Cyclosporainfeksjon: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Cyclosporainfeksjon, vanligvis kalt cyklosporiasis, er en tarminfeksjon forårsaket av den humanpatogene koksidien Cyclospora cayetanensis. Infeksjonen bør mistenkes ved langvarig eller residiverende vannaktig diaré, særlig etter reise til tropiske eller subtropiske områder, etter inntak av rå ferske grønnsaker, urter eller bær, ved epidemiologisk kobling til andre tilfeller samt hos immunsupprimerte pasienter. Inkubasjonstiden er vanligvis omkring 7 dager. Ubehandlet sykdom kan vare i uker eller måneder og gi betydelig vekttap, dehydrering og elektrolyttforstyrrelser [1].

Diagnosen stilles ved påvisning av Cyclospora-DNA eller oocyster i feces. PCR, ofte som del av et gastrointestinalt multiplekspanel, er som regel mer sensitiv enn mikroskopi. Ikke alle multiplekspaneler omfatter imidlertid Cyclospora. Ved mikroskopisk diagnostikk må laboratoriet informeres særskilt om problemstillingen, fordi rutinemessig fecesmikroskopi og standardfarginger lett overser parasitten. Anbefalte metoder er konsentrering fulgt av modifisert syrefast farging, safraninfarging eller UV-mikroskopi for påvisning av oocystenes autofluorescens. Ved negativ prøve, men vedvarende sterk mistanke, bør fecesprøven gjentas, helst totalt tre prøver fra ulike dager.

Førstevalget i behandlingen er trimetoprim-sulfametoksazol, for voksne 160 mg trimetoprim pluss 800 mg sulfametoksazol peroralt to ganger daglig i 7 til 10 dager. Immunsupprimerte pasienter kan trenge lengre behandling, høyere doseringsfrekvens og sekundærprofylakse. Ciprofloksacin og nitazoksanid er dårligere dokumenterte alternativer når trimetoprim-sulfametoksazol ikke kan gis. Væskeerstatning og korreksjon av elektrolyttforstyrrelser er sentralt ved alvorlig diaré. PCR bør ikke brukes som rutinemessig kontrollprøve etter behandling, fordi parasitt-DNA kan vedvare til tross for klinisk tilheling [1].

Bakgrunn og epidemiologi

Definisjon og avgrensning

Cyklosporiasis forårsakes av Cyclospora cayetanensis, en encellet intracellulær protozo i fylum Apicomplexa. Betegnelsen cyclosporainfeksjon skal ikke forveksles med infeksjon under behandling med ciklosporin. Cyclosporainfeksjon og cyklosporiasis er synonyme betegnelser.

Mennesket betraktes som den eneste sikkert påviste naturlige verten for C. cayetanensis. Nært beslektede Cyclospora-arter forekommer hos dyr, men zoonotisk overføring av C. cayetanensis er ikke vist. Mangel på en fungerende dyremodell og en etablert dyrkingsmetode begrenser kunnskapen om smittedose, miljøoverlevelse, virulens og legemiddelfølsomhet [2].

Parasitten har global utbredelse, men er vanligst i tropiske og subtropiske områder, blant annet i Mellom-Amerika, Sør-Amerika, Karibia, deler av Midtøsten, det indiske subkontinentet og Sørøst-Asia. I Europa forekommer først og fremst reiseassosierte tilfeller og matbårne utbrudd, men lokalt ervervet infeksjon kan forekomme [3].

Smitteveier

Smitte skjer ved inntak av sporulerte oocyster i fekalt forurenset vann eller mat. Følgende matvarer er gjentatte ganger koblet til utbrudd:

• bladgrønnsaker og ferdige salatblandinger
• koriander, basilikum og andre friske urter
• bringebær, bjørnebær, jordbær og blåbær
• sukkererter og andre grønnsaker som spises rå
• ferdigskårne grønnsaksprodukter

Den lange inkubasjonstiden og ferskvarenes korte holdbarhet gjør det ofte vanskelig å identifisere smittekilden. Når et utbrudd oppdages, er matvaren vanligvis allerede spist eller kastet.

Oocystene skilles ut i umoden, usporulert og dermed normalt ikke infeksiøs form. De må modnes i miljøet før de kan infisere en ny vert, noe som under laboratorieforhold vanligvis tar 7 til 14 dager [2]. Direkte smitte fra person til person er derfor usannsynlig. Av samme grunn er sekundærtilfeller i en husstand mer sannsynlig uttrykk for en felles eksponering for mat eller vann enn for direkte kontaktsmitte.

