IgG- og IgA-mangel: differensialdiagnoser og utredning

Sammendrag

Lav IgG eller IgA er et laboratoriefunn, ikke en diagnose. Resultatet skal tolkes mot aldersjusterte referanseområder, verifiseres i en ny prøve og vurderes sammen med infeksjonsmønster, autoimmunitet, lymfoproliferasjon, legemidler, komorbiditet og tidligere immunglobulinverdier. Sekundær antistoffmangel er vanligere enn medfødt immunologisk sykdom hos voksne og skal aktivt ettersøkes, særlig etter B-celledepleterende behandling, cytostatika, glukokortikoider, hematologisk malignitet, nyre- eller tarmrelatert proteintap og behandling med klozapin [1,2].

Selektiv IgA-mangel defineres vanligvis som serum-IgA under 0,07 g/L hos en person over 4 års alder, med normal IgG og IgM, i hovedsak bevarte vaksineresponser og uten sekundær årsak eller betydelig T-celledefekt [3]. Lav IgG sammen med lav IgA og/eller IgM, nedsatt spesifikk antistoffproduksjon og relevante kliniske manifestasjoner vekker mistanke om variabel immunsvikt, CVID. Diagnosen krever vedvarende avvik og at sekundære årsaker er utelukket [4]. Normale totale immunglobuliner utelukker ikke spesifikk antistoffmangel.

Basisutredningen omfatter blodstatus med differensialtelling, IgG, IgA og IgM, albumin, lever- og nyrestatus, urinanalyse med kvantifisering av proteintap, serumproteinelektroforese med immunfiksasjon ved indikasjon, HIV-test samt lymfocyttpopulasjoner med T-, B- og NK-celler. Vaksinespesifikke antistoffer, IgG-subklasser og utvidet B-cellefenotyping brukes selektivt og bør tolkes av klinisk immunolog. Prøver for vaksinerespons skal om mulig tas før immunglobulinbehandling. Uttalt hypogammaglobulinemi, fravær av B-celler, opportunistiske infeksjoner, bronkiektasier, granulomatøs sykdom, enteropati, autoimmune cytopenier eller persisterende lymfadenopati gir grunnlag for rask spesialistvurdering.

Bakgrunn og avgrensning

Antistoffmangler utgjør den største gruppen blant medfødte immunologiske sykdommer. Selektiv IgA-mangel er det vanligste kvantitative primære antistoffavviket, mens CVID er den vanligste symptomgivende primære antistoffmangelen som diagnostiseres hos voksne [3,4]. CVID er anslått å forekomme hos omkring 1 av 10 000 til 1 av 100 000 personer, men prevalenstallene påvirkes av ulikheter i diagnostikk og betydelig underdiagnostikk [4].

Den kliniske betydningen av en lav verdi varierer sterkt. En person med umålbar IgA kan være helt asymptomatisk, mens en annen pasient med bare moderat senket IgG kan ha gjentatte pneumonier, bronkiektasier og defekt vaksinerespons. Immunglobulinkonsentrasjonen må derfor aldri vurderes isolert.

Utredningen omfatter lav IgG og IgA hos barn over spedbarnsalderen og voksne. Hovedvekten ligger på å:

• bekrefte at funnet er reelt og vedvarende
• identifisere sekundære årsaker
• skille isolert IgA-mangel fra bredere antistoffdefekter
• gjenkjenne CVID, agammaglobulinemi og kombinert immunsvikt
• velge og tolke funksjonelle antistoffanalyser
• identifisere pasienter som trenger rask immunologisk utredning

Når skal IgG og IgA analyseres?

Utredning bør vurderes ved et infeksjonsmønster som ikke står i forhold til eksponering, alder og komorbiditet. Antall infeksjoner er mindre spesifikt enn infeksjonenes lokalisasjon, mikrobiologi, alvorlighetsgrad og følger.

Kliniske signaler

Følgende funn taler for mulig antistoffmangel:

• tilbakevendende bakteriell sinusitt, otitt, bronkitt eller pneumoni
• minst to radiologisk verifiserte pneumonier eller uvanlig komplisert pneumoni
• behov for gjentatte eller langvarige antibiotikakurer
• invasiv infeksjon med kapselkledde bakterier
• bronkiektasier uten tilstrekkelig annen forklaring
• langvarig diaré, malabsorpsjon eller tilbakevendende giardiasis
• dårlig klinisk effekt av vaksinasjon eller dokumentert svak vaksinerespons
• autoimmun trombocytopeni, autoimmun hemolytisk anemi eller Evans syndrom
• uforklart splenomegali eller persisterende lymfadenopati
• granulomatøs betennelse som likner sarkoidose
• interstitiell lungesykdom
• familiehistorie med IgA-mangel, CVID, agammaglobulinemi eller tidlige infeksjonsrelaterte dødsfall

Hos voksne er tilbakevendende sinopulmonale infeksjoner, kronisk diaré, bronkiektasier, autoimmunitet, dårlig vaksinerespons og vedvarende lymfadenopati særlig nyttige varselsignaler [5]. Opportunistiske infeksjoner, uttalt virusfølsomhet, kronisk mukokutan candidiasis eller alvorlig herpesvirusinfeksjon taler derimot for at defekten kan omfatte T-celleimmunitet og ikke være en ren antistoffmangel.

