Follikulært lymfom: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Follikulært lymfom er et vanligvis indolent, CD20-positivt B-cellelymfom med svært varierende forløp. Diagnosen skal baseres på en representativ vevsbiopsi, helst eksisjonsbiopsi, fordi finnålsaspirasjon og små grovnålsbiopsier ofte ikke er nok for sikker klassifikasjon, gradering eller vurdering av transformasjon. Klassisk follikulært lymfom tilsvarer i hovedsak tidligere grad 1, 2 og 3A. Follikulært storcellet B-cellelymfom, tidligere grad 3B, håndteres som aggressivt lymfom [1,2].

Utredningen omfatter anamnese, status, blodstatus, lever- og nyreprøver, laktatdehydrogenase (LD), infeksjonsscreening før immunterapi, FDG-PET/CT samt i utvalgte tilfeller benmargsbiopsi. Behandlingsbeslutninger styres først og fremst av symptomer, tumorbyrde, organpåvirkning, cytopenier, sykdomstempo og pasientens komorbiditet, ikke av stadium eller Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) alene. Asymptomatiske pasienter med lav tumorbyrde kan følges uten behandling. Lokalisert stadium I og begrenset stadium II kan behandles med kurativt siktemål med lokal strålebehandling, vanligvis 24 Gy i 12 fraksjoner [3,4].

Ved avansert behandlingskrevende sykdom brukes vanligvis anti-CD20-antistoff sammen med bendamustin, CHOP eller CVP. Rituximab og lenalidomid er et cytostatikafritt alternativ for utvalgte pasienter. I EU er kombinasjonen bare godkjent ved tidligere behandlet follikulært lymfom (grad 1–3A), og bruk i første linje skjer utenfor godkjent indikasjon. Vedlikehold med anti-CD20-antistoff forlenger den progresjonsfrie overlevelsen, men har ikke vist bedret total overlevelse [5,6]. Ved tilbakefall skal transformasjon alltid vurderes, og ny biopsi tas ved tidlig progresjon, hurtig voksende tumor, nyoppståtte B-symptomer eller stigende LD. Senere behandlingslinjer omfatter blant annet rituximab og lenalidomid, alternativ kjemoimmunterapi, bispesifikke antistoffer og CAR-T-cellebehandling. Tilgjengelighet og eksakt plass i behandlingssekvensen endres raskt og må avstemmes mot gjeldende svenske behandlingsanbefalinger og legemiddelbeslutninger.

Bakgrunn og epidemiologi

Follikulært lymfom utgår fra B-celler i germinalsenteret og utgjør omkring 20 prosent av alle non-Hodgkin-lymfomer i den vestlige verden. Insidensen er omkring 2 til 3 tilfeller per 100 000 personer og år. Medianalderen ved diagnose ligger omkring 60 til 65 år [7,8]. Sykdommen er uvanlig hos barn og yngre voksne, der særskilte biologiske undergrupper må vurderes.

De fleste pasienter diagnostiseres med stadium III eller IV. Benmargsaffeksjon er vanlig, mens B-symptomer og kraftig forhøyet LD er mindre vanlig ved ukomplisert indolent lymfom. Forløpet kan strekke seg over tiår med vekslende remisjoner og tilbakefall. Moderne anti-CD20-baserte behandlinger har gitt en 10-årsoverlevelse omkring 80 prosent i kliniske studier, men prognosen varierer betydelig mellom individer [1,5].

Follikulært lymfom betraktes vanligvis som uhelbredelig ved avansert stadium, men langtidskontroll er vanlig, og en del pasienter trenger aldri systemisk behandling. Lokalisert sykdom kan derimot kureres med strålebehandling. Histologisk transformasjon, oftest til diffust storcellet B-cellelymfom, er en sentral komplikasjon og påvirker både diagnostikk og behandlingsstrategi.

Patologi og sykdomsbiologi

Klassisk sykdom

Klassisk follikulært lymfom består av neoplastiske sentrocytter og sentroblaster som vokser i abnorme follikler. Tumorcellene uttrykker vanligvis:

• CD19, CD20, CD22 og CD79a
• germinalsentermarkørene CD10 og BCL6
• BCL2, ofte sterkere enn i reaktive germinalsentre
• monoklonalt overflateimmunglobulin

CD5, cyklin D1 og SOX11 er vanligvis negative. Ki-67 kan være heterogent uttrykt og har begrenset verdi som isolert prognostisk markør.

