🚫 Ivabradin: indikasjoner, dosering og mål for hjertefrekvens

Definisjon og farmakologisk grunnlag

Ivabradin er en selektiv hemmer av If-strømmen, også kalt «funny»-strømmen, i pacemakercellene i sinusknuten. Denne strømmen er en blandet innadgående Na⁺/K⁺-strøm som aktiveres ved hyperpolarisering og bidrar til spontan diastolisk depolarisering. Ved å hemme den intracellulære delen av den transmembrane poren reduserer ivabradin stigningen i den diastoliske depolariseringen og gir en dos avhengig reduksjon av sinusfrekvensen.

Den viktigste terapeutiske forskjellen fra betablokkere er at ivabradin reduserer hjertefrekvensen uten direkte å redusere myokardets kontraktilitet eller påvirke vaskulær tonus. Kildematerialet beskriver derfor ingen hemodynamiske effekter eller kontraktilitetseffekter som kan tilskrives ivabradin. Ettersom virkningen utøves i sinusknuten, er legemidlet bare effektivt når pasienten er i sinusrytme. Rollen ved atrieflimmer er fortsatt usikker, selv om det i utvalgte situasjoner kan ha en frekvensreduserende effekt.

Ivabradin gjennomgår omfattende førstepassasjeomsetning i leveren via CYP3A4. Dosejustering er nødvendig ved alvorlig lever- eller nyresvikt, og klinisk relevante interaksjoner forekommer med CYP3A4-hemmere og -induktorer.

Kliniske indikasjoner

Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon

Ivabradin er et behandlingsalternativ som tillegg hos utvalgte pasienter med symptomatisk HFrEF. Den retningslinjedefinerte populasjonen omfatter:

• LVEF ≤35 %;

• sinusrytme;

• hvilefrekvens ≥70 slag/min;

• vedvarende symptomer til tross for kunnskapsbasert behandling med en ACE-hemmer eller ARNI, en betablokker og en mineralkortikoidreseptorantagonist.

I denne situasjonen bør ivabradin vurderes for å redusere risikoen for sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt og kardiovaskulær død. Anbefalingen er klasse IIa, evidensnivå B.

Det bør gjøres alt for å starte og opptitrere betablokkerbehandlingen til retningslinjeanbefalte eller maksimalt tolererte doser før ivabradin vurderes. Evidensgrunnlaget omfattet pasienter med symptomatisk HFrEF i NYHA-klasse II eller III, tidligere sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt, sinusrytme og hjertefrekvens over 70 slag/min. Reduksjonen i det kombinerte endepunktet kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt var relatert til størrelsen på frekvensreduksjonen.

Ivabradin er også et rimelig alternativ når en betablokker ikke tolereres eller er kontraindisert. Hos slike pasienter kan ivabradin vurderes ved symptomer, LVEF ≤35 %, sinusrytme og hvilefrekvens ≥70 slag/min, forutsatt at behandlingen omfatter en ACE-hemmer eller ARNI og en MRA. Denne anbefalingen er klasse IIa, evidensnivå C.

Den europeiske regulatoriske terskelen som beskrives i kildematerialet, skiller seg fra terskelen basert på studien: Ivabradin ble godkjent for pasienter med HFrEF, LVEF <35 %, sinusrytme og hvilefrekvens >75 slag/min, basert på en retrospektiv subgruppeanalyse der det ble observert en overlevelsesgevinst.

Inadekvat sinustakykardi

Behandling av inadekvat sinustakykardi begynner med kartlegging og behandling av reversible årsaker. Ettersom prognosen beskrives som benign, er behandlingen primært rettet mot symptomlindring og er kanskje ikke nødvendig hos asymptomatiske pasienter.

Før legemiddelbehandling omfatter anbefalte eller foreslåtte tiltak:

• beroligelse og informasjon;

• fysisk trening;

• volumekspansjon;

• unngåelse av hjertestimulerende midler.

Betablokkere er brukt hos pasienter med symptomer, men effektive doser kan gi plagsom kronisk tretthet. Ikke-dihydropyridine kalsiumkanalblokkere kan også brukes, selv om hypotensjon kan begrense doseringen og dokumentasjonen for effekt er begrenset.