I en australsk voksenkohort med antistoffmangel var medianalderen ved symptomdebut 20 år og ved CVID-diagnose 35 år. Respiratoriske infeksjoner dominerte, men autoimmune cytopenier, enteropati, splenomegali og lymfadenopati var også vanlige [6]. Diagnostisk forsinkelse er klinisk viktig fordi gjentatte infeksjoner kan føre til permanent lungeskade. I en newzealandsk CVID-kohort hadde 46,7 prosent radiologisk verifiserte bronkiektasier, som var koblet til tidlig symptomdebut, forsinket diagnose og dårligere overlevelse [7].

Når lav IgA oppdages som bifunn

Isolert lav IgA oppdages ofte ved utredning av cøliaki, autoimmun sykdom eller avvikende serumproteiner. Flertallet av personer med selektiv IgA-mangel er asymptomatiske eller har mild sykdom. Mindre enn en tredjedel vurderes å ha tydelige kliniske manifestasjoner i flere publiserte materialer [3].

Et bifunn skal likevel vurderes strukturert. Spør etter luftveisinfeksjoner, gastrointestinale symptomer, atopi, autoimmunitet og transfusjonsreaksjoner. Kontroller samtidig IgG og IgM. Isolert IgA-mangel kan forekomme sammen med IgG-subklassemangel eller spesifikk antistoffmangel, og kan i en mindre andel tilfeller gå forut for CVID.

Definisjoner og diagnostiske mønstre

Lokale og aldersjusterte referanseområder skal alltid brukes. Dette er særlig viktig hos barn fordi IgA stiger langsomt gjennom oppveksten og fysiologisk kan ligge svært lavt i de første leveårene.

Selektiv IgA-mangel

Den etablerte definisjonen er IgA under 0,07 g/L hos en person eldre enn 4 år, normal IgG og IgM, i hovedsak normale vaksineresponser samt fravær av sekundær årsak og uttalt T-celledefekt [3]. Dersom IgG eller IgM også er senket, er tilstanden ikke selektiv IgA-mangel.

Prevalensen varierer mellom populasjoner. Publiserte anslag strekker seg fra omkring 1 av 163 til 1 av 965 i flere europeiske og søramerikanske populasjoner, mens tilstanden er betydelig sjeldnere i flere asiatiske populasjoner [3].

Vanlige kliniske assosiasjoner er:

• øvre og nedre luftveisinfeksjoner, først og fremst med Streptococcus pneumoniae og Haemophilus influenzae
• giardiasis og annen gastrointestinal sykdom
• allergisk rinokonjunktivitt, astma og annen atopi
• cøliaki
• autoimmun tyreoideasykdom
• autoimmune cytopenier
• inflammatorisk tarmsykdom og systemisk autoimmunitet

Serum-IgA korrelerer dårlig med symptomenes alvorlighetsgrad. Symptomgivende pasienter bør derfor utredes for samtidige avvik i IgG-subklasser og spesifikk antistoffproduksjon. I en longitudinell pediatrisk kohort med 184 pasienter normaliserte IgA seg hos 4 prosent, mens 2 prosent utviklet CVID i løpet av oppfølgingen [10].

CVID

CVID er en heterogen eksklusjonsdiagnose. Internasjonal konsensus angir følgende sentrale komponenter [4]:

1. IgG er gjentatt under aldersjustert referanseområde.
2. IgA eller IgM er også senket.
3. Antistoffresponsen mot T-celleavhengige eller T-celleuavhengige antigener er nedsatt, dersom slik testing er klinisk og metodologisk mulig.
4. Andre årsaker til hypogammaglobulinemi er utelukket.
5. Diagnosen bør som regel ikke stilles før 4 års alder.

IgG skal normalt bekreftes i minst to prøver tatt med mer enn tre ukers mellomrom. Gjentakelse kan fravikes ved svært uttalt hypogammaglobulinemi og alvorlig klinisk bilde når behandling ikke bør forsinkes [4].