Oocystene er relativt motstandsdyktige mot flere rutinemessige kjemiske desinfeksjonsmetoder. Grundig skylling av frukt og grønnsaker kan redusere forurensningen, men eliminerer ikke risikoen med sikkerhet. Tilberedning med tilstrekkelig oppvarming inaktiverer parasitten. Dokumentasjonen for ulike metoder for å fjerne eller inaktivere oocyster i mat og vann er begrenset [4].

Forekomst og risikogrupper

Den reelle insidensen er ukjent, fordi infeksjonen er underdiagnostisert og de diagnostiske metodene varierer mellom land og laboratorier. I amerikansk overvåking i perioden 2011 til 2015 ble det rapportert 2 207 tilfeller. Av tilfellene ble 62,7 prosent vurdert som innenlands ervervet og 18,8 prosent som reiseassosierte. Blant de innenlands ervervede tilfellene med kjent sykdomsdebut begynte 92,9 prosent i mai til august. Sykehusinnleggelse ble dokumentert for 6,7 prosent av pasientene med tilgjengelige opplysninger, mens det ikke ble rapportert dødsfall [5]. Disse tallene kan ikke overføres direkte til Sverige, men illustrerer infeksjonens sesongvariasjon og utbruddspotensial.

Viktige risikogrupper er:

• reisende til endemiske områder
• personer som har spist mistenkt ferskvare i forbindelse med et utbrudd
• barn i områder med mangelfulle vann- og avløpssystemer
• eldre og skrøpelige pasienter
• personer med avansert HIV-infeksjon
• mottakere av solide organer eller hematopoetiske stamceller
• pasienter med hematologisk malignitet eller pågående cytostatikabehandling
• personer som behandles med kraftig immundempende terapi

En metaanalyse av 45 studier og 9 310 personer med HIV rapporterte en samlet prevalens på 3,89 prosent, med betydelig heterogenitet. Forekomsten var høyere hos personer med HIV enn hos personer uten HIV (oddsratio 4,36). Diaré og CD4-positive T-lymfocytter under 200 celler/µL var også assosiert med høyere forekomst [6].

Ved langvarig diaré etter reise er parasitter en viktig etiologisk gruppe. I en systematisk oversikt ble det anslått at omkring 6 prosent av de reisende utvikler persisterende eller kronisk diaré. Cyclospora ble påvist hos 3,5 prosent i en av de få studiene som oppgav spesifikke etiologier blant reisende med langvarige symptomer [7].

Patofysiologi

Etter inntak av en sporulert oocyste frigjøres sporozoitter i tynntarmen. De invaderer hovedsakelig epitelceller i duodenum og jejunum og gjennomgår både aseksuell og seksuell formering. Nye oocyster dannes i enterocyttene og skilles deretter ut med feces [2].

Infeksjonen skader tynntarmens epitel og kan gi:

• avflating og atrofi av villi
• kryptforandringer
• tap av mikrovilli og børstebremmeenzymer
• lymfocytær og plasmacelledominert betennelse i lamina propria
• redusert absorpsjon av vann, elektrolytter og næringsstoffer

Disse forandringene forklarer den vannaktige diaréen, sekundær malabsorpsjon, anoreksi, vekttap og iblant forbigående laktoseintoleranse. Histologisk betennelse kan vedvare en tid etter at parasitten ikke lenger kan påvises [8].

Hos immunkompetente pasienter er infeksjonen vanligvis begrenset til tynntarmen. Hos personer med uttalt immunsvikt kan parasitten også infisere galleveiene og galleblæren og forårsake kolangitt eller akalkuløs kolecystitt [1].

Klinisk bilde

Inkubasjon og naturlig forløp

Inkubasjonstiden er vanligvis cirka 7 dager, med rapporterte intervaller fra 2 dager til mer enn 2 uker. Debuten kan være plutselig, men symptomene er ofte mindre dramatiske enn ved bakteriell dysenteri. Ubehandlet cyklosporiasis kan vare i uker eller måneder. Et karakteristisk mønster er at diaréen bedres i noen dager for så å komme tilbake [1].

Asymptomatisk infeksjon forekommer, særlig hos personer som bor i høyendemiske områder og har vært utsatt gjentatte ganger. Reisende fra ikke-endemiske områder utvikler oftere symptomatisk sykdom.

Typiske symptomer

Det dominerende symptomet er hyppig vannaktig diaré. Følgende manifestasjoner er vanlige:

Blodig diaré er uvanlig. Synlig blod, uttalt tenesmus, høy feber eller sterke fokale magesmerter bør derfor føre til utredning av en annen eller samtidig tarminfeksjon.

