Hudinfeksjoner med atypiske mykobakterier: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Hudinfeksjoner med atypiske mykobakterier, vanligvis betegnet ikke-tuberkuløse mykobakterier (NTM), skal mistenkes ved langtrukne papler, noduli, abscesser, sår eller drenerende fistler som ikke responderer på vanlig antibiotikabehandling. Særlig veiledende er forutgående vannkontakt, penetrerende traume, tatovering, injeksjon, kirurgi, implantat eller immunsuppresjon. Vanlige agens er Mycobacterium marinum samt de hurtigvoksende artene M. abscessus, M. chelonae og M. fortuitum. Multifokale lesjoner hos en immunsupprimert pasient skal vekke mistanke om disseminert infeksjon.

Diagnosen krever i første rekke dyp biopsi eller aspirat for både mykobakteriedyrkning og histopatologi. Overfladisk penselprøve fra sår har lav sensitivitet. Laboratoriet må informeres om mistanken, siden M. marinum og M. haemophilum krever lavere inkubasjonstemperatur, og M. haemophilum i tillegg jern- eller heminsupplementert medium. Direktemikroskopi er ofte negativ og utelukker ikke sykdom. Artsbestemmelse, og ved behov subspeciesbestemmelse, samt målrettet resistensbestemmelse er avgjørende før definitiv behandling.

Behandlingen kombinerer kildekontroll med minst to aktive antibiotika ved de fleste infeksjoner. Lokalisert overfladisk M. marinum-infeksjon kan noen ganger behandles med monoterapi, men dyp infeksjon krever kombinasjonsbehandling og ofte kirurgi. Hurtigvoksende mykobakterier behandles resistensstyrt i minst 4 måneder, vanligvis med en initial intravenøs fase ved alvorlig infeksjon. Implantat og annet fremmed materiale bør fjernes når det er mulig. Infeksjonsmedisiner, klinisk mikrobiolog, dermatolog og relevant kirurg bør involveres tidlig, siden evidensen hovedsakelig bygger på kasusserier og ekspertvurderinger [1].

Bakgrunn og epidemiologi

NTM omfatter mykobakterier utenfor M. tuberculosis-komplekset og M. leprae. Betegnelsen atypiske mykobakterier brukes fortsatt klinisk, men er taksonomisk mindre egnet. Organismene forekommer i jord, naturlig vann, ledningsvann og biofilmer. Direkte smitte mellom mennesker er uvanlig. Infeksjon i hud og bløtvev oppstår vanligvis ved inokulasjon gjennom en skadet hudbarriere.

NTM deles praktisk i hurtigvoksende arter, som danner synlige kolonier innen omkring 7 dager, og langsomtvoksende arter. Blant de viktigste hurtigvoksende hører M. abscessus-komplekset, M. chelonae og M. fortuitum. Blant langsomtvoksende hudpatogener er M. marinum, M. haemophilum, M. ulcerans og Mycobacterium avium-komplekset (MAC) mest relevante.

Den reelle insidensen er usikker fordi ekstrapulmonal NTM-infeksjon sjelden registreres systematisk. I en hawaiisk serie med 50 dyrkningsverifiserte infeksjoner i hud og bløtvev var 80 prosent forårsaket av hurtigvoksende mykobakterier. Medianverdien framgår ikke, men den gjennomsnittlige tiden fra symptomdebut til diagnose var 116 dager, og den gjennomsnittlige antibiotikabehandlingen var 196 dager [2]. I en amerikansk tertiærsykehuskohort utgjorde infeksjon i hud og bløtvev 56 av 365 verifiserte NTM-infeksjoner. Av disse var 52 prosent forutgått av hudskade, og 25 prosent var helsetjenesteassosierte [3].

Eksponeringer og risikofaktorer

Plastikkirurgi, fettsuging, brystimplantater, fillere, mesoterapi, akupunktur, tatovering og negle- eller fotpleie er alle koblet til infeksjon eller utbrudd. Hurtigvoksende mykobakterier er motstandsdyktige mot flere vanlige desinfeksjonsmidler og kan overleve i vannledninger og biofilmer [4]. En litteraturgjennomgang av infeksjoner etter kosmetiske inngrep viser at medisinsk turisme og forsinket diagnostikk er gjentakende problemer [5]. Ved et utbrudd i New York utviklet 19 personer utslett innen 3 uker etter tatovering med samme ferdigblandede grå blekk. M. chelonae ble påvist i 14 pasientbiopsier og i en uåpnet blekkflaske [6].