Ingen universell absolutt IgG-grense definerer CVID. De fleste pasienter har IgG under 4,5 g/L, men diagnosen kan forekomme ved nivåer opp mot 6 g/L dersom klinikken er typisk og den spesifikke antistoffproduksjonen er defekt [4]. Reviderte ESID-kriterier har også inkludert relevant klinisk manifestasjon eller familiehistorie samt nedsatt vaksinerespons, fravær av isohemagglutininer eller reduserte klassebyttede hukommelses-B-celler [11].

Infeksjoner er vanlige, men CVID kan debutere med autoimmunitet, granulomatøs sykdom, enteropati eller lymfoproliferasjon uten fremtredende infeksjonsanamnese. Autoimmunitet forekommer hos omkring 25 til 30 prosent, og granulomatøs sykdom hos omkring 8 til 22 prosent [4]. Hypogammaglobulinemi sammen med granulomer og splenomegali skal derfor ikke automatisk klassifiseres som sarkoidose.

Differensialdiagnoser

Sekundær antistoffmangel

Sekundære årsaker skal utredes før en primær antistoffmangel diagnostiseres. Dette gjelder særlig hos voksne, der legemidler, malignitet og proteintap dominerer [1,2].

Anti-CD20-behandling kan gi langvarig B-cellemangel, nedsatte vaksineresponser og infeksjoner. Risikoen påvirkes av lav IgG før behandling, gjentatte behandlingskurer, samtidig immunsuppresjon og underliggende sykdom [12]. Dersom utgangsverdier mangler, kan det være vanskelig å avgjøre om behandlingen har forårsaket hypogammaglobulinemi eller avdekket en tidligere antistoffmangel.

Klozapin er en viktig og lett oversett differensialdiagnose. I et henvist materiale hadde klozapinbehandlede pasienter senkede immunglobuliner, reduserte klassebyttede hukommelses-B-celler og nedsatte vaksineresponser som kunne likne CVID. Hos en pasient steg IgG gradvis etter seponering, noe som støtter minst delvis reversibilitet [13]. Klozapin skal ikke seponeres kun på grunn av dette funnet, men i samordning med behandlende psykiater.

Primære antistoffmangler og kombinerte tilstander

Agammaglobulinemi

Svært lave nivåer av samtlige immunglobulinklasser i kombinasjon med fraværende eller nesten fraværende CD19-positive B-celler taler for en tidlig utviklingsblokk i B-cellelinjen. Hos gutter er X-bundet agammaglobulinemi på grunn av sykdomsgivende variant i BTK vanligst. Typisk debut skjer etter at maternelt IgG har avtatt i løpet av spedbarnsåret, men hypomorfe varianter kan gi senere og mindre uttalt sykdom.

Fravær av tonsillevev og små eller ikke palpable lymfeknuter støtter diagnosen. Enterovirusinfeksjoner, bakterielle luftveisinfeksjoner og infeksiøs artritt kan forekomme. Diagnosen skal verifiseres med B-celleanalyse og genetisk diagnostikk.

IgG-subklassemangel

IgG1 utgjør hoveddelen av total IgG, og en tydelig IgG1-mangel senker derfor vanligvis også total IgG. IgG2-mangel kan kobles til manglende antistoffrespons mot kapselpolysakkarider, mens isolert lav IgG4 ofte mangler klinisk betydning.

IgG-subklasser varierer over tid og mellom laboratorier. Diagnosen bør derfor kreve:

• relevant og dokumentert infeksjonsmønster
• gjentatt lav subklasse med aldersjustert referanse
• vurdering av spesifikk antistoffproduksjon
• utelukkelse av sekundær årsak

Den kliniske betydningen hos voksne er omdiskutert, men tilbakevendende luftveisinfeksjoner og bronkiektasier kan forekomme i en symptomgivende undergruppe [14].

Spesifikk antistoffmangel

Spesifikk antistoffmangel innebærer normale nivåer av IgG, IgA, IgM og IgG-subklasser, men utilstrekkelig antistoffrespons mot pneumokokkpolysakkarider. Tilstanden vurderes først og fremst hos barn over 2 år og voksne med tilbakevendende sinopulmonale infeksjoner [8].

Diagnostikken er problematisk fordi resultatene påvirkes av alder, tidligere konjugatvaksinasjoner, hvilke serotyper laboratoriet analyserer og hvordan en adekvat respons defineres. En enkeltstående lav pneumokokkantistoffverdi før vaksinasjon er ikke nok for diagnose [15].