Alvorlig sykdom

Alvorlig cyklosporiasis kan gi:

• hypovolemi og hypotensjon
• akutt nedsatt nyrefunksjon
• hypokalemi og andre elektrolyttforstyrrelser
• protein- og energimalnutrisjon
• uttalt vekttap
• redusert opptak av andre perorale legemidler
• dekompensasjon av komorbiditet

En immunsupprimert pasient med lymfom utviklet etter fire uker med diaré hypotensjon, kreatininstigning og kalium 1,7 mmol/L, noe som illustrerer at infeksjonen kan bli akutt livstruende gjennom tap av væske og elektrolytter [9].

Immunsvikt

Ved avansert HIV-infeksjon, etter transplantasjon eller under kreftbehandling er diaréen ofte mer langvarig, mer intens og mer tilbøyelig til residiv. Symptomer fra galleveiene kan forekomme. Hos pasienter med HIV kan klinikken ikke skilles sikkert fra kryptosporidiose eller cystoisosporiasis.

Fire pasienter med malignitet og cyklosporiasis i en retrospektiv kasusserie hadde alle vannaktig diaré og tretthet. Tre hadde gjennomgått allogen stamcelletransplantasjon. Symptomene varte i gjennomsnitt 22 dager (SD 7 dager), og alle fire hadde også feber [10]. Kasusserien er liten, men understreker behovet for tidlig molekylær diagnostikk hos immunsupprimerte.

Uvanlige komplikasjoner

Akalkuløs kolecystitt og galleveisinfeksjon er beskrevet først og fremst ved avansert immunsvikt. Reaktiv artritt er rapportert, men sammenhengen bygger hovedsakelig på kasusrapporter og små observasjonsmaterialer [11]. Guillain-Barrés syndrom, okulær betennelse og steril uretritt er også beskrevet, men disse sammenhengene er usikre og bør ikke tilskrives Cyclospora uten nøye differensialdiagnostikk.

Utredning og diagnostikk

Når infeksjonen skal mistenkes

Prøvetaking for Cyclospora bør vurderes ved:

• vannaktig diaré som vedvarer eller kommer tilbake etter omtrent en uke
• diaré under eller etter reise til tropisk eller subtropisk område
• sykdomsdebut etter inntak av rå urter, bladgrønnsaker eller bær
• flere epidemiologisk koblede tilfeller
• diaré hos en immunsupprimert pasient
• negativ rutinemessig bakterie- og virusdiagnostikk til tross for fortsatt diaré
• klinisk mistanke om tarminfeksjon der innledende fecesmikroskopi har vært negativ
• galleveissymptomer hos en pasient med avansert HIV-infeksjon eller annen uttalt immunsvikt

Fravær av reise utelukker ikke diagnosen. Tilfeller og utbrudd har forekommet etter inntak av både importerte og lokalt dyrkede matvarer [3].

Anamnese

Anamnesen bør omfatte:

1. Symptomdebut, avføringsfrekvens og sykdommens fluktuerende eller kontinuerlige forløp.
2. Reisemål, reisedatoer og oppholdsforhold de siste ukene.
3. Inntak av rå bladgrønnsaker, urter, salater, bær og upasteuriserte produkter.
4. Eksponering for ubehandlet drikkevann, brønnvann eller overflatevann.
5. Måltider på restaurant, større sammenkomster og andre personer med liknende symptomer.
6. Antibiotikabehandling, sykehusopphold og risiko for Clostridioides difficile.
7. HIV-status, CD4-tall, malignitet, transplantasjon og immundempende legemidler.
8. Vekttap, urinmengde og tegn på dehydrering.
9. Nåværende legemidler, særlig de der redusert opptak eller endret nyrefunksjon kan få alvorlige konsekvenser.

Siden inkubasjonstiden vanligvis er omtrent en uke, bør matanamnesen omfatte minst de 14 dagene før symptomdebut.

Status og basal laboratorieutredning

Vurder sirkulasjon, hydreringsgrad, vekt, temperatur og abdominalstatus. Hos pasienter med alvorlig eller langvarig diaré er følgende prøver ofte indisert:

• blodstatus
• CRP
• natrium, kalium, magnesium og kreatinin
• albumin
• leverstatus ved ikterus eller galleveissymptomer
• blodgass ved alvorlig dehydrering
• HIV-test når klinikk eller anamnese gir grunn til det og status er ukjent
• CD4-tall og HIV-RNA ved kjent HIV-infeksjon

Eosinofili er ikke et typisk funn, og fravær av eosinofili endrer ikke sannsynligheten nevneverdig.

Fecesdiagnostikk

PCR på feces er egnet som førstevalg når en validert analyse for C. cayetanensis er tilgjengelig. Et positivt PCR-resultat hos en pasient med forenlig diarésykdom taler sterkt for etiologisk betydning. Samtidige funn må imidlertid vurderes klinisk, fordi gastrointestinale multiplekspaneler ofte detekterer mer enn én mikroorganisme.

