Charcot-Marie-Tooths sykdom (CMT): diagnostikk og håndtering

Sammendrag

Charcot-Marie-Tooths sykdom (CMT) er en genetisk heterogen gruppe arvelige motoriske og sensoriske nevropatier. Den typiske fenotypen er en langsomt progredierende, lengdeavhengig polynevropati med distal muskelsvakhet og atrofi, dropfot, pes cavus eller cavovarus, nedsatte senereflekser og nedsatt følesans distalt. Symptomene debuterer ofte i barndom eller ungdom, men debut i voksen alder forekommer. Fravær av kjent hereditet utelukker ikke CMT.

Diagnostikken bygger på klinisk fenotype, et slektstre over tre generasjoner, nevrografi og molekylærgenetisk analyse. Ved en ensartet demyeliniserende nevropati skal duplikasjon av PMP22 analyseres særskilt, siden standardsekvensering ikke med sikkerhet identifiserer kopitallsforandringer. Hvis PMP22-duplikasjon ikke påvises, går utredningen vanligvis videre med et nevropatipanel som inkluderer sekvensvarianter og kopitallsanalyse. Eksom- eller genomsekvensering kan vurderes ved sterk klinisk mistanke og negativt panel. Et funn av en variant med uklar klinisk betydning er ikke det samme som en diagnose.

Det finnes ennå ingen etablert sykdomsmodifiserende legemiddelbehandling for de vanlige CMT-formene. Håndteringen er multidisiplinær og rettes mot funksjon: individualisert fysisk aktivitet, fysioterapi, fallforebygging, ortoser, ergoterapi, hjelpemidler, fotpleie, smertebehandling og tidlig ortopedisk vurdering ved progredierende deformitet. Oppfølgingen er hovedsakelig klinisk. Rask eller asymmetrisk forverring, nyoppstått uttalt smerte, proksimal svakhet, sfinkterpåvirkning eller tydelige kranialnervesymptomer skal føre til ny vurdering og utredning av annen eller samtidig sykdom [1].

Bakgrunn og epidemiologi

CMT er en samlebetegnelse for arvelige nevropatier der både motoriske og sensoriske perifere nervefibre påvirkes. Begrepet overlapper med hereditær motorisk og sensorisk nevropati. Distal hereditær motorisk nevropati, hereditær sensorisk og autonom nevropati og hereditær trykkfølsom nevropati, HNPP, er nærliggende, men klinisk og genetisk delvis atskilte tilstander.

Prevalensen varierer mellom populasjoner og påvirkes av diagnostisk metode, tilgang til genetisk diagnostikk og lokale founder-effekter. En populasjonsbasert studie fra Auckland fant en aldersstandardisert prevalens på 15,7 per 100 000 innbyggere, med CMT1A hos 6,9 per 100 000. CMT1A utgjorde 40,9 prosent av tilfellene. Gjennomsnittsalderen ved diagnose var 34 år, noe som illustrerer at diagnosen ofte stilles lenge etter symptomdebut [2]. En dansk registerstudie fant en prevalens på 22,5 per 100 000 og en insidens på 0,98 per 100 000 personår. Studien bemerket også en moderat økt mortalitet, men resultatet kan ha vært påvirket av at lett affiserte personer uten sykehuskontakt manglet i registeret [3].

Alle mendelske arvemønstre forekommer:

• autosomalt dominant, vanligst i europeiske populasjoner
• autosomalt recessivt
• X-bundet
• sjeldnere mitokondrielt eller andre komplekse arvemønstre

Nyoppståtte varianter forekommer. Minst omkring 10 prosent av CMT1A-tilfellene er i visse materialer vurdert å skyldes en de novo-duplikasjon. En negativ familieanamnese kan også skyldes mild sykdom hos en forelder, nedsatt penetrans, liten familie, tidlig død, feilaktig oppgitt biologisk slektskap eller autosomalt recessiv arvegang [4].