Klinisk bilde

Inkubasjonstiden varierer fra noen uker til flere måneder. Feber og tydelig allmennpåvirkning mangler ofte ved lokalisert sykdom. Normal CRP eller fravær av leukocytose utelukker derfor ikke infeksjon.

Vanlige morfologiske uttrykk er:

• faste erytematøse eller violaceøse papler og noduli
• pustler og subkutane abscesser
• plakk, cellulittliknende rødhet eller pannikulitt
• langtrukne ulcerasjoner med sparsom sekresjon
• drenerende fistler i operasjonssår
• verrukøse lesjoner
• noduli i et sporotrikoid mønster langs lymfebaner
• kronisk tenosynovitt, artritt eller osteomyelitt ved dyp infeksjon.

Klinikk og histopatologi er varierende og uspesifikke. Kombinasjonen langtrukket forløp, negative rutinedyrkninger og manglende respons på betalaktamantibiotika er viktigere enn en enkelt lesjonstype [7].

Artsrelaterte syndromer

M. marinum: En papulonodulær, verrukøs eller ulcerert lesjon oppstår vanligvis på hånd, finger eller underarm etter vannkontakt. Nye noduli kan tilkomme proksimalt langs lymfekarene. Smerte, nedsatt bevegelighet eller hevelse rundt sene eller ledd taler for tenosynovitt, artritt eller osteomyelitt.

Hurtigvoksende mykobakterier: Etter kirurgi eller injeksjon ses ofte multiple noduli, abscesser og fistler langs operasjonsområdet. Rødheten kan være diskret til tross for omfattende subkutan infeksjon. Etter tatovering er papler og pustler begrenset til områder som er tatovert med det kontaminerte blekket.

M. haemophilum: Arten gir først og fremst ømme noduli, sår og dyp bløtvevsinfeksjon på ekstremitetene hos immunsupprimerte pasienter. Affeksjon av ben, ledd og seneskjeder forekommer. Hos immunfriske kan lokal infeksjon følge etter tatovering eller kosmetisk traume.

MAC og M. kansasii: Primær kutan infeksjon er uvanlig. Multifokale noduli eller abscesser kan være manifestasjon av disseminert infeksjon, særlig ved avansert immunsuppresjon.

M. ulcerans: Burulisår begynner ofte som en smertefri subkutan nodulus, plakk eller hevelse. Mykolakton gir lokal immunsuppresjon og vevsnekrose, hvoretter et dypt sår med underminerte kanter utvikler seg. Smerte tilkommer først og fremst ved sekundærinfeksjon eller omfattende vevsskade.

Utredning og diagnostikk

Når NTM skal mistenkes

Utred med tanke på NTM ved noe av følgende:

1. Infeksjon i hud eller bløtvev som vedvarer til tross for adekvat behandling mot vanlige bakterier.
2. Abscesser eller fistler etter kirurgi, injeksjon, tatovering eller kosmetisk inngrep.
3. Nodulær lymfangitt etter vannkontakt.
4. Granulomatøs inflammasjon uten påvist sopp eller fremmedlegeme.
5. Multiple hudnoduli hos en immunsupprimert pasient.
6. Kronisk tenosynovitt eller artritt etter vanneksponering eller penetrerende traume.
7. Smertefritt nekrotisk sår etter opphold i område der M. ulcerans forekommer.

Prøvetaking

Ta prøver før målrettet antibiotikabehandling hvis pasientens tilstand tillater det. Dyp biopsi, kirurgisk vevsprøve eller aspirat er bedre enn penselprøve fra sår. Del vevet sterilt slik at materiale sendes separat til:

• mykobakteriedyrkning
• bakterie- og soppdyrkning
• histopatologi
• molekylær diagnostikk når slik er tilgjengelig.

Vev til dyrkning må ikke legges i formalin. Unngå kontaminasjon med springvann, og angi på rekvisisjonen at NTM mistenkes. Ved kirurgi bør flere separate dype prøver tas fra aktiv lesjonskant, subcutis, abscessvegg, sene, ledd eller ben avhengig av utbredelse.

