvurdering og anbefalinger

Vurdering av årsakssammenheng skjer ofte innenfor rammen av retningslinjer og kunnskapsdokumenter som utarbeides av ekspertgrupper. Selv en systematisk prosess kan påvirkes av hvilke studier som er tilgjengelige, hvilke utfall som er undersøkt og hvordan ekspertgruppen er sammensatt. Mange anbefalinger bygger på ekspertkonsensus når litteraturbasert evidens er utilstrekkelig. I en gjennomgang av 51 aktuelle retningslinjedokumenter fra American College of Cardiology og American Heart Association (ACC/AHA) samt European Society of Cardiology (ESC) 2008 til 2018 var bare 14,2 % av de 3 399 anbefalingene i ESC-retningslinjene basert på evidensnivå A (data fra flere randomiserte studier eller én enkelt stor randomisert studie), mens 31,0 % var nivå B og 54,8 % nivå C, det vil si bare ekspertvurdering; i ACC/AHA-retningslinjene hvilte 8,5 % av 2 930 anbefalinger på nivå A og 41,5 % på nivå C [7]. Andelen anbefalinger med nivå A økte ikke sammenlignet med tidligere retningslinjeversjoner [7]. Anbefalingens styrke skal derfor ikke forveksles med sikkerhet om en årsakssammenheng: styrken uttrykker i hvilken grad man kan stole på at tiltaket gjør mer nytte enn skade, mens evidensnivået uttrykker hvor sikkert effektanslaget er [7].

Klinisk anvendelse

I klinisk anvendelse gjelder de samme prinsippene når man vurderer om en risikofaktor, et legemiddel eller en behandling forårsaker et utfall. Legen bør identifisere hvilken evidens som faktisk støtter konklusjonen om årsakssammenheng, skille direkte evidens fra ekspertkonsensus og holde evidensnivå og anbefalingsstyrke fra hverandre [7]. Generell kausalitet på populasjonsnivå er i tillegg ikke det samme som individuell kausalitet: at en eksponering kan forårsake en sykdom, viser ikke at den har gjort det hos en enkelt pasient, og den vurderingen krever også opplysninger om pasientens eksponering [3]. At usikkerheten aldri kan elimineres helt, er ingen grunn til å avstå fra å handle når tilgjengelig kunnskap taler for at et tiltak er nødvendig; hver konklusjon om årsakssammenheng er provisorisk, men tiltak skal ikke utsettes i påvente av bedre holdepunkter dersom den kunnskapen som allerede finnes, krever dem [4].

Kilder

1. Shimonovich M, Pearce A, Thomson H et al. Assessing causality in epidemiology: revisiting Bradford Hill to incorporate developments in causal thinking. Eur J Epidemiol 2021. PMID: 33324996
2. Höfler M. The Bradford Hill considerations on causality: a counterfactual perspective. Emerg Themes Epidemiol 2005. PMID: 16269083
3. Bae S, Kim HC, Ye B et al. Causal inference in environmental epidemiology. Environ Health Toxicol 2017. PMID: 29026062
4. Kundi M. Causality and the interpretation of epidemiologic evidence. Environ Health Perspect 2006. PMID: 16835045
5. Boffetta P. Causation in the presence of weak associations. Crit Rev Food Sci Nutr 2010;50 Suppl 1:13-16. PMCID: PMC3024843
6. Vandenbroucke JP, Broadbent A, Pearce N. Causality and causal inference in epidemiology: the need for a pluralistic approach. Int J Epidemiol 2016. PMID: 26800751
7. Fanaroff AC, Califf RM, Windecker S et al. Levels of evidence supporting American College of Cardiology/American Heart Association and European Society of Cardiology guidelines, 2008-2018. JAMA 2019. PMID: 30874755