Ivabradin alene eller i kombinasjon med en betablokker bør vurderes hos pasienter med symptomer. Dette er en anbefaling i klasse IIa, evidensnivå B. Kombinasjonsbehandling foretrekkes når det er mulig, fordi den kan gi større effekt enn hvert av legemidlene alene. Langtidsdata for effekt er fortsatt begrenset, og kildematerialet påpeker muligheten for at kronisk blokkade av If-kanalen kan øke sympatisk aktivitet, med ugunstig remodellering eller proarytmiske konsekvenser.

Andre sinustakykardier

Ved sinustakykardi bør andre medisinske årsaker – inkludert myokarditt – utelukkes. Asymptomatiske pasienter kan observeres mens hjertefrekvensen normaliseres. Hvis symptomene vedvarer eller hjertefrekvensen fortsatt er over 130 slag/min, anbefales en betablokker som hovedalternativ; verapamil eller ivabradin kan være alternativer.

Ivabradin kan også vurderes ved posturalt ortostatisk takykardisyndrom, men anbefalingen er svakere: klasse IIb, evidensnivå C. Den samme retningslinjetabellen angir regelmessig progressiv trening, økt væskeinntak på mer enn 2–3 L daglig og natriumkloridinntak på 10–12 g daglig som mulige tiltak, med midodrin, en ikke-selektiv betablokker i lav dose eller pyridostigmin som ytterligere alternativer.

Ved reentrytakykardi fra sinusknuten støtter kildematerialet vurdering av verapamil eller diltiazem i fravær av HFrEF, samt kateterablasjon hos pasienter med symptomer som ikke responderer på legemiddelbehandling. Det fastslår ikke at ivabradin er en hovedbehandling for denne arytmien.

Kronisk koronarsyndrom og stabil angina

Ivabradin reduserer hjertefrekvensen under arbeid og kan forlenge tiden til begrensende angina. Hos pasienter med stabil angina er effekten under arbeid beskrevet som sammenlignbar med atenolol når det gjelder fysisk yteevne og tiden til iskemisk ST-segmentdepresjon.

En stor studie av pasienter med stabil iskemisk hjertesykdom uten klinisk hjertesvikt og hjertefrekvens ≥70 slag/min viste imidlertid ingen reduksjon i kardiovaskulær død eller hjerteinfarkt. En mulig ugunstig effekt ble observert i subgruppen med aktivitetsbegrensende angina. Kildematerialet fastslår derfor at ivabradin per i dag ikke har noen rolle hos pasienter med stabil iskemisk hjertesykdom uten hjertesvikt.

Retningslinjen for kronisk koronarsyndrom fraråder spesifikt ivabradin som tilleggsbehandling hos pasienter med LVEF >40 % og uten klinisk hjertesvikt. Dette er en anbefaling i klasse III, evidensnivå B.

Hos pasienter med angina og venstre ventrikkeldysfunksjon kan ivabradin vurderes i land der legemidlet er tilgjengelig, når hjertefrekvensen fortsatt er over 70 slag/min til tross for betablokkerbehandling. Det beskrives ikke som et alternativ til prognostisk behandling av venstre ventrikkeldysfunksjon med betablokkere når disse legemidlene tolereres.

Mål for hjertefrekvens og behandlingsgrenser

Ivabradin forskrives ikke for å oppnå ett universelt numerisk mål for hjertefrekvens i alle kliniske situasjoner. Behandling vurderes snarere når gjenværende sinustakykardi vedvarer til tross for adekvat behandling.

Kildematerialet angir ikke et universelt akseptert mål for hvilefrekvens etter behandlingsstart. Dosereduksjon anbefales dersom det utvikles uttalt bradykardi.

Vurdering før forskrivning

Rytme- og elektrokardiografisk vurdering

Ettersom ivabradin virker i sinusknuten, er dokumentasjon av sinusrytme avgjørende ved HFrEF-indikasjonen. Det bør ikke forventes å gi samme terapeutiske effekt ved atrieflimmer eller andre rytmer der sinusknutens pacemakeraktivitet ikke bestemmer ventrikkelfrekvensen.