Patofysiologi og klassifikasjon

Det felles endepunktet er tap eller dysfunksjon av lange perifere aksoner. Ved demyeliniserende former er den primære forstyrrelsen lokalisert til Schwann-cellen eller myelinet, men funksjonsnedsettelsen korrelerer i stor grad med sekundært aksonalt tap. Ved aksonale former er aksonet primært påvirket. Lengdeavhengigheten forklarer hvorfor føtter og legger vanligvis affiseres før hender og underarmer.

Mer enn 90 gener var allerede i 2020 koblet til arvelige perifere nevropatier, og antallet fortsetter å øke. De vanligste genetiske årsakene involverer PMP22, GJB1, MPZ og MFN2. Proteinene deltar blant annet i myelinstruktur, gap junction-funksjon, aksonal transport, cytoskjelett og mitokondriell dynamikk [4].

Den historiske CMT-klassifikasjonen kombinerer nevrofysiologi, arvegang og genetikk. Den er nyttig for diagnostisk resonnement, men en molekylær diagnose bør angis når den er kjent.

En ofte brukt nevrofysiologisk inndeling bygger på motorisk ledningshastighet i medianus- eller ulnarisnerven. Hastigheter omkring 15 til 35 m/s taler for demyelinisering, over 45 m/s for en aksonal form og over 35 til 45 m/s for en intermediær form. Grensene er pragmatiske, varierer mellom klassifikasjonssystemer og skal ikke tolkes uten hensyn til amplituder, temperatur, alder og det samlede nevrografiske bildet [4].

Vanlige genotyper og veiledende særtrekk

MFN2-relatert nevropati er i omkring 90 prosent av tilfellene autosomalt dominant og i omkring 10 prosent autosomalt recessiv. Ledningshastighetene er vanligvis normale eller bare lett reduserte. Optikusatrofi forekommer hos omtrent 7 prosent ved dominant og 20 prosent ved recessiv sykdom [5].

Klinisk bilde

Typisk fenotype

Mistenk CMT ved en kombinasjon av:

• langsomt progredierende distal svakhet, vanligvis bein før armer
• snubling, dropfot eller høy steppegang
• vansker med å løpe, hoppe, gå på hælene eller gå i trapper
• tilbakevendende ankelforstuvninger
• pes cavus, cavovarus, hammertær eller hard hud
• distale muskelatrofier, smale legger og senere håndatrofi
• nedsatte eller opphevede akillesreflekser, senere også øvrige senereflekser
• nedsatt vibrasjonssans, propriosepsjon, berøring eller smertesans distalt
• liknende fotform, gangvansker eller nevropati hos slektninger

Sykdommen er vanligvis bilateral og relativt symmetrisk. Svakheten begynner ofte i fotens intrinsiske muskler, peroneusmuskulaturen og tibialis anterior. Muskelubalansen bidrar til cavovarus, der en relativt bevart peroneus longus og tibialis posterior kan forsterke plantarfleksjon av første stråle og inversjon av foten. Med tiden kan en opprinnelig fleksibel deformitet bli rigid.

Håndsvakhet opptrer vanligvis senere. Pasienten får vansker med å åpne glass, håndtere knapper, skrive for hånd, bruke bestikk eller utføre presisjonsarbeid. Tremor kan forekomme, særlig ved demyeliniserende former.

Sensoriske utfall er ofte mindre framtredende enn motoriske symptomer, men bidrar til balansevansker og skaderisiko. Positive sensoriske symptomer omfatter parestesier, brennende smerte og kuldefølelse. Autonom påvirkning er ikke typisk for klassisk CMT og bør, hvis den er uttalt, føre til bredere differensialdiagnostikk.

Symptombyrde og funksjonspåvirkning

I en spørreundersøkelse med 407 voksne rapporterte 99,7 prosent svakhet i fot eller ankel, 98,6 prosent balanseproblemer, 97,5 prosent mobilitetsbegrensning og 97,0 prosent svakhet i hender eller fingre. Vansker med å løpe, gå på ujevnt underlag og forflytte seg på glatt underlag hadde størst påvirkning på livskvaliteten [6].

