🚫 In-stent-restenose: mekanismer og behandling

Definisjon og klinisk betydning

In-stent-restenose (ISR) er en ny innsnevring i en tidligere implantert koronarstent. Tilstanden er en form for arteriell hyperplastisk sykdom som oppstår etter perkutan koronarintervensjon (PCI). I dagens praksis er ISR fortsatt den hyppigste årsaken til PCI-svikt, til tross for at forekomsten er betydelig lavere med medikamentavgivende stenter (DES) enn med metallstenter uten legemiddel (BMS).

Klinisk ISR defineres vanligvis ved tilbakevendende symptomer eller iskemiske hendelser som kan tilskrives ny innsnevring i det stentede segmentet eller ved stentens kanter. Angiografisk restenose er tradisjonelt beskrevet som en diameterstenose ved oppfølging på over 50 %, mens klinisk restenose viser til tilbakevendende angina forårsaket av sykdom i det behandlede segmentet. De kliniske konsekvensene varierer fra asymptomatisk angiografisk sykdom til kronisk koronarsyndrom (CCS), akutt koronarsyndrom (ACS), hjerteinfarkt og ny revaskularisering av mållesjonen.

Restenose etter ballongangioplastikk skiller seg mekanistisk fra ISR. Ballongangioplastikk kan føre til negativ remodellering og reparativ kontraksjon av arterien. En stent fungerer som et rigid stillas som begrenser elastisk tilbakeslag og kontraksjon i adventitia; sykdom i stenten drives derfor hovedsakelig av vevsansamling i det stentede segmentet snarere enn av negativ remodellering.

Patofysiologi

Neointimal hyperplasi

Den viktigste mekanismen ved ISR er neointimal hyperplasi etter skade på karveggen. PCI og stentimplantasjon medfører lokal karskade og initierer en vedvarende inflammatorisk og reparativ respons. Proliferasjon og opphopning av vev i stenten reduserer lumen gradvis.

Stentens stillas hindrer den ytre kontraksjonen som kjennetegner restenose etter ballongangioplastikk. Den biologiske responsen skjer derfor primært gjennom intimal fortykkelse. DES frigjør antiproliferative og antiinflammatoriske legemidler fra stentoverflaten og har redusert denne prosessen betydelig sammenlignet med BMS.

Neoaterosklerose

Neoaterosklerose er en senere patologisk prosess der lipidfylte skummakrofager akkumuleres i neointima. Dette kan ledsages av dannelse av nekrotisk kjerne og forkalkning. Neoaterosklerose kan bidra både til ISR og stenttrombose.

Optisk koherenstomografi (OCT) er for tiden den best egnede bildediagnostiske metoden for å påvise neoaterosklerose, selv om oppløsningen ikke alltid gjør det mulig å identifisere skummakrofager. Forekomsten av neoaterosklerose bidrar til å forklare hvorfor ISR og andre stentrelaterte hendelser kan oppstå lenge etter den opprinnelige intervensjonen.

Mekaniske mekanismer

Mekaniske avvik kan utløse eller opprettholde ISR. Viktige mekanismer omfatter:

• Underekspansjon av stenten

• Malapposisjon av stenten

• Stentfraktur eller stentkollaps

• Residual disseksjon ved stentkanten

• Utilstrekkelig lesjonsforberedelse

• Vedvarende stenose i det behandlede segmentet

Mekaniske faktorer er særlig viktige fordi korreksjon av det underliggende problemet er nødvendig for varig behandling. Intravaskulær avbildning anbefales for å fastslå mekanismen, fremfor å basere seg på angiografi alene.

Faktorer forbundet med restenose

Risikoen for restenose etter implantasjon av metallstent øker ved:

• Liten referansekardiameter

• Liten lumendiameter etter prosedyren

• Uttalt residual stenose

• Lang lesjonslengde

• Diabetes

• Ubehandlet disseksjon ved stentkanten

DES har redusert restenose sammenlignet med BMS, og nyere generasjoner av DES har forbedret resultatene ytterligere. Klinisk betydningsfull ISR kan likevel fortsatt oppstå etter DES-implantasjon.

Klinisk presentasjon og symptomer

Det kliniske spekteret ved ISR er bredt:

• Mange pasienter forblir asymptomatiske.

• Den vanligste symptomatiske presentasjonen er CCS, vanligvis med tilbakevendende angina.

• Omtrent en femtedel av klinisk erkjente ISR-presentasjoner er ACS.