Translokasjonen t(14;18), med rearrangement av IGH og BCL2, forekommer i omkring 85 til 90 prosent av klassiske lavgradige tilfeller. Translokasjonen fører til overuttrykk av det antiapoptotiske proteinet BCL2, men er ikke i seg selv tilstrekkelig for lymfomutvikling. Ytterligere forandringer i blant annet KMT2D, CREBBP, EP300, EZH2 og TNFRSF14 er vanlige [2].

Fravær av BCL2-uttrykk eller BCL2-rearrangement utelukker ikke follikulært lymfom. BCL2-negative tilfeller er imidlertid biologisk heterogene og kan representere andre follikkelcellelymfomer. Diagnosen krever da særlig nøye integrering av morfologi, immunfenotype, lokalisasjon og molekylærgenetikk.

Klassifikasjon og gradering

Den femte utgaven av WHO-klassifikasjonen samler tidligere grad 1, 2 og 3A under klassisk follikulært lymfom og gjør gradering valgfri. International Consensus Classification (ICC) beholder graderingen, men framhever dens begrensede reproduserbarhet. Forskjellen mellom grad 1, 2 og 3A skal ikke alene styre behandlingsintensiteten [2,9].

Tidligere grad 3B betegnes i WHO-klassifikasjonen som follikulært storcellet B-cellelymfom. Det mangler oftere CD10 og t(14;18), har annen biologi og behandles normalt etter prinsippene for aggressivt storcellet B-cellelymfom.

Klinisk bilde

Den vanligste presentasjonen er langsomt økende, uøm lymfadenopati. Lymfeknutene kan vokse og minke spontant. Cervikale, aksillære, mediastinale, retroperitoneale og ingvinale stasjoner kan være affisert samtidig. Splenomegali og benmargsaffeksjon er vanlig.

B-symptomer defineres som:

• uforklart feber over 38 °C
• gjennomvåt nattesvette
• ufrivillig vekttap over 10 prosent i løpet av 6 måneder

B-symptomer er mindre vanlig enn ved aggressive lymfomer. Hurtig nyoppståtte B-symptomer skal derfor vekke mistanke om transformasjon. Cytopenier kan skyldes benmargsaffeksjon, hypersplenisme, autoimmunitet eller tidligere behandling.

Ekstranodal sykdom forekommer, blant annet i skjelett, hud, gastrointestinalkanalen, pleura og orbita. Primær ekstranodal sykdom kan imidlertid representere en særskilt lymfomentitet og må vurderes i sin kliniske og patologiske sammenheng.

Tegn som taler for transformasjon

Transformasjon bør særlig mistenkes ved:

• hurtig eller uproporsjonalt voksende enkelt tumorlokalisasjon
• nyoppstått smerte fra en tidligere uøm lymfeknute
• raskt stigende LD
• nyoppståtte B-symptomer
• hyperkalsemi
• nye ekstranodale lesjoner, særlig i lever, skjelett eller sentralnervesystemet
• progresjon innen 24 måneder etter første linjes kjemoimmunterapi

Kliniske funn alene kan ikke sikkert skille transformasjon fra progresjon av indolent lymfom. Histologisk verifisering er derfor sentralt [10,11].

Utredning og diagnostikk

Vevsdiagnostikk

Eksisjon av en hel lymfeknute er førstevalg når dette er praktisk mulig. En grovnålsbiopsi kan brukes fra dype eller vanskelig tilgjengelige lesjoner, men det er behov for flere representative sylindre. Finnålsaspirasjon er utilstrekkelig som eneste diagnostiske metode, fordi vevsarkitektur, grad og diffus storcellet komponent ikke kan vurderes pålitelig [7].

Biopsien bør vurderes av hematopatolog og omfatte:

• morfologi og vekstmønster
• immunhistokjemi for minst CD20, CD3, CD10, BCL6, BCL2, Ki-67, CD5, cyklin D1 og ved behov MUM1/IRF4
• flowcytometri når det finnes ferskt vev
• FISH for BCL2-rearrangement ved uklar diagnose
• supplerende FISH eller molekylær diagnostikk ved mistenkt aggressiv komponent eller atypisk fenotype

Rutinemessig analyse av MYC, TP53 eller bredt genpanel anbefales ikke ved ukomplisert klassisk follikulært lymfom, men kan være relevant ved storcellet transformasjon, uvanlig morfologi eller diagnostisk usikkerhet [2].