I en internasjonal observasjonsstudie av 937 voksne med selvrapportert CMT1A var ekstremitetssvakhet, gangvansker og fatigue de viktigste symptomene. Nesten halvparten oppga forverring siden diagnosen, omkring 60 prosent hadde minst moderate mobilitetsproblemer og mer enn en tredjedel rapporterte angst henholdsvis depresjon. Nesten tre fjerdedeler hadde muskelkrampe minst én dag per uke [7].

Barn

Barn kan oppdages gjennom forsinket motorisk utvikling, klossethet, tågang, vansker med å løpe eller hoppe, gjentatte fall, fotdeformitet eller vansker med håndskrift. Barn med kjent familievariant kan få diagnosen før en tydelig klassisk fenotype har utviklet seg.

CMT er ikke alltid statisk i barndommen. I en toårig studie av 206 personer i alderen 3 til 20 år forverret det gjennomsnittlige resultatet på CMT Pediatric Scale, CMTPedS, seg med 2,4 poeng. Dorsalfleksjonsstyrke, balanse og lengdehopp var blant de mest sensitive delmålene. Barn med MFN2-relatert CMT2A progredierte raskere enn barn med CMT1A [8].

Atypiske og systemspesifikke manifestasjoner

Følgende kan forekomme ved visse genotyper, men skal ikke automatisk tilskrives CMT:

• skoliose, særlig ved tidlig debuterende og recessive former
• hofteleddsdysplasi
• optikusatrofi
• nedsatt hørsel
• stemmebåndsparese
• diafragmasvakhet eller restriktiv respirasjonsinsuffisiens
• tremor
• forbigående encefalopati eller strokeliknende episoder ved GJB1-relatert CMTX1
• livligere reflekser eller andre sentralmotoriske tegn ved visse aksonale former

Uttalt tungpust, ortopné, morgenhodepine, svak hostekraft, gjentatte luftveisinfeksjoner, dysfoni eller dysfagi gir grunnlag for rettet utredning.

Utredning og diagnostikk

Anamnese

Kartlegg symptomdebut, progresjon og fordeling. Tidlig debut og langsom symmetrisk progresjon støtter CMT, mens forverring over uker eller måneder taler for en ervervet nevropati. Spør særskilt om:

• tidlige vansker med idrett, løping eller skøyting
• fotdeformitet og skoproblemer
• fall, snubling og ankelforstuvninger
• smerte, kramper og fatigue
• håndfunksjon og arbeidsevne
• hørsel, syn, stemme, svelging og respirasjon
• diabetes, alkohol, malnutrisjon, nyresvikt og hypotyreose
• legemidler og cytostatika
• gjennomgått bariatrisk kirurgi
• eksponering for løsemidler eller tungmetaller
• vektforandring og nivå av fysisk aktivitet

Lag et slektstre over tre generasjoner. Spør ikke bare om navngitt CMT, men også om høye fotbuer, hammertær, uvanlig gange, behov for ortoser, håndsvakhet og udiagnostisert nevropati. Fravær av overføring fra far til sønn og mer uttalt sykdom hos menn taler for X-bundet arvegang.