• ISR kan i enkelte tilfeller være forbundet med hjerteinfarkt.

• Presentasjonen kan også være en iskemisk hendelse som krever ny revaskularisering av mållesjonen.

Sammenlignet med stenttrombose presenterer ISR seg oftere som stabil eller kronisk tilbakevendende iskemi. Stenttrombose presenterer seg derimot vanligvis med ACS og krever akutt behandling.

Tidspunktet for symptomdebut kan bidra til den kliniske tolkningen. Klinisk restenose etter PCI utvikles vanligvis i løpet av de første 6–9 månedene, selv om ISR og neoaterosklerotisk sykdom kan manifestere seg senere. Andre sene hendelser etter PCI kan skyldes progresjon eller ruptur av aterosklerotisk plakk utenfor det behandlede segmentet og skal ikke automatisk tilskrives ISR.

Utredning og klinisk undersøkelse

Utredningen begynner med å avklare det aktuelle syndromet og sammenligne dette med pasientens symptomer før PCI. Tilbakevendende anstrengelsesutløst angina taler for klinisk betydningsfull restenose, mens en ACS-presentasjon krever rask vurdering med tanke på stenttrombose, ISR eller en annen skyldig lesjon.

Kildematerialet beskriver ikke en detaljert protokoll for klinisk undersøkelse ved ISR. Funnene bør derfor tolkes i sammenheng med det kliniske syndromet, med særlig oppmerksomhet på tegn til akutt iskemi eller hemodynamisk kompromiss når ACS mistenkes.

Diagnostisk utredning

Koronarangiografi

Koronarangiografi fastslår forekomst, lokalisasjon og tilsynelatende alvorlighetsgrad av den tilbakevendende innsnevringen. Undersøkelsen kan vise:

• Fokal ISR i stenten

• Diffus innsnevring i stenten

• Sykdom ved stentkantene

• Tilhørende komplekse lesjoner

• Andre mulige skyldige lesjoner

• Stenttrombose eller en alternativ forklaring på ACS

Angiografi alene identifiserer ikke nødvendigvis den underliggende mekanismen. Radiologisk stentforsterkning anbefales der dette er tilgjengelig, særlig ved mistanke om stentintegritetsbrist eller fraktur.

Intravaskulær avbildning

Intravaskulær avbildning er sentral ved mekanismestyrt behandling. Intravaskulær ultralyd (IVUS) og OCT kan vurdere stentekspansjon, apposisjon, integritet, komplikasjoner ved stentkanten og vevskarakteristika ved restenosen.

Retningslinjeanbefalinger støtter bruk av IVUS for å påvise stentrelaterte mekaniske problemer som fører til restenose, og anser IVUS som en rimelig metode for å fastslå mekanismen ved stentrestenose. IVUS kan også vurderes ved utredning av mekanismen bak stenttrombose. IVUS eller OCT bør vurderes hos utvalgte pasienter for å optimalisere stentimplantasjonen.

OCT er særlig nyttig for å identifisere neoaterosklerose, selv om oppløsningen er utilstrekkelig til å påvise skummakrofager på en konsistent måte.

Differensiering mellom ISR og stenttrombose

Pasienter med stenttrombose presenterer seg vanligvis med ACS. Akutt invasiv koronarangiografi er indisert for å bekrefte diagnosen og gjennomføre behandling. Når koronar flow er gjenopprettet, bør det utføres intrakoronar avbildning for å identifisere mekanisk svikt.

Differensieringen er klinisk viktig fordi stenttrombose krever rask gjenoppretting av koronar flow og behandling i henhold til ACS-retningslinjer, mens behandling av ISR rettes mot det stenotiske segmentet og mekanismen bak stenosen.

Biomarkører og laboratoriefunn

Kildematerialet beskriver ingen spesifikk biomarkørprofil ved ukomplisert ISR.

Når ISR er forbundet med hjerteinfarkt, kan hendelsen oppfylle kriteriene for PCI-relatert type 4c-hjerteinfarkt. Dette defineres som fokal eller diffus restenose, eller en kompleks lesjon i infarktområdet, uten annen angiografisk forklaring som en annen skyldig lesjon eller trombe, sammen med en stigning og/eller et fall i hjertetroponin over 99-persentilens øvre referansegrense, ved bruk av kriteriene som anvendes for type 1-hjerteinfarkt.

Behandling og håndtering

Generelle prinsipper

Indikasjonen for behandling av ISR er den samme som ved sykdom i nativ koronararterie. Behandlingen bør baseres på den kliniske presentasjonen, lesjonens betydning og den underliggende mekanismen.