Anamnese og status

Anamnesen skal omfatte symptomvarighet, sykdomstempo, B-symptomer, infeksjoner, autoimmune sykdommer, tidligere malignitet, hjerte- og lungesykdom, nevropati, legemidler, reproduktive hensyn og funksjonsnivå. Registrer funksjonsstatus etter Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Status skal inkludere samtlige overfladiske lymfeknutestasjoner, lever og milt samt tegn på pleuravæske, ascites, kompresjon, infeksjon eller nevrologisk påvirkning.

Laboratorieprøver

Basal utredning omfatter:

• blodstatus med differensialtelling
• retikulocytter ved anemi
• LD
• kreatinin og beregnet glomerulær filtrasjon
• ALAT, ASAT, ALP, bilirubin og albumin
• kalsium, natrium, kalium, fosfat og urat
• beta-2-mikroglobulin for prognostikk
• immunglobuliner ved infeksjonsproblematikk eller før gjentatt B-cellerettet behandling
• hepatitt B-serologi med HBsAg og anti-HBc, samt anti-HBs
• hepatitt C og hiv etter risiko og lokale rutiner
• graviditetstest når det er relevant

Anti-CD20-behandling kan reaktivere hepatitt B. Pasienter med HBsAg eller anti-HBc skal derfor vurderes for antiviral profylakse og virologisk oppfølging.

Bildediagnostikk

FDG-PET/CT er førstevalg for stadieinndeling av follikulært lymfom. Undersøkelsen kan identifisere flere sykdomslokalisasjoner enn CT, påvise skjelettaffeksjon og veilede biopsi mot den mest metabolsk aktive lesjonen. Ingen enkelt grenseverdi for standardisert opptaksverdi (SUV) kan sikkert diagnostisere transformasjon [3].

PET/CT brukes også til responsvurdering etter systemisk behandling. Etter Deauville-skalaen tilsvarer opptak som ikke overstiger leverens opptak, grad 1 til 3, komplett metabolsk respons. Grad 4 eller 5 etter avsluttet behandling taler for gjenværende metabolsk aktiv sykdom, men inflammatoriske og infeksiøse årsaker må tas i betraktning [3,12].

Benmargsbiopsi

Benmargsbiopsi vurderes ved:

• mistenkt lokalisert stadium der påvist benmargsaffeksjon ville endre behandling med kurativt siktemål
• uforklart cytopeni
• diskrepans mellom kliniske funn og PET/CT
• behov for sikker histologisk kartlegging før behandling
• mistanke om samtidig annen hematologisk sykdom

PET/CT har begrenset sensitivitet for lavgradig, diffus benmargsaffeksjon. Benmargsbiopsi kan derfor ikke generelt erstattes av en negativ PET/CT når resultatet påvirker behandlingsvalget [3].

Stadieinndeling

Stadium har prognostisk verdi, men behandlingen deles praktisk inn i henholdsvis lokalisert og avansert sykdom. Et høyt stadium er ikke i seg selv indikasjon for behandling [12].

Prognostiske indekser

FLIPI brukes først og fremst til prognostisk stratifisering og i kliniske studier. Ett poeng gis for hver faktor:

• alder over 60 år
• stadium III eller IV
• hemoglobin under 120 g/L
• LD over øvre referansegrense
• mer enn fire affiserte nodale regioner

Null til én faktor innebærer lav risiko, to intermediær risiko og minst tre høy risiko. FLIPI skal ikke brukes som eneste grunnlag for behandlingsstart eller valg av regime [7].

FLIPI-2 bruker alder over 60 år, benmargsaffeksjon, hemoglobin under 120 g/L, største lymfeknute over 6 cm og beta-2-mikroglobulin over referansegrensen. PRIMA-PI (PRIMA-prognostisk indeks) bygger på beta-2-mikroglobulin og benmargsaffeksjon og kan gi praktisk prognostisk informasjon også etter cytostatikafri rituximabbasert behandling [13].