Status

Status bør dokumentere:

1. Gange og funksjon: normal gange, hælgang, tågang, tandemgang, å reise seg fra stol og gange i trapp.
2. Fotstilling: cavus, varus, plantarfleksjon av første stråle, hammertær, kallositeter og tegn på trykkskade.
3. Bevegelighet: aktiv og passiv dorsalfleksjon med strakt henholdsvis bøyd kne, samt om deformiteten er fleksibel eller rigid.
4. Motorikk: distal og proksimal styrke etter MRC-skalaen, med særlig fokus på dorsalfleksjon, plantarfleksjon, eversjon, inversjon, tåekstensjon, fingerabduksjon og tommelopposisjon.
5. Atrofi: legger, føtter, underarmer og hender.
6. Reflekser: akilles, patellar, biceps, triceps og brachioradialis.
7. Sensorikk: vibrasjon, propriosepsjon, berøring, stikk og temperatur.
8. Balanse og fallrisiko: Rombergs prøve, snuing og gange på ujevnt underlag hvis det er trygt.
9. Rygg og hofter: skoliose og hofteproblematikk.
10. Genotypespesifikke funn: synsskarphet, pupiller, hørsel, stemme, respirasjonsmønster og sentralmotoriske tegn når fenotypen gir grunnlag for det.

Nevrofysiologi

Nevrografi er sentral for å:

• bekrefte en generalisert sensorimotorisk polynevropati
• skille demyeliniserende, aksonal og intermediær fenotype
• vurdere om reduksjonen av ledningshastigheten er ensartet
• identifisere atypiske funn som uttalt temporal dispersjon eller konduksjonsblokk
• velge genetisk analyse
• oppdage samtidig mononevropati eller annen nevromuskulær sykdom

Ved CMT1A ses typisk en uttalt, jevn og symmetrisk reduksjon av motoriske ledningshastigheter. Uttalte konduksjonsblokker, stor variasjon mellom nervesegmenter eller et markant multifokalt bilde er mer typisk for ervervet inflammatorisk demyelinisering, selv om visse genetiske nevropatier, blant annet GJB1- og MPZ-relatert sykdom, kan gi et mindre ensartet bilde.

Nåle-EMG kan påvise kronisk nevrogen påvirkning og er særlig verdifullt ved diagnostisk usikkerhet, mistenkt motornevronsykdom, radikulopati, myopati eller uttalt asymmetri. Gjentatt nevrografi er vanligvis ikke nødvendig ved stabil, genetisk bekreftet CMT [1].

Nevrofysiologisk inndeling av CMT etter motorisk ledningshastighet i medianus- eller ulnarisnerven. Hastigheter opp til omkring 35 m/s taler for en demyeliniserende form, over 45 m/s for en aksonal form og området mellom disse for en intermediær form. Båndgrensene avgjør hvilken genetisk analyse som velges først, men de er pragmatiske og erstatter ikke en samlet vurdering av amplituder og det øvrige nevrografiske bildet [4].

Genetisk diagnostikk

Molekylær diagnose har betydning for prognose, genetisk veiledning, familieutredning og mulig framtidig tilgang til genotypespesifikk behandling. Den kan også forhindre feilaktig immunmodulerende behandling ved en arvelig demyeliniserende nevropati.

flowchart TD
A["Klinisk mistanke om CMT:<br>langsom distal svakhet,<br>pes cavus, svake reflekser"] --> B["Nevrografi og<br>slektstre over tre generasjoner"]
B --> C["Ensartet demyeliniserende<br>bilde med jevnt redusert<br>motorisk hastighet?"]
C -->|Ja| D["Kopitallsanalyse av PMP22<br>med validert metode"]
C -->|Nei| E["Nevropatipanel med analyse<br>av sekvens og kopitall"]
D --> F["Duplikasjon av PMP22 påvist?"]
F -->|Ja| G["CMT1A bekreftet:<br>genetisk veiledning<br>og familieutredning"]
F -->|Nei| E
E --> H["Patogen eller sannsynlig<br>patogen variant påvist?"]
H -->|Ja| I["Koble genotype til fenotype,<br>veiled og utred familien"]
H -->|Nei| J["Revurder fenotype og<br>differensialdiagnoser"]
J --> K["Vurder eksom eller genom,<br>segregasjonsanalyse og<br>ny analyse når nye<br>gener er kommet til"]

Utredningsgang ved mistanke om CMT. Ved et ensartet demyeliniserende nevrografisk bilde analyseres duplikasjon av PMP22 først, og med en metode som påviser kopitallsforandringer, siden sekvensering alene kan overse både duplikasjon og delesjon. Aksonal og intermediær fenotype går direkte videre til nevropatipanel [1].

