🚫 Hypertensjon: Initial kombinasjonsbehandling og valg av legemidler

Definisjon og behandlingsrasjonale

Hypertensjon er en viktig risikofaktor for aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom og bidrar til mikro- og makrovaskulære komplikasjoner. Tilstanden er ofte klinisk asymptomatisk, noe som fremmer både pasientens og klinikerens behandlingsinerti og bidrar til utilstrekkelig langtidskontroll.

Behandlingsmålet er en individualisert blodtrykksreduksjon som er tilstrekkelig til å redusere kardiovaskulær risiko, samtidig som tolerabilitet og daglig funksjon bevares. Beslutningene bør ta hensyn til bekreftet blodtrykksnivå, absolutt kardiovaskulær risiko, komorbiditet, skrøpelighet, forventet behandlingsgevinst og pasientens preferanser.

Kildematerialet beskriver hypertensjon med ulike terskelverdier i internasjonale retningslinjer. Ett rammeverk definerer bekreftet hypertensjon som blodtrykk konsekvent over 130/80 mmHg ved mer enn to målinger utført på separate tidspunkter, mens europeiske anbefalinger om initial kombinasjonsbehandling hovedsakelig gjelder bekreftet blodtrykk ≥140/90 mmHg. Blodtrykksmål bør derfor individualiseres innenfor det aktuelle retningslinjerammeverket.

Kombinasjonsbehandling bygger på komplementære virkningsmekanismer hos legemidler fra ulike klasser. Ved å påvirke mer enn én patofysiologisk mekanisme reduserer kombinasjoner vanligvis blodtrykket mer effektivt enn det å øke dosen av ett enkelt legemiddel. De kan også muliggjøre lavere doser av hvert komponentlegemiddel, noe som potensielt begrenser bivirkninger og fremmer etterlevelse. Behandlingsresponsen er imidlertid heterogen, og enkelte pasienter kan ha nytte av en mer individualisert strategi for legemiddelvalg.

Når farmakologisk behandling skal initieres

Livsstilstiltak er en viktig del av behandlingen. Hos voksne med forhøyet blodtrykk bør ikke-farmakologisk behandling iverksettes aktivt. Voksne med blodtrykk ≥140/90 mmHg bør få både livsstilsbehandling og antihypertensiv legemiddelbehandling. Ved grad 1-hypertensjon har farmakologisk behandling vist kardiovaskulær gevinst, men hos yngre personer med lav korttidsrisiko bør livstidsgevinst vurderes og diskuteres.

Når blodtrykket er mer enn 20/10 mmHg over behandlingsmålet, bør livsstils- og farmakologisk behandling initieres samtidig. Hos pasienter med bekreftet behandlingsindikasjon, men blodtrykk i området 120–139/70–89 mmHg, vil samtidige indikasjoner og samlet kardiovaskulær risiko påvirke om medikamentell behandling skal legges til livsstilstiltakene.

Initial monoterapi kan være aktuelt når blodtrykket ligger nær målet og sannsynligvis vil nå målet med ett legemiddel. Det kan også være å foretrekke hos pasienter i alderen ≥85 år, hos pasienter med symptomgivende ortostatisk hypotensjon, moderat til uttalt skrøpelighet eller hos svært gamle eller skrøpelige pasienter som kanskje ikke tåler en rask blodtrykksreduksjon.

Initial kombinasjonsbehandling

Generell strategi

For de fleste voksne med bekreftet hypertensjon anbefales initial behandling med to legemidler. Europeiske retningslinjer gir denne strategien en klasse I-anbefaling med evidensnivå B hos pasienter med blodtrykk ≥140/90 mmHg, med viktige unntak ved høy alder, skrøpelighet, ortostatiske symptomer og blodtrykk nær behandlingsmålet.

Kombinasjonsbehandling med lave doser gir vanligvis raskere og mer konsistent blodtrykksreduksjon enn monoterapi. Den kan også redusere behandlingsinerti, der pasienter blir stående lenge på et utilstrekkelig regime med ett enkelt legemiddel. Evidensen støtter bedre blodtrykkskontroll og etterlevelse, selv om prospektive utfallsstudier ikke direkte har fastslått at kombinasjonsbehandling fra start er bedre enn monoterapi fra start hos alle pasienter med isolert hypertensjon.

Kombinasjoner i én tablett

Faste kombinasjoner i én tablett foretrekkes når kombinasjonsbehandling brukes. Antallet forskrevne tabletter er direkte relatert til etterlevelse, og en forenkling av behandlingsregimet kan bedre vedvarende bruk og kontroll. Legemidlet bør tas på det tidspunktet på dagen som er mest praktisk for den enkelte, slik at det etableres en regelmessig vane.

Kostnad, behov for monitorering, legemiddelselektivitet og tolerabilitet bør også påvirke valg av preparat. Rimeligere alternativer kan være viktige når legemiddelkostnadene truer etterlevelsen.