Differensialdiagnoser

Behandling

Behandlingen skal individualiseres etter sykdomsutbredelse, symptomer, tumorbyrde, sykdomstempo, tidligere behandling, forventet toksisitet og pasientens preferanser. Før behandlingsstart skal transformasjon være rimelig utelukket.

flowchart TD
A["Nydiagnostisert<br>follikulært lymfom"] --> B["Bekreft histologi<br>og gjør PET/CT"]
B --> C["Lokalisert stadium I<br>eller begrenset stadium II"]
B --> D["Avansert stadium"]
C --> E["Strålefelt mulig<br>med akseptabel toksisitet"]
E -->|"Ja"| F["Lokal strålebehandling<br>24 Gy i 12 fraksjoner"]
E -->|"Nei"| G["Observasjon, rituximab<br>eller systemisk behandling"]
D --> H["Symptomer, høy tumorbyrde<br>eller organpåvirkning"]
H -->|"Nei"| I["Aktiv monitorering"]
H -->|"Ja"| J["Anti-CD20-basert<br>systemisk behandling"]
J --> K["Responsvurdering<br>med PET/CT"]
K --> L["Vurder vedlikehold<br>eller observasjon"]

Når behandling kan avventes

Aktiv monitorering er standard ved asymptomatisk avansert sykdom med lav tumorbyrde og uten truende organpåvirkning. Tidlig behandling bedrer ikke total overlevelse i denne gruppen. Rituximab kan forlenge tiden til neste behandling, men eksponerer pasienten for infusjoner, immunsuppresjon og infeksjonsrisiko [7,14].

Oppfølging uten behandling innebærer ikke passivitet. Pasienten skal ha en planlagt klinisk kontaktvei og informeres om nyoppståtte B-symptomer, rask vekst av lymfeknuter, smerte, hevelse i magen eller forverret allmenntilstand.

Indikasjoner for behandling

Kriteriene fra Groupe d’Étude des Lymphomes Folliculaires (GELF) brukes som støtte. Ett enkelt kriterium kan være tilstrekkelig, men den kliniske helhetsvurderingen er avgjørende.

Lokalisert sykdom

Ved PET/CT-stadieinndelt stadium I og begrenset, sammenhengende stadium II er lokal strålebehandling av affisert område med 24 Gy i 12 fraksjoner standard når behandlingsfeltet er rimelig. Denne dosen gir bedre lokal kontroll på lang sikt enn 4 Gy i to fraksjoner. I FoRT-studien var lokal progresjonsfrihet etter 5 år 89,9 prosent etter 24 Gy sammenlignet med 70,4 prosent etter 4 Gy [4].

Fire Gy i to fraksjoner er derimot en effektiv palliativ dose ved symptomgivende lesjoner, særlig når enkel behandling prioriteres, eller når tidligere strålebehandling begrenser mulighetene. Hvis lokal strålebehandling vil gi betydelig toksisitet, kan observasjon, rituximab eller systemisk behandling velges.

Første linjes systemiske behandling

Anti-CD20-basert kjemoimmunterapi

Rituximab eller obinutuzumab kombineres vanligvis med bendamustin, CHOP eller CVP. Ingen regimer har konsistent vist overlegen total overlevelse. Valget styres derfor av sykdomsbilde og toksisitet [1].

• Bendamustin med rituximab gir lang progresjonsfri overlevelse og mindre alopesi, nevropati og antrasyklinrelatert toksisitet enn R-CHOP. Regimet gir imidlertid uttalt og iblant langvarig T-cellesuppresjon samt risiko for opportunistiske infeksjoner.
• R-CHOP er egnet når sykdommen er klinisk aggressiv, ved grad 3A med høy proliferasjon, eller når transformasjon ikke sikkert kan utelukkes.
• R-CVP unngår antrasyklin, men gir generelt kortere sykdomskontroll enn R-CHOP og kan brukes når bendamustin eller doksorubicin ikke er egnet.
• Obinutuzumabbasert kjemoimmunterapi bedret progresjonsfri overlevelse sammenlignet med tilsvarende rituximabregime i GALLIUM. Etter 7 år var progresjonsfri overlevelse henholdsvis 63,4 og 55,7 prosent, uten forskjell i total overlevelse. Alvorlige bivirkninger var noe vanligere med obinutuzumab [6].