Hyper-IgM-fenotype

Lav IgG og IgA med normal eller forhøyet IgM kan skyldes defekt klassebytte. Hos gutter med tidlig debut, opportunistiske infeksjoner, nøytropeni eller Pneumocystis jirovecii-pneumoni skal CD40-ligandmangel vurderes. Også andre genetiske defekter kan gi hyper-IgM-fenotype. Normal IgM utelukker ikke en klassebyttefeil.

Ataxia telangiectasia

Hos barn med IgA-mangel, sinopulmonale infeksjoner og nevrologiske symptomer skal ataxia telangiectasia vurderes. Progressiv cerebellær ataksi, okulomotorisk apraksi, telangiektasier, T-cellelymfopeni og forhøyet alfaføtoprotein er viktige ledetråder [16]. Unødvendig ioniserende stråling skal unngås ved sterk mistanke fordi tilstanden medfører uttalt strålefølsomhet.

Goods syndrom

Kombinasjonen thymom og hypogammaglobulinemi hos en voksen definerer Goods syndrom. Pasientene har ofte kraftig reduserte eller fraværende B-celler, men også T-celledefekter kan forekomme. Derfor ses både bakterielle og opportunistiske infeksjoner [17]. CT thorax er indisert ved hypogammaglobulinemi i kombinasjon med mediastinal breddeøkning, myastenisymptomer eller annen mistanke om thymom.

Monogene CVID-liknende tilstander

CVID-liknende fenotyper kan skyldes blant annet NFKB1, NFKB2, CTLA4, LRBA, PIK3CD, PIK3R1 og TNFRSF13B. Genetisk diagnostikk har størst utbytte ved:

• tidlig debut
• uttalt familiehistorie eller slektskap mellom foreldrene
• alvorlig lymfoproliferasjon
• granulomatøs sykdom
• enteropati
• multippel autoimmunitet
• endokrint avvik
• opportunistiske infeksjoner
• uttalt T-celleavvik
• atypisk eller terapiresistent sykdom

Et genetisk funn kan endre diagnose, prognostikk og behandling. Samtidig forblir mange CVID-tilfeller uten identifisert monogen årsak, og genetisk testing erstatter ikke klinisk og funksjonell immunologisk diagnostikk [18].

Praktisk utredning

flowchart TD
A["Lav IgG eller IgA"] --> B["Kontroller aldersreferanse,<br>prøvetidspunkt og tidligere verdier"]
B --> C["Gjenta IgG, IgA og IgM<br>i klinisk stabil fase"]
C -->|"Normalisert"| D["Vurder forbigående avvik<br>og følg ved vedvarende mistanke"]
C -->|"Vedvarende"| E["Anamnese, status og<br>sekundære årsaker"]
E --> F["Blodstatus, albumin, nyrestatus,<br>leverstatus, urin og HIV-test"]
F --> G["Serumproteinelektroforese,<br>immunfiksasjon ved indikasjon"]
G --> H["T-, B- og NK-celler"]
H --> I["Vaksinespesifikke antistoffer<br>og selektiv vaksineprovokasjon"]
I --> J["Utvidet B-cellefenotyping,<br>IgG-subklasser og målrettede tester"]
J --> K["Klassifiser primær eller<br>sekundær antistoffmangel"]
K --> L["Vurder organskade,<br>spesialistoppfølging og behandling"]

Trinn 1: verifiser funnet

Kontroller:

• pasientens alder og laboratoriets referanseområde
• om prøven ble tatt under akutt infeksjon
• om pasienten nylig har fått store mengder intravenøs væske
• om immunglobulin, plasma eller blodprodukter nylig er administrert
• tidligere verdier før immunhemmende behandling
• om det foreligger hypoalbuminemi eller annen generell hypoproteinemi

Akutt sykdom kan gi forbigående laboratorieavvik. Dersom situasjonen ikke er hastende, kan en immunologisk basisvurdering gjentas omkring 4 til 6 uker etter tilhelet akutt infeksjon [5]. Ved mistenkt CVID anbefales vanligvis to lave IgG-verdier med mer enn tre ukers mellomrom [4].

En normal kontrollprøve avslutter ikke alltid utredningen. Ved sterk infeksjonsanamnese kan pasienten ha spesifikk antistoffmangel, komplementdefekt, ciliedysfunksjon, cystisk fibrose eller anatomisk luftveissykdom til tross for normale immunglobuliner.