I en multisenterevaluering av et gastrointestinalt multiplekspanel ble 1 556 fecesprøver analysert. Panelet omfattet 22 patogener, deriblant C. cayetanensis. Spesifisiteten var minst 97,1 prosent for samtlige målorganismer, og analysetiden kunne være omkring en time. Antallet positive Cyclospora-prøver var imidlertid for lavt for et robust separat anslag av sensitiviteten [12].

Multiplekspaneler kan øke det diagnostiske utbyttet og forkorte svartiden, men de er kostbare og omfatter ikke alle parasitter. I en populasjon i primærhelsetjenesten med diaré førte panelresultatet til en klar behandlingsindikasjon hos bare 2,9 prosent, noe som taler for klinisk målrettet bruk framfor uselektiv prøvetaking [13]. Hos immunsupprimerte og ved langvarig reiseassosiert diaré er terskelen for bred diagnostikk lavere.

Mikroskopi

Hvis PCR ikke er tilgjengelig, eller for å bekrefte funnet, kan oocyster påvises mikroskopisk. Laboratoriet skal informeres om spesifikk mistanke om Cyclospora. En rekvisisjon på bare rutinemessig fecesmikroskopi er utilstrekkelig.

Oocystene er:

• sfæriske
• cirka 8 til 10 µm i diameter
• større enn oocyster av Cryptosporidium
• mindre enn oocyster av Cystoisospora belli
• refraktile i våtpreparat
• variabelt syrefaste

Modifisert syrefast farging, for eksempel Kinyoun-farging eller modifisert Ziehl-Neelsen-farging, kan vise røde eller rosafargede oocyster. Fargeopptaket er imidlertid ujevnt, og ufargede såkalte spøkelsesformer kan overses.

Oppvarmet safraninfarging gir jevnere rødoransje farging enn tradisjonell syrefast metode og kan brukes som alternativ ved laboratorier med relevant erfaring [14].

Oocysteveggen autofluorescerer. Ved UV-eksitasjon omkring 330 til 365 nm ses blå fluorescens, mens eksitasjon ved 450 til 490 nm gir grønnaktig fluorescens. UV-mikroskopi kan være mer sensitiv enn permanent fargede utstryk, særlig når det forekommer få oocyster [1].

Utskillingen kan være sparsom og intermitterende. Ved negativ første undersøkelse og vedvarende mistanke bør totalt tre fecesprøver fra ulike dager analyseres. Konsentrasjonsmetode bedrer muligheten for å finne oocyster.

Endoskopi og biopsi

Endoskopi er ikke rutinemessig indisert ved mistenkt cyklosporiasis. Duodenalbiopsi kan vurderes når:

• gjentatte fecesanalyser er negative til tross for uttalt mistanke
• annen tynntarmssykdom må utelukkes
• diaré og malabsorpsjon vedvarer etter adekvat infeksjonsutredning
• en immunsupprimert pasient har flere mulige årsaker til enteritt

Histologisk kan avflating av villi, kryptforandringer og kronisk betennelse ses. Parasitten kan identifiseres intracellulært i enterocyttenes apikale del. Funnene er ikke alltid lette å skille fra andre koksidier.

Håndteringsalgoritme

flowchart TD
A["Vedvarende eller<br>residiverende vannaktig diaré<br>(reise, rå ferskvare,<br>immunsvikt)"] --> B["Vurder dehydrering,<br>elektrolytter og<br>nyrefunksjon, gi væske"]
B --> C["Feces-PCR med en analyse<br>som omfatter Cyclospora"]
C --> D["Cyclospora-DNA<br>påvist?"]
D -->|Ja| E["Vurder samtidige funn,<br>behandle med trimetoprim-<br>sulfametoksazol"]
D -->|Nei| F["Vedvarer sterk<br>klinisk mistanke?"]
F -->|Nei| G["Utred andre infeksiøse<br>og ikke-infeksiøse årsaker"]
F -->|Ja| H["Totalt tre fecesprøver fra<br>ulike dager: konsentrering,<br>syrefast farging og<br>UV-mikroskopi"]
H --> I["Oocyster<br>påvist?"]
I -->|Ja| E
I -->|Nei| J["Utred andre årsaker,<br>vurder duodenalbiopsi"]
E --> K["Manglende bedring,<br>residiv eller uttalt<br>immunsvikt?"]
K -->|Nei| L["Klinisk oppfølging,<br>ingen rutinemessig<br>kontrollprøve"]
K -->|Ja| M["Ny fecesprøve og<br>vurdering av<br>infeksjonsmedisiner"]

Utredningsgang ved mistenkt cyklosporiasis. Feces-PCR med en analyse som omfatter Cyclospora er førstevalg. Ved negativt svar og vedvarende sterk mistanke analyseres totalt tre prøver fra ulike dager med målrettet mikroskopi, og duodenalbiopsi vurderes først når også disse er negative. PCR brukes ikke som rutinemessig kontroll av tilheling [1].