Behandlingen bør rettes mot det stenotiske segmentet. Varig behandling krever både lesjonsforberedelse og korreksjon av mekaniske avvik når slike foreligger. Gjentatt behandling uten å identifisere årsaken til ISR kan føre til tilbakevendende sykdom.

Lesjonsforberedelse

Tilgjengelige strategier for lesjonsforberedelse som beskrives i kildematerialet, omfatter:

• Ballongdilatasjon med ultrahøyt trykk

• Intravaskulær litotripsi

• Rotasjonsaterektomi

Valg av teknikk avhenger av mekanismen og morfologien i det restenotiske segmentet. Lesjonsforberedelse er særlig relevant når underekspansjon, forkalkning eller motstandsdyktig vev begrenser tilstrekkelig ekspansjon.

Angioplastikk med medikamentbelagt ballong

Angioplastikk med medikamentbelagt ballong (DCB) tilfører antiproliferativ behandling uten å legge til et nytt permanent metallag. Dette er klinisk relevant fordi gjentatt DES-implantasjon kan føre til to eller flere metallag i arterien og har skapt bekymring for påfølgende stenttrombose.

DCB-angioplastikk og gjentatt DES-implantasjon var like effektive og sikre ved BMS-ISR i de refererte dataene. Ved DES-ISR var DCB-angioplastikk mindre effektiv enn gjentatt implantasjon av paklitaksel-DES i de opprinnelige sammenligningene som er beskrevet. Ved 10-årsoppfølging ble det imidlertid ikke observert noen forskjell i kliniske endepunkter mellom DCB-angioplastikk og DES-implantasjon, og begge var mer effektive enn ballongangioplastikk alene for å forebygge revaskularisering av mållesjonen. Everolimus-DES var forbundet med bedre langtidsresultater enn medikamentbelagte ballonger.

En ytterligere sammenligning av behandling med paklitakselbelagt ballong og ballongangioplastikk alene ved ISR som omfattet enten BMS eller DES, viste lavere svikt i målkar ved 1 år med den medikamentbelagte ballongen. Den samme analysen rapporterte færre hjerteinfarkter i målkar og ingen stenttromboser i gruppen som fikk medikamentbelagt ballong, mens stenttrombose forekom i ballongangioplastikkgruppen. Disse funnene støtter DCB-behandling som et viktig alternativ, selv om behandlingsvalget fortsatt avhenger av lesjonsmekanismen, tidligere stenttype, anatomien og muligheten for å oppnå tilstrekkelig lesjonsforberedelse.

Gjentatt DES-implantasjon

Gjentatt DES-implantasjon er indisert når mekanisk svikt omfatter:

• Stentfraktur

• Stentkollaps

• Residual disseksjon ved stentkanten

DES-implantasjon kan også velges etter adekvat lesjonsforberedelse ved tilbakevendende ISR. Everolimus-DES har vist bedre langtidsresultater enn medikamentbelagte ballonger i de refererte dataene.

Gjentatt stenting skal ikke erstatte korreksjon av et underliggende mekanisk avvik. Særlig bør utilstrekkelig ekspansjon eller malapposisjon først korrigeres med egnet ballongbehandling eller andre metoder for lesjonsforberedelse.

Ballongdilatasjon med høyt trykk

Ballongdilatasjon med høytrykk og ikke-kompliante ballonger er indisert ved:

• Underekspansjon av stenten

• Malapposisjon av stenten

Denne tilnærmingen korrigerer direkte utilstrekkelig stentekspansjon eller manglende kontakt med karveggen. Intravaskulær avbildning bør brukes for å identifisere og dokumentere det mekaniske problemet og for å styre optimaliseringen.

Håndtering av stenttrombose

Ettersom de fleste pasienter med stenttrombose presenterer seg med ACS, bør de behandles i henhold til gjeldende ACS-retningslinjer. Akutt invasiv koronarangiografi er nødvendig for diagnostikk og behandling. Etter at flow er gjenopprettet, bør intrakoronar avbildning identifisere mekanismen, inkludert mulig stentfraktur, kollaps, underekspansjon, malapposisjon eller disseksjon ved stentkanten.