Trinn 2: anamnese

Infeksjonsanamnesen bør dokumenteres med større presisjon enn uttrykket «mange infeksjoner». Registrer:

• antall antibiotikakrevende infeksjoner per år
• verifiserte pneumonier og røntgenfunn
• dyrknings- eller PCR-verifiserte mikroorganismer
• infeksjonenes varighet og respons på antibiotika
• sykehusinnleggelser, intravenøs behandling og intensivbehandling
• infeksjoner i flere organsystemer
• giardiasis, campylobacterinfeksjon eller annen langvarig diaré
• meningitt, sepsis, osteomyelitt eller septisk artritt
• herpesvirus, soppinfeksjoner og andre opportunistiske infeksjoner

Spør også etter:

• autoimmune cytopenier, tyreoideasykdom og inflammatorisk tarmsykdom
• tørrhetssymptomer, artritt, utslett og alopesi
• vekttap, diaré, steatoré og ødem
• lymfeknuteforstørrelse, splenomegali og B-symptomer
• nevrologiske symptomer og ataksi
• all tidligere og aktuell immunhemmende behandling
• rituksimab eller annen anti-CD20-behandling, cytostatika og celleterapi
• antiepileptika, klozapin og langvarig glukokortikoidbehandling
• transfusjonsreaksjoner
• vaksinasjonshistorikk
• familiehistorie med immunsvikt, autoimmunitet eller uforklarte tidlige dødsfall

Trinn 3: status

Status skal omfatte:

• høyde, vekt, ernæringsstatus og vekstkurve hos barn
• munnhule og forekomst av tonsillevev
• lymfeknutestasjoner og miltstørrelse
• tegn på kronisk sinusitt
• lungeauskultasjon og hvilesaturasjon
• trommestikkfingre
• hud, hår, nagler og telangiektasier
• tegn på artritt eller systemisk autoimmunitet
• perifere ødemer
• nevrologisk status ved mistenkt syndromal sykdom

Fravær av tonsiller hos en uvaksinert eller ikke-operert pasient kan sammen med fraværende B-celler tale for agammaglobulinemi. Splenomegali og lymfadenopati er derimot vanlige ved CVID med immunologisk dysregulering, men krever samtidig utredning for infeksjon og malignitet.

Trinn 4: første laboratoriepakke

Beregnet globulin, totalprotein minus albumin, kan gi en ledetråd til hypogammaglobulinemi, men kan ikke erstatte immunglobulinanalyse. Et normalt beregnet globulin utelukker ikke antistoffmangel, fordi betennelsesproteiner eller en monoklonal komponent kan maskere lave polyklonale immunglobuliner.

Serumproteinelektroforese er særlig viktig hos voksne. Hypogammaglobulinemi kan skyldes plasmacelle- eller B-cellemalignitet også når totalprotein er normalt eller forhøyet.

Trinn 5: lymfocyttpopulasjoner og B-cellefenotyping

Lymfocyttpopulasjoner bør analyseres ved:

• tydelig lav IgG
• kombinert lav IgG og IgA
• opportunistiske eller alvorlige virusinfeksjoner
• lymfopeni
• mistenkt agammaglobulinemi
• mistenkt CVID eller Goods syndrom
• tidligere B-celledepleterende behandling

Tolkningen bygger på både absolutte tall og aldersjusterte referanser. Nesten fullstendig mangel på B-celler taler mot ukomplisert selektiv IgA-mangel. Det vekker i stedet mistanke om agammaglobulinemi, legemiddeleffekt eller Goods syndrom.

Ved mistenkt CVID kan utvidet B-cellefenotyping omfatte klassebyttede hukommelses-B-celler, CD21-lave B-celler, transisjonelle B-celler og plasmablaster. Reduserte klassebyttede hukommelses-B-celler støtter CVID og er assosiert med blant annet splenomegali, granulomatøs sykdom og autoimmunitet, men funnet er ikke diagnostisk alene [4]. Gjentatt analyse kan være nødvendig fordi undergruppene varierer over tid [11].

Trinn 6: funksjonell antistoffdiagnostikk

Kvantitative immunglobuliner viser hvor mye antistoff som finnes, ikke om antistoffene er funksjonelle. Vurderingen kan omfatte antistoffer mot:

• tetanustoksoid eller et annet proteinantigen
• difteritoksoid
• Haemophilus influenzae type b
• pneumokokkapselpolysakkarider

Ved vaksineprovokasjon tas prøve før vaksinasjon og vanligvis omkring 4 uker etter. Samme laboratorium bør analysere begge prøvene [8]. Tidligere vaksinasjoner, særlig konjugerte pneumokokkvaksiner, må dokumenteres.

Et ofte brukt kriterium etter 23-valent pneumokokkpolysakkaridvaksine er en serotypespesifikk konsentrasjon på minst 1,3 mikrogram/mL for minst 70 prosent av testede serotyper hos voksne og minst 50 prosent hos barn. Disse grensene er imidlertid ikke universelle og har metodologiske begrensninger [11,15]. Tetanusantistoff på minst 1 IU/mL etter boosterdose er foreslått som en robust respons, mens difterirespons er mindre pålitelig, særlig hos eldre [11].