Ved typisk demyeliniserende CMT bør PMP22-duplikasjon analyseres tidlig. Metoden må kunne påvise kopitallsforandringer, for eksempel MLPA eller en annen validert metode. Et panel som bare analyserer sekvensvarianter, kan ellers overse både duplikasjoner og delesjoner.

Ved negativ PMP22-analyse, eller ved aksonal og intermediær nevropati, er et bredt nevropatipanel vanligvis mer effektivt enn sekvensiell analyse av enkeltgener. Panelet bør om mulig omfatte både sekvensvarianter og forandringer i kopitall på ekson- eller gennivå. Genutvalget skal gjenspeile fenotypen og inkludere gener for behandlingsbare differensialdiagnoser.

Det diagnostiske utbyttet varierer med pasientseleksjon og tidligere testing. I en klinisk kohort med 108 personer som gjennomgikk avansert genetisk analyse, ble en patogen eller sannsynlig patogen variant påvist hos 15,7 prosent. Ved positiv hereditet var utbyttet 31 prosent [9]. Eldre data og spesialistkohorter med typisk CMT1 har vist høyere utbytte. Europeiske retningslinjer har lenge vurdert evidensen som særlig sterk for genetisk testing ved typisk CMT1A [10].

Ved negativt panel og sterk klinisk mistanke kan følgende vurderes i samråd med klinisk genetiker eller nevrogenetisk senter:

• ny bioinformatisk analyse når nye sykdomsgener er kommet til
• eksomsekvensering
• genomsekvensering, særlig ved mistanke om strukturell eller intronisk variant
• segregasjonsanalyse hos syke og friske slektninger
• RNA-analyse eller annen funksjonell analyse i utvalgte tilfeller

En variant med uklar klinisk betydning skal ikke brukes alene til presymptomatisk testing, prenatal diagnostikk eller endelig diagnostikk. Vurderingen skal veie inn variantens frekvens, arvegang, segregasjon, publiserte tilfeller, funksjonelle data og samsvar mellom gen og fenotype.

Laboratorieutredning

En typisk familiær CMT med bekreftende nevrografi krever ikke en omfattende utredning av ervervet nevropati. Ved sporadisk, atypisk eller raskt progredierende nevropati bør vanlige og behandlingsbare årsaker utelukkes. Rettet basisutredning kan omfatte:

• blodstatus
• elektrolytter, kreatinin og leverstatus
• fasteglukose eller HbA1c
• TSH
• vitamin B12, supplert med metylmalonat ved grenseverdi
• serumelektroforese og immunfiksering
• folat, vitamin B6, vitamin E, kobber eller infeksjonsprøver når anamnesen gir grunnlag for det

Undersøkelse av spinalvæske er ikke rutine ved CMT. En moderat proteinstigning kan forekomme ved arvelig nevropati og beviser ikke kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, CIDP.

Bildediagnostikk og biopsi

MR av hjerne eller ryggmarg gjøres ikke rutinemessig. Undersøkelse er indisert ved sentralmotoriske tegn, sfinkterpåvirkning, sensorisk nivå, uttalt asymmetri, strokeliknende episoder eller mistanke om kompresjon.

Muskel-MR og nerveultralyd kan i spesialistvirksomhet bidra til fenotyping, men erstatter ikke nevrografi og genetisk analyse. Nervebiopsi har en svært liten plass når molekylær diagnostikk er tilgjengelig. Den bør forbeholdes situasjoner der vaskulitt, amyloidose, infiltrativ nevropati eller en annen biopsikrevende differensialdiagnose mistenkes.