Smittevern og utbrudd

Ved flere tilfeller som er koblet i tid eller geografisk, bør sykehushygiene og smittevern kontaktes tidlig. Særlig verdifull informasjon er dato for sykdomsdebut, restaurantbesøk, innkjøpssted, produktnavn, emballasje, opprinnelsesland og inntak av spesifikke ferskvarer.

Rapporteringskrav varierer mellom land. I Sverige er cyklosporiasis ikke meldepliktig etter smittskyddslagen (2004:168) eller smittskyddsförordningen (2004:255). Hvis sykdommen har fått en bemerkelsesverdig utbredelse innenfor et område, for eksempel ved et mistenkt matbårent utbrudd, skal behandlende lege likevel melde det til smittskyddsläkaren i regionen og til Folkhälsomyndigheten etter 2 kap. 5 § smittskyddslagen. Regionale rutiner bør kontrolleres med smittskyddsenheten.

Differensialdiagnoser

Den viktigste differensialdiagnostiske gruppen er andre årsaker til persisterende vannaktig diaré.

Hos transplantasjonspasienter må infeksjon skilles fra legemiddeltoksisitet, graft-versus-host-sykdom etter allogen stamcelletransplantasjon og annen opportunistisk infeksjon. Diaré forekommer hos 10 til 30 prosent etter transplantasjon og kan skyldes både immunsuppressive legemidler og bakterier, virus og parasitter [15].

Et positivt multipleksfunn utelukker ikke ytterligere etiologi. Hvis behandlingen ikke gir forventet respons, bør samtidig infeksjon, legemiddelårsak, inflammatorisk tarmsykdom og feilaktig tilskriving av etiologisk betydning til et PCR-funn vurderes på nytt.

Behandling

Støttende behandling

Vurder alltid behovet for:

• peroral eller intravenøs væskeerstatning
• substitusjon med kalium og magnesium
• kontroll av kreatinin og syre-basestatus
• ernæringsstøtte
• midlertidig laktosereduksjon ved sekundær laktoseintoleranse
• legemiddeljustering ved akutt nedsatt nyrefunksjon
• kontroll av legemiddelkonsentrasjoner når diaré kan påvirke absorpsjonen

Motilitetshemmende legemidler kan vurderes kortvarig hos stabile voksne uten blodig diaré, høy feber, mistanke om ileus eller alvorlig kolitt. De erstatter ikke væske- og årsaksbehandling.

Trimetoprim-sulfametoksazol

Trimetoprim-sulfametoksazol er førstevalget i behandlingen. I en randomisert, dobbeltblind studie av 40 reisende og utenlandsboende i Nepal ble det gitt 160 mg trimetoprim pluss 800 mg sulfametoksazol to ganger daglig i 7 dager. Etter avsluttet behandling ble parasitten påvist hos 1 av 16 behandlede pasienter, 6 prosent, sammenlignet med 15 av 17 placebobehandlede pasienter, 88 prosent. Parasittologisk eradikering korrelerte med klinisk bedring [16].

For immunkompetente voksne anbefales derfor 160 mg trimetoprim pluss 800 mg sulfametoksazol to ganger daglig i 7 til 10 dager [1]. Klinisk bedring ses ofte innen noen dager, men tretthet og gastrointestinal følsomhet kan vedvare lenger.

For barn brukes vanligvis en vektbasert dose tilsvarende trimetoprim 5 mg/kg per dose og sulfametoksazol 25 mg/kg per dose, to ganger daglig i 7 til 10 dager. Doseringen bør kontrolleres mot gjeldende legemiddelinformasjon for barn, nyrefunksjon og lokale anbefalinger.

Immunsupprimerte pasienter

Dokumentasjonen er begrenset og bygger hovedsakelig på eldre studier ved HIV samt kasusserier. I en haitisk kohort med HIV og kronisk diaré ble det gitt trimetoprim 160 mg pluss sulfametoksazol 800 mg fire ganger daglig i 10 dager. Hos alle de 43 behandlede pasientene opphørte diaréen, og fecesprøvene ble negative innen 2,5 dager etter at behandlingen ble startet. Blant pasientene som ble fulgt i minst en måned, fikk 12 av 28, 43 prosent, residiv. Sekundærprofylakse tre ganger per uke reduserte residivene tydelig [17].