Rituximab med lenalidomid

Kombinasjonen rituximab og lenalidomid, ofte kalt R2, er et cytostatikafritt alternativ. I RELEVANCE viste kombinasjonen liknende progresjonsfri overlevelse som kjemoimmunterapi, men en annen toksisitetsprofil. Lenalidomid gir først og fremst nøytropeni, hudutslett, tretthet og tromboembolisk risiko, mens kjemoimmunterapi oftere gir febril nøytropeni, alopesi og cytostatikaspesifikk organtoksisitet [15]. Ifølge EUs preparatomtale for lenalidomid (punkt 4.1) er kombinasjonen bare godkjent ved tidligere behandlet follikulært lymfom av grad 1–3A. Bruk i første linje, som i RELEVANCE, skjer derfor utenfor godkjent indikasjon.

Tromboseprofylakse bør vurderes under lenalidomidbehandling ut fra individuelle risikofaktorer. Dosereduksjon kreves ved nedsatt nyrefunksjon.

Rituximab som monoterapi

Rituximab kan brukes ved lav tumorbyrde, høy alder, komorbiditet, eller når cytostatika bør unngås. Fire ukentlige doser kan gi flerårig sykdomskontroll. Hos asymptomatiske pasienter reduserer rituximab risikoen for senere å trenge annen behandling, men noen bedring av total overlevelse er ikke vist [14].

Vanlige doseringsprinsipper

Dosene nedenfor gjelder vanlige studie- og standardregimer. Lokal svensk regimdatabase, preparatomtale, nyrefunksjon, leverfunksjon og tidligere toksisitet skal alltid kontrolleres.

Vedlikeholdsbehandling

Etter respons på første linjes kjemoimmunterapi kan vedlikehold med samme anti-CD20-antistoff gis i opptil 2 år. I PRIMA forlenget rituximabvedlikehold median progresjonsfri overlevelse fra 4,1 til 10,5 år, men 10-årsoverlevelsen var omkring 80 prosent i begge gruppene [5].

Ulempene er flere infusjoner, sene nøytropenier, hypogammaglobulinemi, infeksjoner og svekket vaksinerespons. Nytten etter bendamustinbasert induksjon er mindre sikkert fastslått enn etter R-CHOP eller R-CVP. Vedlikehold bør derfor diskuteres individuelt, særlig hos eldre pasienter eller personer med tilbakevendende infeksjoner.

Tilbakefall og refraktær sykdom

Ny diagnostikk

Et radiologisk tilbakefall trenger ikke alltid å behandles. Vurder de samme behandlingsindikasjonene som ved diagnose. Gjør ny PET/CT når resultatet påvirker behandlingen.

Ny biopsi er særlig viktig ved:

• progresjon innen 24 måneder
• hurtig voksende eller svært FDG-avid lesjon
• nyoppståtte B-symptomer
• stigende LD
• ekstranodal progresjon
• planlagt høyintensiv behandling, CAR-T-cellebehandling eller transplantasjon

Biopsien tas helst fra den mest metabolsk aktive, teknisk tilgjengelige lesjonen. Tidlig progresjon etter første linjes kjemoimmunterapi er assosiert med betydelig dårligere overlevelse. I svenske populasjonsdata var 5-årsoverlevelsen etter progresjon ved 24 måneder 46 prosent, sammenlignet med 82 prosent for pasienter som da fortsatt var progresjonsfrie [16].

Valg av andre linjes behandling

Valget baseres på tidligere regime og remisjonslengde:

• Ved sent, behandlingssensitivt tilbakefall kan tidligere effektiv behandling gjenbrukes, særlig etter lang remisjon.
• Etter tidligere R-CHOP kan bendamustin med anti-CD20-antistoff velges.
• Etter tidligere bendamustin kan R-CHOP eller R-CVP vurderes avhengig av sykdomsbilde og tidligere toksisitet.
• Rituximab og lenalidomid er et etablert alternativ. I AUGMENT (follikulært lymfom og marginalsonelymfom) ga kombinasjonen median progresjonsfri overlevelse 39,4 måneder sammenlignet med 14,1 måneder for rituximab med placebo (HR 0,46; 95 % KI 0,34–0,62) [17].
• Rituximabmonoterapi eller lokal strålebehandling kan være tilstrekkelig ved lav tumorbyrde eller ett enkelt symptomgivende fokus.
• Obinutuzumab med bendamustin fulgt av obinutuzumabvedlikehold kan vurderes ved rituximabrefraktær sykdom.