Vurderingen skal ta hensyn til:

• utgangskonsentrasjonen
• andelen serotyper med adekvat respons
• absolutt konsentrasjon etter vaksinasjon
• tidligere konjugatvaksinasjon
• alder
• laboratoriets metode og referansemateriale
• klinisk infeksjonsbyrde

En firedobbel titerøkning bør ikke brukes mekanisk. En pasient med høyt utgangsnivå kan ha adekvat beskyttelse uten firedobbel økning. Omvendt kan en stor relativ økning fra et svært lavt nivå fortsatt gi utilstrekkelig sluttkonsentrasjon.

Vaksinerespons kan ikke vurderes pålitelig etter at immunglobulinbehandling er startet, fordi tilført IgG inneholder antistoffer mot vanlige vaksineantigener. Ved alvorlig hypogammaglobulinemi skal behandling likevel ikke forsinkes bare for å gjennomføre vaksineprovokasjon.

Trinn 7: IgG-subklasser

IgG-subklasser skal ikke rekvireres rutinemessig ved hver lav IgA-verdi. Analysen er mest nyttig ved:

• tilbakevendende bakterielle luftveisinfeksjoner
• normal eller bare lett senket total IgG
• mistanke om IgG2-relatert mangel mot polysakkarider
• isolert IgA-mangel med uvanlig alvorlig infeksjonsbilde

En enkeltstående lav subklasseverdi skal kontrolleres. Funksjonell vaksinerespons er ofte mer klinisk relevant enn selve subklassekonsentrasjonen.

Trinn 8: målrettet organutredning

Lunger

Ved kronisk hoste, gjentatte pneumonier, patologisk spirometri eller auskultasjonsfunn bør utredningen omfatte:

• spirometri
• diffusjonskapasitet ved mistenkt interstitiell lungesykdom
• høyoppløselig CT thorax ved mistenkt bronkiektasi eller parenkymatøs sykdom
• sputumdyrkning, ved behov inkludert mykobakterier
• bronkoskopi i selekterte tilfeller

CVID-konsensus anbefaler at CT thorax og måling av gassutveksling vurderes nær diagnosetidspunktet for å gi et utgangsnivå, særlig ved luftveissymptomer [4].

Mage-tarmkanalen

Ved diaré, vekttap eller malabsorpsjon vurderes:

• avføringsdiagnostikk for Giardia, bakterier og andre relevante patogener
• fekalt kalprotektin
• albumin og ernæringsmarkører
• fekalt alfa-1-antitrypsin ved mistenkt proteintap
• endoskopi med biopsier
• HLA-DQ2 og HLA-DQ8 i selekterte diagnostisk uklare tilfeller

Ved IgA-mangel kan transglutaminase-IgA være falskt negativ. Cøliakiutredning skal da bruke transglutaminase-IgG og/eller IgG-antistoffer mot deamidert gliadin, sammen med total IgA [19]. Ved sterk klinisk mistanke kan duodenalbiopsi være nødvendig til tross for negativ serologi.

Hos pasienter med CVID kan cøliakiserologi være negativ også ved villusatrofi. Fravær av plasmaceller og forekomst av lymfoid hyperplasi i tarmbiopsi taler mer for CVID-assosiert enteropati enn klassisk cøliaki [4].

Lymfeknuter og milt

Persisterende, tiltagende eller asymmetrisk lymfadenopati skal ikke avfeies som en del av CVID. Bildediagnostikk og biopsi kan være nødvendig for å skille reaktiv hyperplasi, granulomatøs betennelse og lymfom. Vevet bør vurderes av patolog med erfaring med immunsvikt, fordi reaktive klonale lymfocyttpopulasjoner kan forekomme ved CVID uten at kriteriene for lymfom er oppfylt [4].

Vanlige diagnostiske fallgruver

Å kalle all hypogammaglobulinemi for CVID

CVID er ikke et synonym for lav IgG. Diagnosen krever vedvarende avvik, senkning av ytterligere en immunglobulinklasse etter etablerte kriterier, støtte for dysfunksjonell antistoffproduksjon og utelukkelse av sekundære årsaker.

Å diagnostisere selektiv IgA-mangel for tidlig

Hos barn under 4 år er lav IgA ofte aldersrelatert. Diagnosen selektiv IgA-mangel skal derfor normalt ikke stilles før 4 års alder. Også deretter skal verdien bekreftes og de øvrige immunglobulinene være normale.