Hos immunsupprimerte bør behandlingen individualiseres sammen med en infeksjonsmedisiner og ansvarlig transplantasjons-, hematologi- eller HIV-lege. Mulige strategier er:

• forlenget behandling
• dosering fire ganger daglig under den initiale behandlingen
• sekundærprofylakse etter klinisk og parasittologisk respons
• optimalisering av antiretroviral behandling
• forsiktig reduksjon av immundempingen når grunnsykdommen tillater det

Høydoseregimet med én tablett 160/800 mg fire ganger daglig medfører større risiko for påvirkning av beinmargen, hyperkalemi, nyrepåvirkning og legemiddelinteraksjoner. Det skal derfor ikke brukes rutinemessig hos immunkompetente.

Alternativer ved intoleranse

Ciprofloksacin er mindre effektivt enn trimetoprim-sulfametoksazol. I en randomisert studie av 42 pasienter med HIV og enten cyklosporiasis eller cystoisosporiasis opphørte diaréen hos alle de 19 pasientene som fikk trimetoprim-sulfametoksazol, og hos 20 av 23 som fikk ciprofloksacin. Negativ fecesmikroskopi dag 7 ble sett hos henholdsvis 95 og 70 prosent [18]. Resultatene ble presentert samlet for de to parasittinfeksjonene, noe som begrenser sikkerheten for den spesifikke effekten ved cyklosporiasis.

Nitazoksanid har vært brukt ved sulfonamidoverfølsomhet, men grunnlaget består først og fremst av små studier og blandede parasittpopulasjoner. I en studie av meksikanske barn med ulike protozo- og helmintinfeksjoner ble totalt 84 prosent av protozoinfeksjonene eliminert, men bare en liten andel hadde Cyclospora [19]. Nitazoksanid bør derfor betraktes som et dårligere dokumentert alternativ.

Tilgang, godkjent indikasjon og krav om godkjenningsfritak for nitazoksanid kan være annerledes i Sverige enn i internasjonal praksis. Gjeldende svensk legemiddelinformasjon og en infeksjonsmedisiner bør konsulteres.

Metronidazol, tinidazol, norfloksacin og kinakrin har ikke vist pålitelig effekt og anbefales ikke [8].

Samlet dosetabell

flowchart TD
A["Påvist cyklosporiasis:<br>væske og elektrolytter<br>etter behov"] --> B["Kan trimetoprim-<br>sulfametoksazol gis?"]
B -->|Nei| C["Ciprofloksacin eller<br>nitazoksanid 500 mg × 2<br>i 7 dager (dårligere<br>dokumentert)"]
B -->|Ja| D["Uttalt immunsvikt?"]
D -->|Nei| E["Trimetoprim-<br>sulfametoksazol<br>160/800 mg × 2<br>i 7–10 dager, barn<br>5/25 mg/kg per dose × 2"]
D -->|Ja| F["Med infeksjonsmedisiner:<br>160/800 mg × 4 i 10 dager<br>eller forlenget behandling"]
F --> G["Vedvarer uttalt<br>immunsvikt etter<br>behandlingsrespons?"]
G -->|Ja| H["Vurder sekundærprofylakse<br>160/800 mg 3 ganger<br>per uke, optimaliser ART<br>eller reduser immundemping"]
G -->|Nei| I["Klinisk oppfølging"]
E --> I
C --> I

Valg av behandling ved cyklosporiasis. Trimetoprim-sulfametoksazol er førstevalget, og ciprofloksacin eller nitazoksanid brukes bare når det ikke kan gis. Ved uttalt immunsvikt individualiseres dose og behandlingstid, og sekundærprofylakse vurderes så lenge immunsvikten vedvarer. Dosene tilsvarer dosetabellen ovenfor [1,16–19].

Sikkerhet og interaksjoner

Før trimetoprim-sulfametoksazol bør nyrefunksjon, kalium og relevante interaksjoner vurderes. Ved lengre eller høydosert behandling bør også blodstatus følges. Særlig forsiktighet kreves ved:

• nedsatt nyrefunksjon
• samtidig behandling med hemmere av renin-angiotensin-aldosteronsystemet
• kaliumsparende diuretika
• metotreksat
• warfarin
• beinmargshemmende legemidler
• tidligere alvorlig sulfonamidreaksjon

Makulopapulært eksantem uten systempåvirkning skal skilles fra alvorlige hudreaksjoner. Ved tidligere Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller annen alvorlig immunologisk reaksjon mot trimetoprim-sulfametoksazol skal ny eksponering unngås.

Ciprofloksacin medfører blant annet risiko for tendinopati, QT-forlengelse, dysglykemi, nevropsykiatriske bivirkninger og seleksjon av resistente bakterier. Bruken skal derfor begrenses til situasjoner der førstevalget ikke er mulig.