Autolog stamcelletransplantasjon kan vurderes hos yngre og medisinsk egnede pasienter med tidlig progresjon som oppnår god respons på tilbakefallsbehandling. Evidensen bygger hovedsakelig på retrospektive data fra tiden før bispesifikke antistoffer og CAR-T-celler. Allogen transplantasjon brukes nå sjelden på grunn av behandlingsrelatert mortalitet og konkurrerende effektive alternativer [18].

Bispesifikke antistoffer

Bispesifikke CD20×CD3-antistoffer aktiverer pasientens T-celler mot CD20-positive lymfomceller. De gir høye responsrater etter minst to tidligere behandlingslinjer, men kan forårsake cytokinfrigjøringssyndrom, infeksjoner, nøytropeni og mer sjelden nevrotoksisitet.

Mosunetuzumab gis i en tidsbegrenset behandlingsperiode med opptrapping av dosen. Etter en medianoppfølging på 37,4 måneder var responsraten 77,8 prosent og komplett respons 60 prosent. Median progresjonsfri overlevelse var 24 måneder [19].

Epcoritamab gis subkutant og fortsetter etter det studerte regimet til progresjon eller uakseptabel toksisitet. I EPCORE NHL-1 var responsraten 82 prosent og komplett respons 62,5 prosent. Cytokinfrigjøringssyndrom var hovedsakelig grad 1 til 2 og ble redusert med et modifisert opptrappingsregime [20].

Valget mellom bispesifikt antistoff og CAR-T-cellebehandling er ikke avklart gjennom direkte randomisert sammenligning. Bispesifikke antistoffer er umiddelbart tilgjengelige og ofte mulige å gi poliklinisk, mens CAR-T innebærer en mer kompleks engangsbehandling med potensial for svært lang remisjon [21].

Svensk tilgang, refusjon og godkjent behandlingslinje kan avvike fra internasjonale studier og endres raskt. Gjeldende svenske nasjonale behandlingsprogram og regional legemiddeltilgang skal kontrolleres.

CAR-T-cellebehandling

CD19-rettet CAR-T-cellebehandling er et alternativ ved multiple tilbakefall eller refraktært follikulært lymfom, først og fremst ved tidlig progresjon, korte remisjoner eller aggressivt sykdomsforløp.

I ZUMA-5 ga aksikabtagen ciloleucel svært høy responsrate etter minst to tidligere linjer. Cytokinfrigjøringssyndrom av grad 3 eller høyere forekom hos 7 prosent og nevrologiske hendelser av grad 3–4 hos 19 prosent av alle behandlede med indolent lymfom (follikulært lymfom og marginalsonelymfom, n = 148) [22]. I ELARA var responsraten med tisagenlecleucel 86,2 prosent og komplett respons 69,1 prosent. Ingen pasient fikk cytokinfrigjøringssyndrom av grad 3 eller høyere, mens alvorlig nevrotoksisitet var uvanlig [23].

Pasienten bør henvises tidlig til CAR-T-senter. Leukaferese og produksjon tar tid, og brobehandling kan være nødvendig. Nylig gitt bendamustin kan forringe T-cellenes antall og funksjon og bør om mulig unngås før planlagt leukaferese [8].

Etter CAR-T kreves oppfølging av:

• cytokinfrigjøringssyndrom og nevrotoksisitet
• langvarige cytopenier
• B-celleaplasi og hypogammaglobulinemi
• bakterielle, virale og opportunistiske infeksjoner
• sene sekundære maligniteter

Histologisk transformasjon

Transformasjon skjer oftest til diffust storcellet B-cellelymfom. Eldre serier rapporterte en kumulativ risiko omkring 3 prosent per år, men moderne insidens kan være lavere. Tidlig progresjon etter kjemoimmunterapi utgjør en høyrisikogruppe der transformasjon er overrepresentert [10,11].

Behandlingen styres av den aggressive histologien:

• Antrasyklinnaive pasienter behandles vanligvis med R-CHOP etter prinsippene for diffust storcellet B-cellelymfom.
• Lokalisert transformasjon kan behandles med systemisk behandling og supplerende strålebehandling.
• Pasienter som tidligere har fått antrasyklin trenger individualisert tilbakefallsbehandling. Autolog stamcelletransplantasjon eller CAR-T kan bli aktuelt avhengig av respons, tidligere behandling og funksjonsstatus.
• Ved MYC- og BCL2-rearrangement kreves vurdering etter retningslinjer for aggressive storcellede B-cellelymfomer.

Transformasjon skal aldri behandles som ren indolent progresjon uten biopsi og fullstendig ny vurdering.