Direktemikroskopi med auramin eller Ziehl–Neelsen har lav sensitivitet. I en hawaiisk og en thailandsk serie var bare omkring 20 til 28 prosent av de initiale fargningene positive [2,8]. Et negativt funn utelukker dermed ikke NTM.

Dyrkning og artsbestemmelse

Dyrkning er den diagnostiske hjørnesteinen fordi den muliggjør artsbestemmelse og resistensbestemmelse. Følgende må formidles til laboratoriet:

• M. marinum vokser best omkring 30 °C.
• M. haemophilum krever omkring 30 °C samt hemin eller annen jernkilde.
• M. ulcerans vokser langsomt omkring 30 °C, og molekylær diagnostikk har ofte høyere sensitivitet.
• Hurtigvoksende mykobakterier kan vokse innen en uke, men full artsbestemmelse tar lengre tid.

Identifisering kan gjøres med MALDI-TOF, målrettet PCR og sekvensering av for eksempel 16S rRNA, hsp65 eller rpoB. Nært beslektede hurtigvoksende arter kan ikke alltid skilles med én enkelt metode. M. abscessus bør bestemmes til subspeciesnivå fordi M. abscessus subsp. massiliense oftest mangler funksjonell erm(41)-mediert induserbar makrolidresistens, i motsetning til mange isolater av subsp. abscessus og subsp. bolletii [9].

Histopatologi

Vanlige funn er blandet suppurativ og granulomatøs inflammasjon, nekrotiserende granulomer, pannikulitt og mikroabscesser. Syrefaste staver kan være få eller mangle til tross for positiv dyrkning. Histopatologi kan derfor støtte diagnosen, men verken bekrefte art eller utelukke infeksjon.

Resistensbestemmelse

Resistensbestem alle klinisk relevante hurtigvoksende mykobakterier med buljongmikrodilusjon. Panelet omfatter vanligvis makrolid, amikacin, tobramycin for M. chelonae, cefoksitin, imipenem, linezolid, fluorokinolon, doksysyklin eller minosyklin samt trimetoprim-sulfametoksazol. For M. abscessus kreves forlenget inkubasjon eller genotyping for å oppdage induserbar makrolidresistens.

Rutinemessig resistensbestemmelse av M. marinum er vanligvis ikke nødvendig ved forventet behandlingsrespons, men bør utføres ved terapisvikt eller atypisk resistensmønster. For MAC har først og fremst makrolid- og amikacinsensitivitet klinisk betydning [10].

Utbredelse og vertsfaktorer

Ultralyd kan identifisere abscesser og fremmed materiale. MR anbefales ved mistenkt tenosynovitt, artritt, osteomyelitt eller dyp bløtvevsinfeksjon. Ved multiple lesjoner, feber, vekttap eller uttalt immunsuppresjon vurderes blodkultur for mykobakterier, bildediagnostikk av thorax og abdomen samt prøver fra andre symptomgivende organer.

Utred underliggende immundefekt ved multifokal eller disseminert infeksjon:

• HIV-test
• blodstatus med differensialtelling
• immunglobuliner
• legemiddelgjennomgang, særlig kortikosteroider, TNF-hemmere og transplantasjonslegemidler
• ved uforklart disseminert sykdom, spesialistutredning av T-cellefunksjon og IL-12/IFN-γ-aksen.

flowchart TD
A["Langtrukket nodulus, abscess,<br>sår eller fistel"] --> B["Spør om vann, traume,<br>inngrep og immunsuppresjon"]
B --> C["Ta dyp biopsi eller aspirat<br>før målrettet behandling"]
C --> D["Mykobakteriedyrkning, histopatologi,<br>PCR og rutinedyrkninger"]
D --> E["Informer laboratoriet om<br>mistenkt art og temperatur"]
E --> F["Artsbestemmelse og relevant<br>resistensbestemmelse"]
F --> G["Vurder dyp infeksjon,<br>fremmed materiale og spredning"]
G -->|"Lokal overfladisk infeksjon"| H["Artsstyrt antibiotikabehandling<br>og klinisk oppfølging"]
G -->|"Dyp, multifokal eller alvorlig"| I["Multidisiplinær behandling,<br>kirurgi og kombinasjonsregime"]

Differensialdiagnoser

Kortikosteroidinjeksjon eller systemisk immunsuppresjon bør unngås til infeksjon er rimelig sikkert utelukket. Steroidbehandling av feildiagnostisert M. marinum-tenosynovitt kan forverre forløpet.