Foretrukne kombinasjoner av to legemidler

De viktigste førstelinjeklassene er:

• ACE-hemmere

• Angiotensinreseptorblokkere

• Dihydropyridin-kalsiumkanalblokkere

• Tiazid- eller tiazidlignende diuretika

For de fleste pasienter er den foretrukne initiale kombinasjonen:

• En ACE-hemmer eller ARB pluss en dihydropyridin-CCB, eller

• En ACE-hemmer eller ARB pluss et tiazid- eller tiazidlignende diuretikum

Kildematerialet identifiserer også betablokkere som en viktig klasse med kardiovaskulær gevinst, men anbefaler primært bruk ved en spesifikk indikasjon og ikke som rutinemessig initial behandling ved ukomplisert hypertensjon.

Behandling med tre legemidler

Hvis blodtrykket fortsatt ikke er kontrollert med to legemidler, bør behandlingen vanligvis intensiveres til et regime med tre legemidler bestående av:

• En RAS-blokker – enten en ACE-hemmer eller en ARB;

• En dihydropyridin-CCB; og

• Et tiazid- eller tiazidlignende diuretikum.

En kombinasjon i én tablett foretrekkes når dette er tilgjengelig.

Resistent hypertensjon

Vedvarende ukontrollert blodtrykk til tross for maksimalt tolerert trippelbehandling bør føre til bekreftelse av etterlevelse og henvisning til spesialist for vurdering og relevant utredning. Spironolakton bør vurderes som neste farmakologiske trinn.

Hvis spironolakton er ineffektivt eller ikke tolereres, omfatter alternativene:

• Eplerenon;

• En betablokker, dersom det ikke allerede foreligger en tvingende indikasjon;

• Et sentraltvirkende antihypertensivum;

• En alfablokker;

• Hydralazin; eller

• Et kaliumsparende diuretikum.

Disse sistnevnte legemidlene bør generelt forbeholdes senere behandlingslinjer. Minoksidil bør kun vurderes når andre farmakologiske alternativer har sviktet, på grunn av de mange bivirkningene.

Valg av legemiddel etter klasse

Blokkere av renin–angiotensin–aldosteron-systemet

ACE-hemmere og ARB er viktige førstelinjelegemidler og er særlig nyttige når behandlingen krever kombinasjonsbehandling. De er forbundet med gevinst hos pasienter med hjerteinfarkt, redusert systolisk funksjon, hjertesvikt, diabetisk nyresykdom og hypertensiv nefrosklerose.

ACE-hemmer- eller ARB-basert behandling fremheves også hos pasienter som får kreftbehandling og utvikler hypertensjon, særlig fordi ukontrollert hypertensjon er en risikofaktor for hjertesvikt under behandling med antrasykliner, ibrutinib og hemmere av vaskulær endotelial vekstfaktor.

En ACE-hemmer og en ARB skal ikke kombineres. Dobbel RAS-blokkade bedrer ikke utfallet og øker skade; dette er en klasse III-anbefaling med evidensnivå A.

Hos eldre kan RAS-blokkade være mindre effektiv som initial blodtrykksbehandling fordi reninaktiviteten har en tendens til å være lavere. Disse legemidlene er likevel fortsatt nyttige som tillegg og kan gi viktig kardiovaskulær og renal beskyttelse. Eldre pasienter, særlig de over 70 år, kan være sårbare for nedsatt nyrefunksjon under RAS-blokkade når væskeinntaket er lavt; tilstrekkelig hydrering og monitorering av nyrefunksjonen er derfor viktige praktiske hensyn.

Kalsiumkanalblokkere

Dihydropyridin-CCB anbefales som førstelinjelegemidler og er særlig egnet for eldre pasienter med arteriell dysfunksjon og redusert arterieettergivelighet. De viktigste bivirkningene er relatert til vasodilatasjon og omfatter:

• Ankelødem;

• Hodepine; og

• Postural hypotensjon.

Ankelødemet som er forbundet med CCB, tilskrives primært uttalt vasodilatasjon og nedsatt venøs tilbakestrømning snarere enn natriumretensjon.

Preparater med umiddelbar frisetting, som nifedipin, bør unngås hos pasienter med venstre ventrikkeldysfunksjon. Ikke-dihydropyridin-CCB, inkludert verapamil og diltiazem, kan utløse hjerteblokk hos eldre pasienter med allerede eksisterende overledningssykdom og bør brukes med forsiktighet i denne situasjonen.

Hos utvalgte kreftpasienter som ikke tolererer flere andre antihypertensiver, kan diltiazem eller verapamil vurderes, med nøye oppmerksomhet på legemiddelinteraksjoner.