EKG bør også vurderes med tanke på:

• sinusbradykardi;

• førstegrads atrioventrikulært blokk;

• mer avansert overledningssykdom;

• tegn til andre rytmeforstyrrelser som krever en annen behandlingsstrategi.

Det kreves forsiktighet hos pasienter med sinusbradykardi eller førstegrads AV-blokk, fordi ivabradin kan gi uttalt sinusbradykardi eller AV-blokk.

Vurdering av klinisk indikasjon

Ved HFrEF bør behandlingen følge optimalisering av retningslinjebasert behandling. Den relevante kliniske vurderingen omfatter:

• vedvarende symptomer;

• LVEF;

• aktuell og tolerert betablokkerdose;

• bruk av ACE-hemmer eller ARNI;

• bruk av MRA;

• hvilefrekvens;

• hjerterytme;

• nylig sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt når dette er relevant for evidensgrunnlaget.

Ved inadekvat sinustakykardi bør reversible årsaker utredes og behandles før legemiddelbehandling startes. Kildematerialet angir ingen spesifikk diagnostisk algoritme eller laboratoriepakke for denne vurderingen.

Vurdering av komorbiditet og legemiddelinteraksjoner

Ved alvorlig lever- eller nyresvikt er dosejustering nødvendig. Samtidig medikasjon bør gjennomgås med tanke på CYP3A4-hemming eller -induksjon og mulig QT-forlengelse.

Kildematerialet identifiserer følgende CYP3A4-hemmere eller interagerende substanser som bør unngås eller brukes med forsiktighet:

• ketokonazol;

• verapamil;

• diltiazem;

• klaritromycin;

• grapefruktjuice.

Rifampicin og karbamazepin er identifisert som CYP3A4-induktorer og bør på samme måte unngås eller brukes med forsiktighet.

Kombinasjon med en ikke-dihydropyridin kalsiumkanalblokker eller en annen potent CYP3A4-hemmer anbefales spesifikt ikke ved kronisk koronarsyndrom. Kombinasjon av ivabradin med andre QT-forlengende legemidler kan øke risikoen for torsades de pointes.

Dosering og administrering

Standard oppstart og opptitrering

Ivabradin startes vanligvis med:

• 5 mg to ganger daglig.

En lavere startdose brukes når hvilefrekvensen er under 60 slag/min:

• 2,5 mg to ganger daglig.

Dosen kan økes til:

• 7,5 mg to ganger daglig,

når det er behov for større frekvensreduserende effekt og legemidlet tolereres.

Dosejustering gjennomføres vanligvis etter omtrent 2 uker. Ved uttalt bradykardi bør dosen reduseres.

Kildematerialet angir ingen separat doseringsplan for HFrEF, inadekvat sinustakykardi, posturalt ortostatisk takykardisyndrom eller stabil angina. Det samme praktiske doseområdet er derfor den eneste spesifiserte doseringsinformasjonen.

Praktiske prinsipper for opptitrering

I fravær av en akutt indikasjon bør behandlingen vanligvis startes med lav dose og økes forsiktig i henhold til toleranse og klinisk respons. Denne tilnærmingen reduserer doserelaterte bivirkninger, men krever revurdering for å avgjøre om tilstrekkelig symptom- eller frekvenskontroll er oppnådd.

Sinusbradykardi, førstegrads AV-blokk, alvorlig lever- eller nyresvikt eller interagerende legemidler bør medføre særlig forsiktig behandling.

Bivirkninger og sikkerhet

Kardiovaskulære effekter

Mulige kardiale bivirkninger omfatter:

• uttalt sinusbradykardi;

• bradykardi;

• AV-blokk;

• mulig økt forekomst av atrieflimmer.

Det anbefales forsiktighet ved sinusbradykardi og førstegrads AV-blokk. Legemidlet bør ikke kombineres med ikke-dihydropyridine kalsiumkanalblokkere eller potente CYP3A4-hemmere ved kronisk koronarsyndrom.

Ved kombinasjon med andre legemidler som forlenger QT-intervallet, kan ivabradin øke risikoen for torsades de pointes.

Synsforstyrrelser

Den vanligste ikke-kardiale bivirkningen som er identifisert, er en forbigående synsforstyrrelse, særlig lysglimt i synsfeltet.