Behandling

Grunnprinsipper

Behandlingen skal baseres på art, resistensprofil, infeksjonsdybde, immunstatus og mulighet for kildekontroll. Randomiserte behandlingsstudier mangler for nesten alle kutane NTM-infeksjoner. Anbefalingene bygger derfor først og fremst på kasusserier, laboratoriedata og ekstrapolering fra andre former for NTM-sykdom [10].

Følgende prinsipper gjelder:

• ta adekvate dyrkningsprøver før behandling
• bruk minst to aktive legemidler ved hurtigvoksende mykobakterier, dyp infeksjon eller immunsuppresjon
• regn ikke makrolid som aktivt legemiddel ved dokumentert eller induserbar makrolidresistens
• drener abscesser og eksider nekrotisk vev
• fjern implantat, kateter, suturmateriale eller annet fremmed materiale når det er mulig
• reduser immunsuppresjonen etter samråd med ansvarlig spesialist
• behandle osteomyelitt, artritt og tenosynovitt lenger enn overfladisk hudinfeksjon.

M. marinum

Ved en liten overfladisk lesjon hos en immunfrisk pasient kan klaritromycin, doksysyklin, minosyklin eller trimetoprim-sulfametoksazol som monoterapi vurderes. Vanligvis brukes imidlertid to aktive legemidler, for eksempel rifampicin pluss etambutol eller klaritromycin pluss etambutol. Behandlingen fortsetter i minst 1 til 2 måneder etter at hudlesjonene er tilhelet, totalt ofte 3 til 4 måneder [10].

Dyp infeksjon behandles med to eller tre aktive preparater og kirurgisk revisjon. I en serie med 28 pasienter var median forsinkelse til diagnose 3,5 måneder. Nitten hadde tenosynovitt eller artritt, median behandlingstid var 5 måneder, og 95 prosent av dem med invasiv infeksjon ble operert [11]. Makrolider, rifampicin og etambutol er sentrale alternativer, men optimal kombinasjon er ikke fastslått [12].

Hurtigvoksende mykobakterier

M. abscessus-komplekset: Alvorlig lokal eller dyp infeksjon behandles vanligvis med to eller tre aktive preparater. Initial intravenøs behandling kan bestå av amikacin i kombinasjon med imipenem eller cefoksitin, noen ganger med tigesyklin. Makrolid inkluderes bare som aktiv komponent hvis isolatet mangler konstitutiv og induserbar resistens. Total behandlingstid er minst 4 måneder og ofte 6 måneder eller lenger ved dyp infeksjon [10].

Behandlingen er toksisk og krevende, og resistensmønstrene varierer. Et rapportert tilfelle med et makrolidsensitivt isolat ble behandlet med klaritromycin 500 mg to ganger daglig, intravenøst amikacin og tigesyklin samt kortvarig klofazimin, med tilheling etter 13 uker. Enkelttilfeller kan imidlertid ikke definere standardbehandling [13].

M. chelonae: Arten er ofte makrolidsensitiv, men vanligvis cefoksitinresistent. Tobramycin kan være mer aktivt enn amikacin. Lokalisert sykdom kan noen ganger behandles med makrolidbasert regime, men monoterapi bør unngås ved utbredt eller disseminert infeksjon. Ervervet klaritromycinresistens og tilbakefall er beskrevet under monoterapi hos immunsupprimerte pasienter [14].

M. fortuitum: Arten har ofte flere perorale behandlingsalternativer enn M. abscessus, for eksempel fluorokinolon, doksysyklin, minosyklin eller trimetoprim-sulfametoksazol avhengig av resistensbestemmelse. Makrolidsensitivitet må vurderes nøye, siden induserbar resistens forekommer. Lokalisert sykdom behandles vanligvis i omkring 4 måneder [10].