Tiazid- og tiazidlignende diuretika

Tiazidtype-diuretika omfatter hydroklortiazid, klortalidon, indapamid og bendroflumetiazid. De anbefales som førstelinjebehandling og er særlig effektive hos eldre pasienter.

De initiale effektene omfatter reduksjon av intravaskulært volum, perifer vaskulær motstand og blodtrykk. De tolereres vanligvis godt og er rimelige. Viktige elektrolyttkomplikasjoner omfatter:

• Hypokalemi;

• Hypomagnesemi; og

• Hyponatremi.

De er derfor uegnet for pasienter med eksisterende elektrolyttforstyrrelser eller tidligere hyponatremi, med mindre de kliniske omstendighetene tillater nøye korrigering og monitorering. S-kalium bør følges, med tilskudd ved behov. Kombinasjon av et diuretikum med en RAS-blokker eller, når det er aktuelt, en mineralokortikoidreseptorantagonist kan bidra til å forebygge kaliumtap, selv om kildematerialet ikke angir noen spesifikk monitoreringsplan.

Betablokkere

Betablokkere bør generelt brukes når det foreligger en tvingende indikasjon. Dette omfatter:

• Angina;

• Tidligere hjerteinfarkt;

• Arytmi;

• Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon;

• Koronarsykdom; og

• Frekvenskontroll.

Rollen som monoterapi ved ukomplisert hypertensjon, særlig hos eldre pasienter, er dårlig dokumentert. Når betablokade velges ved resistent hypertensjon uten annen tvingende indikasjon, foretrekkes et vasodilaterende middel som labetalol, karvedilol eller nebivolol. Betablokade kan være mindre potent enn spironolakton ved resistent hypertensjon.

Nebivolol beskrives som en selektiv beta1-blokker med nitrogenmonoksidrelaterte egenskaper og kan unngå enkelte metabolske og seksuelle bivirkninger som er forbundet med tidligere betablokkere hos eldre voksne.

Hos pasienter med kreft og tegn til økt sympatikustonus, stress eller smerte kan karvedilol eller nebivolol vurderes.

Mineralokortikoidreseptorantagonister

Spironolakton er det foretrukne fjerde linje-legemidlet når blodtrykket fortsatt ikke er kontrollert med en RAS-blokker, CCB og diuretikum. Det er særlig nyttig ved resistent hypertensjon, hjertesvikt og primær aldosteronisme.

Eplerenon er et alternativ når spironolakton ikke tolereres. Det er mer selektivt og gir mindre gynekomasti og seksuell dysfunksjon, men senker vanligvis blodtrykket mindre effektivt og kan kreve dosering to ganger daglig på grunn av kortere virkningsvarighet. Effektiv blodtrykksbehandling kan kreve eplerenondoser på 50–200 mg; 25 mg reduserte ikke blodtrykket i den siterte metaanalysen.

Kaliumsparende diuretika, inkludert mineralokortikoidreseptorantagonister, brukes mest hensiktsmessig hos pasienter med estimert glomerulær filtrasjonsrate >45 mL/min, fordi risikoen for hyperkalemi øker ved lavere nyrefunksjon.

Kaliumsparende diuretika

Amilorid og triamteren er mest nyttige i kombinasjon med et annet diuretikum. De bør vurderes senere i behandlingsforløpet, særlig etter at foretrukket trippelregime og strategier med mineralokortikoidreseptorantagonist er vurdert.

Alfablokkere og sentraltvirkende legemidler

Alfablokkere og sentraltvirkende legemidler som klonidin og guanfacin anbefales ikke som første- eller andrelinjemidler hos eldre voksne. De forbeholdes senere kombinasjonsregimer når blodtrykket fortsatt er utilstrekkelig kontrollert til tross for bruk av foretrukne legemidler.

Direkte vasodilatorer

Hydralazin er et alternativ i senere behandlingslinjer ved resistent hypertensjon. Minoksidil bør forbeholdes tilfeller der andre farmakologiske tilnærminger har vist seg ineffektive, på grunn av belastningen av bivirkninger.

Behandling hos eldre voksne

Tiazidtype-diuretika og CCB er de viktigste initiale legemidlene hos eldre pasienter. ACE-hemmere og ARB er fortsatt effektive som tillegg, men kan være mindre vellykkede som initial monoterapi på grunn av lavere reninstatus.

Behandlingsintensiteten må individualiseres. Eldre voksne bør behandles til et blodtrykksnivå de tåler, samtidig som funksjonen opprettholdes og komplikasjoner som fall unngås. Evidensen for svært lave systoliske mål er ikke entydig, særlig hos pasienter med uttalt arteriell stivhet og pulstrykk >90 mmHg.

Nifedipin med umiddelbar frisetting, verapamil og diltiazem bør unngås hos eldre pasienter med venstre ventrikkeldysfunksjon, mens ikke-dihydropyridin-CCB krever forsiktighet ved overledningssykdom. Elektrolytter og nyrefunksjon må følges når diuretika eller RAS-blokkere forskrives.