Å overtolke en enkeltstående lav IgG-verdi

Akutt infeksjon, væskebehandling og proteintap kan gi forbigående senkning. Gjenta prøven når pasienten er stabil, med mindre den kliniske situasjonen krever umiddelbar håndtering.

Å overse monoklonal sykdom

Myelomatose og andre B-celle- eller plasmacellesykdommer kan gi suppresjon av normale immunglobuliner. Totalprotein kan være normalt eller høyt. Serumproteinelektroforese, immunfiksasjon og frie lette kjeder er derfor viktige hos voksne med nyoppstått hypogammaglobulinemi.

Å rekvirere IgG-subklasser uten klinisk problemstilling

Lett senkede subklasser er vanlige og kan være forbigående. Et laboratoriefunn uten relevant infeksjonsmønster og funksjonell antistoffdefekt skal ikke føre til en sykdomsetikett.

Å tolke serologi som om antistoffproduksjonen var normal

Antistoffbaserte tester kan være falskt negative ved IgA-mangel eller hypogammaglobulinemi. Dette gjelder særlig cøliakiutredning. Også autoantistoffer og infeksjonsserologi kan være negative til tross for faktisk sykdom.

Å glemme tilført immunglobulin

Intravenøst eller subkutant immunglobulin kan gjøre vaksinespesifikke antistoffer og visse infeksjonsserologier vanskelige å tolke i flere måneder. Dokumenter siste dose og prøvetakingstidspunkt.

Når trengs rask spesialistkontakt?

Kontakt klinisk immunolog eller barneimmunolog raskt ved:

• IgG omkring 3 g/L eller lavere, særlig sammen med infeksjoner
• IgG under 1 g/L, også uten tydelig infeksjonsanamnese
• umålbar eller nesten umålbar IgG, IgA og IgM
• fraværende eller nesten fraværende B-celler
• mistenkt CVID med organskade
• opportunistiske infeksjoner eller uttalt T-cellelymfopeni
• bronkiektasier, interstitiell lungesykdom eller granulomatøs sykdom
• autoimmune cytopenier sammen med hypogammaglobulinemi
• alvorlig eller proteintapende enteropati
• thymom og hypogammaglobulinemi
• mistenkt monogen eller syndromal immunsvikt
• alvorlig infeksjon der immunglobulinbehandling kan måtte startes før utredningen er fullstendig

Genetisk veiledning bør tilbys ved verifisert arvelig antistoffmangel, eller når familiehistorien taler for X-bundet, autosomal dominant eller autosomal recessiv arvegang.

Oppfølging og prognostisk vurdering

Intensiteten i oppfølgingen skal styres av klinisk fenotype, ikke bare av immunglobulinnivået.

Isolert asymptomatisk IgA-mangel

Hos en asymptomatisk person med verifisert selektiv IgA-mangel er regelmessig klinisk revurdering rimelig. Spør etter nye luftveisinfeksjoner, gastrointestinale symptomer og autoimmunitet. IgG, IgA og IgM kan kontrolleres med omkring 1 til 2 års intervall, eller tidligere ved nye symptomer. Tettere oppfølging er nødvendig ved familiehistorie med CVID eller gradvis synkende IgG.

Pasienten bør vite at IgA-basert cøliakiserologi kan være falskt negativ. Alvorlige anafylaktiske reaksjoner mot blodprodukter på grunn av anti-IgA er sjeldne. En oversikt anslo insidensen av anafylaktiske reaksjoner forårsaket av anti-IgA til omkring 1 per 20 000 til 47 000 transfusjoner [3]. Tidligere alvorlig transfusjonsreaksjon skal dokumenteres tydelig og utredes i samråd med transfusjonsmedisin. Rutinemessig testing av anti-IgA hos alle asymptomatiske personer er ikke berettiget.

Uspesifisert hypogammaglobulinemi

Pasienter med vedvarende lav IgG som ikke oppfyller CVID-kriteriene trenger longitudinell oppfølging. Immunglobulinnivåer, infeksjoner og vaksineresponser kan forverres over tid. Omvendt kan et legemiddelrelatert eller forbigående avvik bedres.

Kontroller regelmessig:

• antall og alvorlighetsgrad av infeksjoner
• antibiotikabruk og sykehusinnleggelser
• IgG, IgA og IgM
• blodstatus
• eventuelt proteintap
• lungefunksjon og luftveissymptomer
• tegn på autoimmunitet, enteropati og lymfoproliferasjon

CVID og annen uttalt antistoffmangel

CVID krever strukturert spesialistoppfølging. Prognosen påvirkes ikke bare av infeksjoner, men også av bronkiektasier, interstitiell lungesykdom, autoimmunitet, leversykdom, enteropati, lymfoproliferasjon og malignitet. I den australske voksenkohorten var 20-årsoverlevelsen etter diagnose 75 prosent hos pasienter med immunologisk dysregulering, sammenlignet med 98 prosent hos pasienter med infeksjoner alene [6].