M. haemophilum

Laboratorieverifisering er særlig viktig fordi dyrkningsforholdene avviker. En kombinasjon av makrolid, rifamycin og fluorokinolon brukes ofte. Lokalisert sykdom hos immunfriske pasienter kan behandles kortere etter fullstendig eksisjon, mens disseminert infeksjon hos immunsupprimerte pasienter kan kreve 12 måneder eller lenger. I en serie med ti voksne var de fleste immunsupprimerte. Alle ble bedre, men behandlingstiden varierte fra bare kirurgi til 18 måneders kombinasjonsbehandling [15].

MAC

Primær kutan MAC-infeksjon behandles vanligvis med makrolid, etambutol og rifampicin eller rifabutin i 6 til 12 måneder. Alvorlig sykdom kan berettige initialt intravenøst amikacin. Ved multifokale lesjoner skal disseminert infeksjon utelukkes før behandlingstid og regime fastsettes [10].

M. ulcerans

Burulisår håndteres i samråd med tropemedisinsk ekspertise. For tidlige lesjoner opptil 10 cm hos pasienter fra 5 års alder ga rifampicin 10 mg/kg en gang daglig pluss klaritromycin med forlenget frisetting 15 mg/kg en gang daglig i 8 uker tilheling uten tilbakefall hos 96 prosent. Regimet var likeverdig med rifampicin pluss intramuskulært streptomycin og ga færre behandlingsrelaterte bivirkninger [16]. Store lesjoner, kritisk lokalisasjon og osteomyelitt krever individualisert kirurgi, sårbehandling og rehabilitering. En Cochrane-oversikt fant at kombinasjonsbehandling er effektiv, men evidensen var utilstrekkelig for sikre sammenligninger mellom flere regimer [17].

Vanlige legemiddeldoser for voksne

Dosene må tilpasses nyre- og leverfunksjon, interaksjoner, vekt, resistensprofil og infeksjonslokalisasjon. Tabellen er en klinisk doseringsstøtte, ikke en anbefaling om å bruke preparatene uten spesialistvurdering [18].

Tilgang og godkjent indikasjon for klofazimin, tigesyklin og nyere preparater kan skille seg i Sverige fra internasjonal praksis. Aktuell produktinformasjon, lokale legemiddelrutiner og kontakt med apotek eller det svenske Läkemedelsverket må derfor kontrolleres.

Kirurgi og kildekontroll

Kirurgi er ingen erstatning for aktiv antibiotikabehandling ved utbredt infeksjon, men er ofte avgjørende. Indikasjoner er:

• abscess eller nekrotisk vev
• fistulerende operasjonssår
• infisert implantat eller fremmed materiale
• tenosynovitt, artritt eller osteomyelitt
• avgrenset lesjon som kan eksideres fullstendig
• terapisvikt til tross for aktiv kombinasjonsbehandling.

I den amerikanske tertiærsykehuskohorten trengte 35 av 56 pasienter (62,5 prosent) med NTM-infeksjon i hud og bløtvev kirurgi for å oppnå tilheling [3]. Gjentatte revisjoner kan være nødvendige ved infeksjon i seneskjeder eller implantat.

Oppfølging og prognose

Kontroller lesjonenes antall, størrelse, sekresjon, smerte og funksjon hver andre til hver fjerde uke i starten. Standardiserte fotografier er nyttige. CRP kan følges hvis den var forhøyet, men normalisering bekrefter ikke tilheling. Ny biopsi og dyrkning bør vurderes ved nytilkomne lesjoner, manglende regress etter 4 til 8 uker eller forverring etter initial respons.

Monitoreringen styres av legemidlene:

• makrolider og fluorokinoloner: EKG ved QT-risiko samt gjennomgang av interaksjoner
• rifampicin eller rifabutin: leverprøver, blodstatus og interaksjoner
• etambutol: synsskarphet og fargesyn
• amikacin: kreatinin, legemiddelkonsentrasjoner og audiometri
• linezolid: blodstatus og vurdering av perifer og optisk nevropati
• cefoksitin: blodstatus og leverprøver
• tigesyklin: gastrointestinal toleranse, vekt og leverprøver.

Klinisk forverring under korrekt behandling kan skyldes resistens, utilstrekkelig penetrasjon, gjenværende fremmed materiale eller immunrekonstitusjonsliknende inflammasjon. Ved M. haemophilum er nye dyrkningsnegative inflammatoriske lesjoner beskrevet under vellykket behandling [15]. Fornyet prøvetaking er derfor bedre enn å utvide antibiotikaregimet automatisk.