Behandlingssvikt

Ved manglende respons etter noen dagers behandling bør følgende vurderes:

1. Mangelfull etterlevelse eller utilstrekkelig opptak.
2. Feil dose eller dosetilpasning.
3. Samtidig enterisk infeksjon.
4. Ikke-infeksiøs årsak til diaréen.
5. Uttalt immunsvikt som krever lengre behandling.
6. Galleveisaffeksjon.
7. Bivirkning av behandlingen.
8. Positiv PCR uten etiologisk betydning.

Verifiser diagnosen med ny fecesanalyse, helst med en alternativ metode hvis den opprinnelige diagnosen er usikker. Ved alvorlig immunsuppresjon bør endoskopi og bildediagnostikk vurderes ut fra symptomene.

Oppfølging og prognose

Klinisk oppfølging

Hos en for øvrig frisk pasient som bedres raskt, er klinisk oppfølging vanligvis tilstrekkelig. Kontroller at:

• diaréfrekvensen avtar tydelig
• pasienten klarer å opprettholde væskeinntaket
• vekten stabiliseres
• elektrolytter og nyrefunksjon normaliseres
• feber eller blodig diaré ikke tilkommer

Tretthet, oppblåsthet og endret avføring kan vedvare etter avsluttet behandling. Hvis symptomene gradvis bedres, behøver dette ikke å betyde fortsatt infeksjon.

Rutinemessig kontrollprøve etter velfungerende behandling anbefales ikke hos immunkompetente. PCR egner seg særlig dårlig som kontroll av tilheling, fordi DNA kan påvises etter at levedyktige parasitter er eliminert [1].

Når ny prøve er nødvendig

Ny fecesprøve er indisert ved:

• manglende klinisk bedring
• tilbakevendende diaré etter initial respons
• uttalt immunsvikt
• usikker initial diagnose
• mistanke om ny eller samtidig infeksjon
• fortsatt betydelig vekttap eller malabsorpsjon

Hvis kontroll av tilheling er klinisk nødvendig hos en immunsupprimert pasient, bør metode og tidspunkt diskuteres med en mikrobiolog. Mikroskopi og PCR har ulike begrensninger, og en enkelt negativ prøve utelukker ikke intermitterende utskilling.

Residiv

Residiv er mindre vanlig hos immunkompetente etter adekvat behandling, men vanlig ved uttalt immunsvikt. Hos pasienter med HIV er immunrekonstitusjon gjennom effektiv antiretroviral behandling en sentral del av den langsiktige håndteringen. Retningslinjer for opportunistiske infeksjoner hos barn med HIV framhever generelt betydningen av effektiv antiretroviral behandling og individualisert sekundærprofylakse etter opportunistisk infeksjon [20].

Hos transplantasjons- og kreftpasienter må en eventuell reduksjon av immundempingen veies mot risikoen for avstøtning, graft-versus-host-sykdom eller svekket tumorkontroll. Et tilfelle med alvorlig cyklosporiasis under lymfombehandling ble behandlet med trimetoprim-sulfametoksazol 160/800 mg hver sjette time i 10 dager, fulgt av 160/800 mg én gang daglig i tre uker [9]. Slike opplegg kan ikke generaliseres, men illustrerer at behandlingstiden iblant må forlenges.

Prognose

Prognosen er god hos immunkompetente pasienter som får adekvat behandling. Ubehandlet infeksjon er ofte selvbegrensende, men kan medføre uker eller måneder med funksjonsnedsettende diaré. Død er sjelden og er først og fremst knyttet til alvorlig dehydrering, malnutrisjon, høy alder, komorbiditet eller avansert immunsvikt.

I en tyrkisk serie med 20 tilfeller over fire somre ble alle behandlet med trimetoprim-sulfametoksazol 160/800 mg to ganger daglig. Etter 7 til 10 dager var alle de fulgte pasientene negative ved fecesmikroskopi [21]. Observasjonsdata kan ikke erstatte randomiserte studier, men støtter den raske kliniske og parasittologiske responsen ved ukomplisert sykdom.

Forebygging

Reisende og pasienter med uttalt immunsvikt bør informeres om å:

• spise mat som er gjennomkokt eller gjennomstekt og serveres varm
• unngå rå urter, salater og uskrelt frukt når mathygienen er usikker
• bruke trygt drikkevann
• unngå ubehandlet brønn- og overflatevann
• vaske hendene før matlaging og måltid
• skylle ferske produkter grundig, men at skylling ikke gir fullstendig beskyttelse
• ikke stole på vanlig kjemisk desinfeksjon for å inaktivere oocyster

Det finnes ingen vaksine. Kunnskapsgrunnlaget om miljøoverlevelse og effektive kontrolltiltak er fortsatt ufullstendig, til tross for bedre molekylære metoder for deteksjon og smittesporing [22].