Oppfølgingen bør derfor omfatte mer enn kontroll av IgG. Klinisk vurdering, blodstatus, leverstatus, lungefunksjon og målrettet bildediagnostikk eller endoskopi tilpasses fenotypen. Tidlig diagnose og adekvat infeksjonsforebyggende behandling kan redusere risikoen for irreversibel lungeskade, men immunglobulinbehandling forhindrer ikke nødvendigvis alle inflammatoriske og autoimmune komplikasjoner [6,7,20].

Kilder

1. Tuano KS, Seth N, Chinen J. Secondary immunodeficiencies: An overview. Ann Allergy Asthma Immunol 2021. PMID: 34481993
2. Herman KE, Tuttle KL. Overview of secondary immunodeficiency. Allergy Asthma Proc 2024. PMID: 39294908
3. Swain S, Selmi C, Gershwin ME et al. The clinical implications of selective IgA deficiency. J Transl Autoimmun 2019. PMID: 32743511
4. Bonilla FA, Barlan I, Chapel H et al. International Consensus Document (ICON): Common Variable Immunodeficiency Disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2016. PMID: 26563668
5. Regina J, Doms J, Kampouri E et al. Immunodeficiencies in Adults: Key Considerations for Diagnosis and Management. Clin Rev Allergy Immunol 2025. PMID: 41107625
6. Slade CA, Bosco JJ, Binh Giang T et al. Delayed Diagnosis and Complications of Predominantly Antibody Deficiencies in a Cohort of Australian Adults. Front Immunol 2018. PMID: 29867917
7. Ameratunga R, Jordan A, Cavadino A et al. Bronchiectasis is associated with delayed diagnosis and adverse outcomes in the New Zealand Common Variable Immunodeficiency Disorders cohort study. Clin Exp Immunol 2021. PMID: 33755987
8. Hatcher VR, Alix VC, Hellu TS et al. Primary Immunodeficiency: Specific antibody deficiency with normal IgG. Allergy Asthma Proc 2024. PMID: 39294904
9. Justiz-Vaillant AA, Hoyte T, Davis N et al. A Systematic Review of the Clinical Diagnosis of Transient Hypogammaglobulinemia of Infancy. Children 2023. PMID: 37628357
10. Lougaris V, Sorlini A, Monfredini C et al. Clinical and Laboratory Features of 184 Italian Pediatric Patients Affected with Selective IgA Deficiency: a Longitudinal Single-Center Study. J Clin Immunol 2019. PMID: 31129864
11. Ameratunga R, Brewerton M, Slade C et al. Comparison of diagnostic criteria for common variable immunodeficiency disorder. Front Immunol 2014. PMID: 25309532
12. Blincoe A, Labrosse R, Abraham RS. Acquired B-cell deficiency secondary to B-cell-depleting therapies. J Immunol Methods 2022. PMID: 36372267
13. Ponsford MJ, Steven R, Bramhall K et al. Clinical and laboratory characteristics of clozapine-treated patients with schizophrenia referred to a national immunodeficiency clinic reveals a B-cell signature resembling common variable immunodeficiency. J Clin Pathol 2020. PMID: 32094276
14. Jang JH, Kim JH, Park HS. Current Issues in the Management of IgG Subclass Deficiencies in Adults With Chronic Respiratory Diseases. Allergy Asthma Immunol Res 2023. PMID: 37827977
15. Perez E, Bonilla FA, Orange JS et al. Specific Antibody Deficiency: Controversies in Diagnosis and Management. Front Immunol 2017. PMID: 28588580
16. Rothblum-Oviatt C, Wright J, Lefton-Greif MA et al. Ataxia telangiectasia: a review. Orphanet J Rare Dis 2016. PMID: 27884168
17. Sipos F, Műzes G. Good's syndrome: brief overview of an enigmatic immune deficiency. APMIS 2023. PMID: 37729389
18. Ameratunga R, Lehnert K, Woon ST et al. Diagnosing Common Variable Immunodeficiency Disorder in the Era of Genome Sequencing. Clin Rev Allergy Immunol 2018. PMID: 29030829
19. Husby S, Murray JA, Katzka DA. AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Monitoring of Celiac Disease: Changing Utility of Serology and Histologic Measures. Gastroenterology 2019. PMID: 30578783
20. Gupta S, Pattanaik D, Krishnaswamy G. Common Variable Immune Deficiency and Associated Complications. Chest 2019. PMID: 31128118