Kildematerialet angir utilstrekkelig etterlevelse eller nedsatt respons på platehemmende behandling som hyppige medvirkende faktorer, sammen med anatomiske og mekaniske faktorer. Tidlig seponering av dobbel platehemmende behandling etter DES-implantasjon er forbundet med økt risiko for sen stenttrombose. Nyere generasjoner av DES har redusert stenttrombose og restenose sammenlignet med tidligere generasjoner og BMS, og kortere varighet av dobbel platehemmende behandling kan være mulig i utvalgte situasjoner; den nøyaktige varigheten er ikke angitt i kildematerialet for behandling av koronar ISR.

Legemidler og platehemmende behandling

Kildematerialet angir ingen spesifikke legemiddeldoser for behandling av ISR.

Platehemmende behandling er sentral i forebyggingen av stenttrombose. Acetylsalisylsyre i kombinasjon med en P2Y12-hemmer utgjør dobbel platehemmende behandling. Manglende etterlevelse eller redusert respons på platehemmende behandling kan bidra til stenttrombose. Tidlig seponering etter DES-implantasjon øker risikoen, selv om nyere generasjoner av DES har redusert denne risikoen og kan muliggjøre kortere behandlingsvarighet hos utvalgte pasienter.

Medikamentavgivende stenter inneholder antiproliferative legemidler, og medikamentbelagte ballonger gir lokal antiproliferativ behandling uten implantasjon av et ekstra stentlag. Kildematerialet angir ikke individuelle doser av platehemmende legemidler, behandlingsvarighet for et bestemt ISR-inngrep eller strategier for laboratorietesting av platehemmende respons.

Retningslinjeanbefalinger

De viktigste anbefalingene ved ISR og relatert PCI-svikt er oppsummert nedenfor.

Indikasjonen for behandling av ISR følger de samme prinsippene som ved sykdom i nativ koronararterie. Behandlingsbeslutninger bør derfor omfatte symptomer, iskemi, klinisk presentasjon, lesjonsmorfologi og muligheten for å gjennomføre prosedyren.

Forebygging av ISR og PCI-svikt

Forebygging avhenger av riktig valg av stent, adekvat lesjonsforberedelse, fullstendig ekspansjon og korreksjon av komplikasjoner ved stentkanten. DES har redusert restenose betydelig sammenlignet med BMS, og nyere generasjoner av DES har forbedret resultatene ytterligere.

Mekanisk optimalisering er særlig viktig. Underekspansjon, malapposisjon, fraktur, kollaps og ubehandlet disseksjon ved stentkanten kan bidra til tilbakevendende stenose eller trombose. Intravaskulær avbildning kan identifisere disse problemene og bidra til optimalisering av implantasjonen.

Etterlevelse av platehemmende behandling er viktig for å forebygge stenttrombose. Risikoen for sen trombose øker når dobbel platehemmende behandling seponeres for tidlig. Moderne DES har redusert behovet for rutinemessig langvarig behandling, men riktig varighet avhenger fortsatt av den kliniske og prosedyremessige konteksten.

Prognose og oppfølging

Klinisk tilbakefall på grunn av restenose forekommer sjeldnere etter DES enn etter tidligere PCI-strategier. De refererte dataene for sene utfall beskriver kliniske tilbakefallsrater på omtrent 3–5 % etter DES-implantasjon, sammenlignet med 10–20 % etter stentimplantasjon generelt og 20–30 % etter ballongangioplastikk det første året. En annen kilde rapporterer at klinisk in-DES-restenose kan forekomme hos opptil 10 % i løpet av de første 10 årene etter implantasjon, noe som gjenspeiler forskjeller i definisjoner, populasjoner og oppfølgingsmetoder.

ISR oppstår vanligvis i løpet av de første 6–9 månedene etter PCI, men neoaterosklerose og sen stentrelatert sykdom kan oppstå senere. Langtidsrelaterte hendelser kan også skyldes progresjon av aterosklerose eller plakkruptur på steder som ligger utenfor den behandlede lesjonen. Derfor krever tilbakevendende symptomer en ny diagnostisk vurdering, og man bør ikke anta at den opprinnelige stenten er årsaken.

Kildematerialet angir ingen spesifikk rutinemessig oppfølgingsplan for koronar ISR. Oppfølgingen bør styres av klinikken, med ny vurdering ved tilbakevendende symptomer eller iskemiske hendelser og bruk av koronarangiografi og intrakoronar avbildning når det foreligger mistanke om restenose, stenttrombose eller en mekanisk komplikasjon. Etter behandling er bildediagnostisk bekreftelse av adekvat ekspansjon og korreksjon av det utløsende avviket viktig for å optimalisere varigheten av behandlingsresultatet.