Behandlingsrelaterte sikkerhetsspørsmål

Infeksjoner og vaksinasjon

Anti-CD20-antistoffer, bendamustin, bispesifikke antistoffer og CAR-T kan gi langvarig immunsuppresjon. Før behandling bør vaksinasjonsstatus gjennomgås. Levende vaksiner skal unngås under betydelig immunsuppresjon. Vaksineresponsen er ofte svak under og i månedene etter anti-CD20-behandling.

Vurder profylakse mot Pneumocystis jirovecii og herpesvirus ved bendamustin, langvarig behandling med høye doser glukokortikoider, bispesifikt antistoff eller CAR-T etter lokale rutiner. Immunglobulinsubstitusjon kan vurderes ved tilbakevendende alvorlige infeksjoner og uttalt hypogammaglobulinemi.

Tumorlysesyndrom

Risikoen er normalt lavere enn ved aggressive lymfomer, men øker ved stor tumorbyrde, høy LD, nedsatt nyrefunksjon og svært effektiv immunterapi. Kontroller urat, kalium, fosfat, kalsium og kreatinin. Gi adekvat væske og uratsenkende profylakse til risikopasienter.

Fertilitet og sekundære maligniteter

Fertilitetsbevarende tiltak skal diskuteres før alkylerende behandling hos yngre pasienter. Tidligere behandling med cytostatika og stråling kan øke risikoen for myeloisk neoplasi, solide tumorer, kardiovaskulær sykdom og infertilitet. Nytten av behandling skal derfor alltid veies mot muligheten for trygg observasjon.

Oppfølging og prognose

Etter avsluttet behandling

Respons vurderes med FDG-PET/CT etter avsluttet systemisk behandling når resultatet påvirker videre håndtering. Komplett metabolsk respons etter Deauville 1 til 3 er prognostisk gunstig. Vedvarende fokalt opptak bør ikke automatisk føre til ny behandling. Ved usikkerhet kreves målrettet bildediagnostikk, kontroll etter kort tid eller biopsi.

Rutinemessige PET/CT-undersøkelser hos symptomfrie pasienter anbefales ikke. De øker strålebelastningen og antall falskt positive funn uten vist overlevelsesgevinst [12].

Et praktisk oppfølgingsskjema er:

• klinisk kontroll og blodstatus hver tredje til sjette måned i de første 2 årene
• deretter hver sjette til tolvte måned, tilpasset sykdommens forløp
• LD, lever- og nyreprøver når det er klinisk indisert
• bildediagnostikk ved symptomer, kliniske funn eller laboratorieforandringer som gir mistanke om progresjon
• immunglobuliner ved tilbakevendende infeksjoner
• oppfølging av senkomplikasjoner etter antrasyklin, stamcelletransplantasjon, CAR-T eller omfattende strålebehandling

Under aktiv monitorering

Pasienter uten behandlingsindikasjon følges initialt med klinisk vurdering omtrent hver tredje til sjette måned. Intervallet kan forlenges ved langvarig stabil sykdom. Kontroller symptomer, lymfeknutestatus, miltstørrelse, blodstatus og LD. Gjentatt bildediagnostikk gjøres ut fra klinisk endring, ikke etter et obligatorisk tett skjema.

Prognose

Den enkelte pasientens prognose påvirkes av alder, komorbiditet, tumorbyrde, FLIPI, responsdybde, remisjonslengde og transformasjon. FLIPI beskriver gruppenivå, men forutsier ikke sikkert den enkeltes forløp.

Progresjon innen 24 måneder etter første linjes kjemoimmunterapi er en etablert negativ markør, men er ingen biologisk diagnose. Gruppen inneholder både transformasjon og behandlingsresistent indolent sykdom. Alle pasienter med tidlig progresjon skal derfor ikke behandles likt. Ny biopsi, sykdomstempo og tidligere behandling må tas med i vurderingen [16,24].

Målet med håndteringen er å gi behandling når den har tydelig klinisk nytte, maksimere remisjonslengde og livskvalitet samt begrense kumulativ toksisitet. Siden behandlingsalternativene utvikles raskt, bør pasienter med tidlig tilbakefall, multiple tilbakefall eller uvanlig histologi diskuteres i multidisiplinær lymfomkonferanse og tilbys klinisk studie når det er mulig.