Diagnostikk hos barn og slektninger

Barn med symptomer eller kliniske funn bør vurderes av barnenevrolog eller nevromuskulært team. Pediatriske retningslinjer framhever tidlig identifisering av muskelsvakhet, balanseproblemer, kontrakturer, problemer med håndfunksjon og respiratorisk påvirkning [11].

Presymptomatisk genetisk testing av mindreårige krever en særskilt etisk vurdering. Nytten er tydeligere hvis resultatet påvirker medisinsk overvåking, behandling, fysisk tilpasning eller diagnostikk av et problem som allerede er observert. Testing utelukkende for framtidig reproduktiv informasjon utsettes ofte til personen selv kan ta stilling.

Differensialdiagnoser

Det er særlig viktig å unngå en feilaktig CIDP-diagnose. CMT kan gi uttalt reduserte ledningshastigheter og forhøyet protein i spinalvæsken, men mange års langsom progresjon, pes cavus, distale atrofier og ensartet nevrografisk ledningsnedsettelse taler for arvelig sykdom. Samtidig immunmediert nevropati kan likevel forekomme. En pasient med etablert CMT og ny rask forverring skal derfor ikke avvises som naturlig progresjon.

Behandling

Overordnede prinsipper

Det finnes ingen etablert sykdomsmodifiserende behandling for vanlige former som CMT1A, CMTX1, CMT1B eller CMT2A. Behandlingen skal individualiseres etter funksjon og symptomer, ikke bare etter genetisk subtype. Et egnet team kan omfatte nevrolog, fysioterapeut, ergoterapeut, ortoped eller fotkirurg, ortopediingeniør, klinisk genetiker, smertespesialist og ved behov lungelege, logoped, øyelege eller hørselsomsorg.

Målene er å:

• bevare gangevne og selvstendighet
• forebygge kontrakturer, fall og trykkskader
• korrigere behandlingsbar biomekanisk ubalanse
• redusere smerte og fatigue
• støtte håndfunksjon, arbeid, studier og deltakelse
• identifisere uvanlige, men behandlingsbare komplikasjoner

Fysisk aktivitet og fysioterapi

Fysisk inaktivitet skal unngås. En systematisk oversikt fant at styrke- og utholdenhetstrening kan bedre styrke og aktiviteter i dagliglivet, men studiene var små og heterogene. Det finnes ingen overbevisende støtte for at ordinær, individuelt tilpasset trening gir overbelastningssvakhet [12].

Et program bør omfatte:

• lav til moderat aerob trening, for eksempel sykling, svømming eller gange
• submaksimal styrketrening av funksjonelt viktige muskelgrupper
• balanse- og gangtrening
• å reise seg opp, trappegang og andre oppgavespesifikke momenter
• bevegelighetstrening for leggmuskulatur, ankel, hofte og hamstrings
• restitusjon og tilpasning ved langvarig forverring etter aktivitet

Treningen skal doseres slik at den ikke gir uttalt smerte, muskelsvakhet eller funksjonstap som varer til neste dag. En forbigående tretthet etter trening er ikke i seg selv skadelig. Uttalt treningsintoleranse bør føre til vurdering av smerte, søvn, respirasjonsfunksjon, depresjon, anemi, skjoldbruskkjertelsykdom og annen komorbiditet.

Tøying kan opprettholde eksisterende bevegelighet, men har begrenset evne til å korrigere en etablert rigid deformitet. Nattortoser skal ikke ordineres rutinemessig bare for å øke dorsalfleksjonen, siden resultatene er motstridende og toleransen varierer.

Ortoser, sko og ganghjelpemidler

Fotsenger og stabile sko kan redusere trykk, bedre fotstillingen og lette ved en fleksibel deformitet. Ankel-fot-ortose, AFO, bør vurderes ved:

• dropfot og tilbakevendende snubling
• utilstrekkelig tåklaring
• ankelinstabilitet
• smertefull eller energikrevende gange
• hyppige fall
• behov for kompensatorisk uttalt hoftefleksjon

Valget mellom fleksibel, leddet, posterior eller mer rigid AFO skal baseres på styrke, kontraktur, knekontroll, fotstilling og aktivitetskrav. En metaanalyse fra 2024 fant små til moderate effekter på flere gangparametre, men ingen statistisk sikre poolede effekter, på grunn av små studier og stor variasjon mellom ortoser og deltakere. Resultatet støtter individuell utprøving snarere enn en standardortose for alle [13].