Prognosen er god ved tidlig diagnose, lokalisert sykdom og fullgod kildekontroll. I den amerikanske kohorten tilhelet 84 prosent av infeksjonene i hud og bløtvev [3]. I den hawaiiske serien var tilsvarende andel 72 prosent, og omkring 10 prosent fikk residiv [2]. Dårligere prognose ses ved M. abscessus, induserbar makrolidresistens, dyp infeksjon, implantat, forsinket diagnose og vedvarende immunsuppresjon. Funksjonell oppfølging og håndrehabilitering er særlig viktige etter tenosynovitt, artritt og større kirurgiske inngrep.

Kilder

1. Malhotra AM et al. Extrapulmonary nontuberculous mycobacterial infections: a guide for the general physician. Clinical Medicine 2024. PMID: 38350409
2. Tokunaga DS et al. Nontuberculous mycobacterial skin and soft tissue infection in Hawai'i. BMC Infectious Diseases 2022. PMID: 35410188
3. Hannah CE et al. Characteristics of Nontuberculous Mycobacterial Infections at a Midwestern Tertiary Hospital: A Retrospective Study of 365 Patients. Open Forum Infectious Diseases 2020. PMID: 32587875
4. Gonzalez-Santiago TM, Drage LA. Nontuberculous Mycobacteria: Skin and Soft Tissue Infections. Dermatologic Clinics 2015. PMID: 26143432
5. Ren H et al. The Price of Beauty: A Literature Review on Non-Tuberculous Mycobacteria Infection After Cosmetic Procedures. Aesthetic Surgery Journal 2024. PMID: 38591553
6. Kennedy BS et al. Outbreak of Mycobacterium chelonae infection associated with tattoo ink. New England Journal of Medicine 2012. PMID: 22913660
7. Chung J et al. Cutaneous Infections Due to Nontuberculosis Mycobacterium: Recognition and Management. American Journal of Clinical Dermatology 2018. PMID: 30168084
8. Chirasuthat P et al. Cutaneous nontuberculous mycobacterial infection in Thailand: A 7-year retrospective review. Medicine 2020. PMID: 32150075
9. Kothavade RJ et al. Clinical and laboratory aspects of the diagnosis and management of cutaneous and subcutaneous infections caused by rapidly growing mycobacteria. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2013. PMID: 23139042
10. Wi YM. Treatment of Extrapulmonary Nontuberculous Mycobacterial Diseases. Infection and Chemotherapy 2019. PMID: 31583858
11. Johnson MG, Stout JE. Twenty-eight cases of Mycobacterium marinum infection: retrospective case series and literature review. Infection 2015. PMID: 25869820
12. Medel-Plaza M, Esteban J. Current treatment options for Mycobacterium marinum cutaneous infections. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2023. PMID: 37145964
13. Tiong CW et al. Medical management of atraumatic Mycobacterium abscessus cutaneous infection: A case report. Journal of Clinical Tuberculosis and Other Mycobacterial Diseases 2019. PMID: 31867443
14. Vemulapalli RK et al. Emergence of resistance to clarithromycin during treatment of disseminated cutaneous Mycobacterium chelonae infection: case report and literature review. Journal of Infection 2001. PMID: 11798252
15. Tyner HL, Wilson JW. Fifteen-year clinical experience with Mycobacterium haemophilum at the Mayo Clinic: A case series. Journal of Clinical Tuberculosis and Other Mycobacterial Diseases 2017. PMID: 31723708
16. Phillips RO et al. Rifampicin and clarithromycin versus rifampicin and streptomycin for limited Buruli ulcer lesions: a randomised, open-label, non-inferiority phase 3 trial. Lancet 2020. PMID: 32171422
17. Yotsu RR et al. Drugs for treating Buruli ulcer (Mycobacterium ulcerans disease). Cochrane Database of Systematic Reviews 2018. PMID: 30136733
18. Calcagno A et al. Drugs for treating infections caused by non-tubercular mycobacteria: a narrative review from the study group on mycobacteria of the Italian Society of Infectious Diseases and Tropical Medicine. Infection 2024. PMID: 38329686