Hypertensjon forbundet med kreftbehandling

Kreftbehandling kan forårsake hypertensjon gjennom legemidler som hemmere av vaskulær endotelial vekstfaktor, nyere BCR-ABL-tyrosinkinasehemmere, brigatinib, ibrutinib, fluoropyrimidiner, cisplatin, abirateron, bikalutamid og enzalutamid. Ikke-kreftrelaterte legemidler og kliniske faktorer – inkludert kortikosteroider, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, smerte, stress, høyt alkoholinntak, nyresvikt, ubehandlet søvnapné, fedme og redusert fysisk aktivitet – kan også bidra.

Før kreftbehandlingen avbrytes, bør disse potensielt reversible årsakene vurderes og korrigeres der det er mulig.

ACE-hemmere eller ARB anbefales som førstelinjebehandling i denne situasjonen. Når systolisk blodtrykk er ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk er ≥100 mmHg, anbefales kombinasjonsbehandling med en ACE-hemmer eller ARB pluss en dihydropyridin-CCB for raskere kontroll.

Alvorlig hypertensjon, definert i kildematerialet som systolisk blodtrykk ≥180 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥110 mmHg, krever tverrfaglig vurdering av konkurrerende kreft- og kardiovaskulær risiko. Kreftbehandling som er forbundet med hypertensjon, bør utsettes eller midlertidig holdes tilbake til blodtrykket er <160/<100 mmHg. Gjenoppstart kan deretter vurderes, eventuelt med dosereduksjon.

Ved resistent hypertensjon relatert til kreftbehandling omfatter mulige behandlinger:

• Spironolakton;

• Orale eller transdermale nitrater;

• Hydralazin;

• Karvedilol eller nebivolol når sympatikusaktivering, stress eller smerte er fremtredende; og

• Diuretika, fortrinnsvis spironolakton, når det foreligger væskeretensjon.

Blodtrykk, elektrolytter og nyrefunksjon bør monitoreres ved bruk av diuretika. Behandlingsbeslutninger og målverdier må ta hensyn til kreftsituasjonen og prognosen.

Praktisk behandlingsalgoritme

Retningslinjeanbefalinger

De viktigste anbefalingene er:

• ACE-hemmere, ARB, dihydropyridin-CCB og tiazid- eller tiazidlignende diuretika anbefales som førstelinjelegemidler for reduksjon av blodtrykk og kardiovaskulære hendelser.

• Betablokkere bør kombineres med andre viktige antihypertensive klasser når det foreligger en tvingende indikasjon, som angina, tidligere hjerteinfarkt, hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon eller behov for frekvenskontroll.

• Kombinasjonsbehandling anbefales som initial behandling hos de fleste pasienter med bekreftet hypertensjon, særlig når blodtrykket er ≥140/90 mmHg.

• Fast kombinasjon i én tablett anbefales når kombinasjonsbehandling brukes.

• Hvis et regime med to legemidler er utilstrekkelig, anbefales intensivering til en RAS-blokker, dihydropyridin-CCB og tiazid- eller tiazidlignende diuretikum.

• Spironolakton bør vurderes når blodtrykket fortsatt ikke er kontrollert med trippelbehandling.

• Eplerenon eller alternative legemidler i senere behandlingslinjer bør vurderes når spironolakton er ineffektivt eller ikke tolereres.

• Kombinasjonsbehandling med ACE-hemmer og ARB anbefales ikke.

• Tidspunktet for behandlingen bør velges slik at regelmessig legemiddelbruk og etterlevelse fremmes.

Etterlevelse og langtidsoppfølging

Kontroll av hypertensjon begrenses først og fremst av dårlig etterlevelse, til tross for tilgjengeligheten av effektive, veltolererte og rimelige legemidler. Den lave symptombyrden ved hypertensjon bidrar til behandlingsinerti. Langtidsoppfølgingen bør derfor omfatte vurdering av blodtrykkskontroll, tolerabilitet, etterlevelse, behandlingsregimets kompleksitet, kostnader og behovet for trinnvis intensivering.

Behandling med én tablett, et praktisk doseringstidspunkt og bruk av komplementære legemidler i tolererbare doser er sentrale praktiske tiltak. Hos eldre pasienter bør oppfølgingen i tillegg omfatte vurdering av ortostatiske symptomer, fall, elektrolyttforstyrrelser, nyrefunksjon, hydrering og opprettholdelse av daglig funksjon. Hos pasienter med diabetes anbefales hjemmeblodtrykksmåling uavhengig av antihypertensivt regime.

Kildematerialet angir ikke noe spesifikt oppfølgingsintervall, en konkret laboratorieplan eller en tidsplan for dosetitrering av legemidler utover de angitte betraktningene om eplerenondosering.