Kilder

1. Merryman R, Mehtap Ö, LaCasce A. Advancements in the Management of Follicular Lymphoma: A Comprehensive Review. Turkish Journal of Hematology 2024. PMID: 38660754
2. Laurent C, Cook JR, Yoshino T et al. Follicular lymphoma and marginal zone lymphoma: how many diseases? Virchows Archiv 2023. PMID: 36394631
3. Leithner D, Neri E, D'Anastasi M et al. ESR Essentials: imaging of lymphoma, practice recommendations by the European Society of Oncologic Imaging. European Radiology 2025. PMID: 39747586
4. Hoskin P, Popova B, Schofield O et al. 4 Gy versus 24 Gy radiotherapy for follicular and marginal zone lymphoma (FoRT): long-term follow-up of a multicentre, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncology 2021. PMID: 33539729
5. Bachy E, Seymour JF, Feugier P et al. Sustained Progression-Free Survival Benefit of Rituximab Maintenance in Patients With Follicular Lymphoma: Long-Term Results of the PRIMA Study. Journal of Clinical Oncology 2019. PMID: 31339826
6. Townsend W, Hiddemann W, Buske C et al. Obinutuzumab Versus Rituximab Immunochemotherapy in Previously Untreated iNHL: Final Results From the GALLIUM Study. HemaSphere 2023. PMID: 37404773
7. Jacobsen E. Follicular lymphoma: 2023 update on diagnosis and management. American Journal of Hematology 2022. PMID: 36255040
8. Fowler NH, Chavez JC, Riedell PA. Moving T-Cell Therapies into the Standard of Care for Patients with Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma: A Review. Targeted Oncology 2024. PMID: 38896212
9. Koch K, Hoster E, Ziepert M et al. Clinical, pathological and genetic features of follicular lymphoma grade 3A: a joint analysis of the German low-grade and high-grade lymphoma study groups GLSG and DSHNHL. Annals of Oncology 2016. PMID: 27117536
10. Lossos IS, Gascoyne RD. Transformation of follicular lymphoma. Best Practice and Research Clinical Haematology 2011. PMID: 21658615
11. Smith S. Transformed lymphoma: what should I do now? Hematology American Society of Hematology Education Program 2020. PMID: 33275671
12. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. Journal of Clinical Oncology 2014. PMID: 25113753
13. Kimby E, Lockmer S, Holte H et al. The simplified follicular lymphoma PRIMA-prognostic index is useful in patients with first-line chemo-free rituximab-based therapy. British Journal of Haematology 2020. PMID: 32410260
14. Ardeshna KM, Qian W, Smith P et al. Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncology 2014. PMID: 24602760
15. Yilmaz U, Salihoglu A, Soysal T. An Overview of Lenalidomide in Combination with Rituximab for the Treatment of Adult Patients with Follicular Lymphoma: The Evidence to Date. Drug Design, Development and Therapy 2021. PMID: 34522085
16. Weibull CE, Wästerlid T, Wahlin BE et al. Survival by First-line Treatment Type and Timing of Progression Among Follicular Lymphoma Patients: A National Population-based Study in Sweden. HemaSphere 2023. PMID: 36844185
17. Leonard JP, Trneny M, Izutsu K et al. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. Journal of Clinical Oncology 2019. PMID: 30897038
18. Casulo C, Barr PM. How I treat early-relapsing follicular lymphoma. Blood 2019. PMID: 30700421
19. Sehn LH, Bartlett NL, Matasar MJ et al. Long-term 3-year follow-up of mosunetuzumab in relapsed or refractory follicular lymphoma after ≥2 prior therapies. Blood 2025. PMID: 39447094
20. Linton KM, Vitolo U, Jurczak W et al. Epcoritamab monotherapy in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma (EPCORE NHL-1): a phase 2 cohort of a single-arm, multicentre study. Lancet Haematology 2024. PMID: 38889737
21. Russler-Germain DA, Bartlett NL. Sequencing bispecific antibodies and CAR T cells for FL. Hematology American Society of Hematology Education Program 2024. PMID: 39643999
22. Jacobson CA, Chavez JC, Sehgal AR et al. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncology 2022. PMID: 34895487
23. Fowler NH, Dickinson M, Dreyling M et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial. Nature Medicine 2022. PMID: 34921238
24. Dreyling M, Ghielmini M, Rule S et al. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2021. PMID: 33249059