Kilder

1. Mathison BA, Pritt BS. Cyclosporiasis-Updates on Clinical Presentation, Pathology, Clinical Diagnosis, and Treatment. Microorganisms 2021. PMID: 34576758
2. Dubey JP, Khan A, Rosenthal BM. Life Cycle and Transmission of Cyclospora cayetanensis: Knowns and Unknowns. Microorganisms 2022. PMID: 35056567
3. Almeria S, Cinar HN, Dubey JP. Cyclospora cayetanensis and Cyclosporiasis: An Update. Microorganisms 2019. PMID: 31487898
4. Totton SC, O'Connor AM, Naganathan T et al. A scoping review of the detection, epidemiology and control of Cyclospora cayetanensis with an emphasis on produce, water and soil. Epidemiology and Infection 2021. PMID: 33504406
5. Casillas SM, Hall RL, Herwaldt BL. Cyclosporiasis Surveillance, United States, 2011-2015. MMWR Surveillance Summaries 2019. PMID: 31002104
6. Ramezanzadeh S, Beloukas A, Pagheh AS et al. Global Burden of Cyclospora cayetanensis Infection and Associated Risk Factors in People Living with HIV and/or AIDS. Viruses 2022. PMID: 35746750
7. Duplessis CA, Gutierrez RL, Porter CK. Review: chronic and persistent diarrhea with a focus in the returning traveler. Tropical Diseases, Travel Medicine and Vaccines 2017. PMID: 28883979
8. Li J, Cui Z, Qi M et al. Advances in Cyclosporiasis Diagnosis and Therapeutic Intervention. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 2020. PMID: 32117814
9. Alkorta M, Manzanal A, Zeberio I. A case of severe diarrhoea caused by Cyclospora cayetanensis in an immunocompromised patient in northern Spain. Access Microbiology 2022. PMID: 35355874
10. Einhorn N, Lamphier I, Klinkova O et al. Intestinal Coccidian Infections in Cancer Patients: A Case Series. Cureus 2023. PMID: 37252590
11. Zeidler H, Hudson AP. Reactive Arthritis Update: Spotlight on New and Rare Infectious Agents Implicated as Pathogens. Current Rheumatology Reports 2021. PMID: 34196842
12. Buss SN, Leber A, Chapin K et al. Multicenter evaluation of the BioFire FilmArray gastrointestinal panel for etiologic diagnosis of infectious gastroenteritis. Journal of Clinical Microbiology 2015. PMID: 25588652
13. Clark SD, Sidlak M, Mathers AJ et al. Clinical Yield of a Molecular Diagnostic Panel for Enteric Pathogens in Adult Outpatients With Diarrhea and Validation of Guidelines-Based Criteria for Testing. Open Forum Infectious Diseases 2019. PMID: 31041357
14. Visvesvara GS, Moura H, Kovacs-Nace E et al. Uniform staining of Cyclospora oocysts in fecal smears by a modified safranin technique with microwave heating. Journal of Clinical Microbiology 1997. PMID: 9041421
15. Wołyniec W, Sulima M, Renke M et al. Parasitic Infections Associated with Unfavourable Outcomes in Transplant Recipients. Medicina 2018. PMID: 30344258
16. Hoge CW, Shlim DR, Ghimire M et al. Placebo-controlled trial of co-trimoxazole for Cyclospora infections among travellers and foreign residents in Nepal. Lancet 1995. PMID: 7885125
17. Pape JW, Verdier RI, Boncy M et al. Cyclospora infection in adults infected with HIV. Clinical manifestations, treatment, and prophylaxis. Annals of Internal Medicine 1994. PMID: 7944073
18. Verdier RI, Fitzgerald DW, Johnson WD Jr et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole compared with ciprofloxacin for treatment and prophylaxis of Isospora belli and Cyclospora cayetanensis infection in HIV-infected patients. Annals of Internal Medicine 2000. PMID: 10836915
19. Diaz E, Mondragon J, Ramirez E et al. Epidemiology and control of intestinal parasites with nitazoxanide in children in Mexico. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 2003. PMID: 12875284
20. Siberry GK, Abzug MJ, Nachman S et al. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-exposed and HIV-infected children. Pediatric Infectious Disease Journal 2013. PMID: 24569199
21. Ozdamar M, Hakko E, Turkoglu S. High occurrence of cyclosporiasis in Istanbul, Turkey, during a dry and warm summer. Parasites & Vectors 2010. PMID: 20416057
22. Almeria S, Chacin-Bonilla L, Maloney JG et al. Cyclospora cayetanensis: A Perspective (2020-2023) with Emphasis on Epidemiology and Detection Methods. Microorganisms 2023. PMID: 37764015