Graviditet og amming

Ivabradin er kontraindisert under graviditet på grunn av mulig fostertoksisitet. Det skal ikke tas under graviditet eller amming.

Legemiddelomsetning og interaksjoner

CYP3A4-metabolismen er klinisk viktig. Samtidig bruk av CYP3A4-hemmere kan øke eksponeringen, mens induktorer kan redusere eksponeringen. Kildematerialet angir spesifikt ketokonazol, verapamil, diltiazem, klaritromycin og grapefruktjuice som substanser som bør unngås eller brukes med forsiktighet, og rifampicin og karbamazepin som induktorer.

Retningslinjeanbefalinger

HFrEF

Inadekvat sinustakykardi og relaterte syndromer

Kronisk koronarsyndrom

Kildematerialet anbefaler også at antianginøs behandling tilpasses komorbiditet, samtidig medikasjon, toleranse og den underliggende mekanismen for angina. Korttidsvirkende nitrater anbefales for umiddelbar lindring, mens betablokkere og/eller kalsiumkanalblokkere anbefales initialt hos de fleste pasienter med kronisk koronarsyndrom.

Strategi for akutt og langsiktig behandling

Ivabradin er primært en kronisk hjertefrekvensregulerende behandling, ikke en akutt antiarytmisk intervensjon. Kildematerialet beskriver ikke et intravenøst preparat, et akutt ladningsregime eller en rolle ved akutt terminering av takyarytmier.

En praktisk langsiktig strategi er derfor:

• Bekreft at sinusrytme foreligger.

• Identifiser og korriger reversible årsaker til takykardi.

• Avklar behandlingskonteksten – først og fremst symptomatisk HFrEF eller symptomatisk inadekvat sinustakykardi.

• Ved HFrEF bør behandling med ACE-hemmer/ARNI, betablokker og MRA optimaliseres før ivabradin legges til, når dette er mulig.

• Start med 5 mg to ganger daglig, eller 2,5 mg to ganger daglig når hvilefrekvensen er under 60 slag/min.

• Revurder etter omtrent 2 uker.

• Øk til 7,5 mg to ganger daglig bare når ytterligere effekt er nødvendig og bradykardi eller overledningsforstyrrelse ikke foreligger.

• Reduser dosen hvis det utvikles uttalt sinusbradykardi.

• Vurder EKG-rytme, hjertefrekvens, symptomer, synsforstyrrelser, atrieflimmer og interagerende legemidler ved oppfølging.

Ved inadekvat sinustakykardi bør behandlingen fortsatt være symptomorientert, ettersom prognosen er benign og legemiddelbehandling kanskje ikke er nødvendig. Kateterablasjon anbefales ikke som rutinebehandling for de fleste pasienter, fordi tilgjengelig evidens er begrenset og resultatene skuffende.

Oppfølging og prognose

Oppfølgingen bør omfatte vurdering av:

• hvilefrekvens;

• symptomrespons;

• sinusrytme;

• bradykardi eller AV-blokk;

• utvikling av atrieflimmer;

• synssymptomer;

• samtidig bruk av QT-forlengende legemidler eller legemidler som interagerer med CYP3A4;

• lever- og nyresvikt når dette er klinisk relevant;

• ved HFrEF: vedvarende symptomer og tilstrekkelig behandling i henhold til bakgrunnsbehandlingen i retningslinjene.

En revurdering omtrent 2 uker etter behandlingsstart er i tråd med doseringsanbefalingene og gjør det mulig å justere behandlingen før videre langtidsbehandling.

Ved HFrEF er ivabradin forbundet med redusert kombinert risiko for kardiovaskulær død og sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt i den utvalgte populasjonen som er beskrevet ovenfor. Gevinsten er relatert til graden av frekvensreduksjon, men kildematerialet angir ikke et universelt mål for hjertefrekvens etter behandlingsstart.

Ved inadekvat sinustakykardi beskrives prognosen som benign. Langtidsdata for ivabradin ved denne tilstanden er begrenset, og behandlingen bør derfor fortsette ut fra symptomatisk effekt og toleranse, ikke ut fra en antakelse om prognostisk gevinst.