Ortosen skal følges opp med kontroll av passform, hud, trykkpunkter, funksjon i relevante sko og faktisk bruk. Vedvarende gnag er ikke en akseptabel pris for teoretisk bedret gange.

Stokk, staver, underarmskrykker, rullator eller rullestol kan øke selvstendigheten og redusere fall. Hjelpemidler bør presenteres som energibesparende og deltakelsesfremmende, ikke som et nederlag.

Fallforebygging

Fall er vanlige. I en spørreundersøkelse rapporterte 86 prosent fall eller nestenfall. De fleste fallene skjedde i hjemmet og ble relatert til dropfot, muskelsvakhet eller at et ledd ga etter [14].

Fallforebyggende tiltak omfatter:

• optimalisert AFO og sko
• balanse- og reaksjonstrening
• gjennomgang av ganghjelpemidler
• fjerning av løse matter og ledninger
• god belysning og håndløper
• sklisikring på badet
• synskontroll
• legemiddelgjennomgang
• vurdering etter hvert fall som gir skade

CMT er i en britisk registerstudie koblet til omkring 1,5 ganger høyere risiko for ikke-osteoporotisk fraktur. Osteoporoserisikoen var derimot ikke statistisk sikker [15]. Vanlig vurdering av osteoporoserisiko skal derfor gjøres ut fra alder, frakturer, immobilitet og øvrige risikofaktorer.

Håndfunksjon og ergoterapi

Ergoterapeutisk vurdering er indisert ved vansker med finmotorikk, arbeid eller egenomsorg. Tiltak kan omfatte:

• ergonomiske grep og bestikk
• knappekrok
• tilpassede skriveredskaper og tastaturer
• talestyring
• tommelortose ved nedsatt opposisjon
• tilrettelegging på arbeidsplassen
• energibesparende strategier

Øvelser bør rettes mot funksjon og unngå langvarig maksimal belastning av allerede svake intrinsiske håndmuskler.

Ortopedisk kirurgi

Tidlig fotkirurgisk vurdering er aktuelt ved progredierende cavovarus, smerte, trykksår, tilbakevendende forstuvninger eller når ortoser ikke lenger gir en plantigrad og funksjonell fot. Målet er en stabil, plantigrad, skobar fot med minst mulig stivhet.

Inngrepene individualiseres og kombineres ofte:

• plantarfasciotomi eller bløtdelsrelease
• seneforlengelse
• seneoverføring for å balansere muskelkrefter
• osteotomi
• tåkirurgi
• artrodese ved rigid deformitet eller uttalt artrose

Et internasjonalt konsensusdokument anbefaler at fot- og ankelkirurg kobles inn tidlig, men grunnlaget er hovedsakelig ekspertkonsensus [16]. I en prospektiv kohort med 25 voksne ble fotstilling, smerte, kallositeter og livskvalitet bedre etter kirurgi, med vedvarende bedring opp til fire år. Balanse, fatigue og nevrologisk funksjonsnivå endret seg ikke [17].

Kirurgi korrigerer deformitet, men stopper ikke nevropatien. Planleggingen må derfor veie inn gjenværende muskelstyrke, framtidig progresjon, ortosebehov og rehabiliteringsmulighet.

flowchart TD
A["Fotplager ved CMT:<br>cavovarus, dropfot,<br>smerte, forstuvninger<br>eller kallositeter"] --> B["Vurder om deformiteten er<br>fleksibel eller rigid, og om<br>foten er plantigrad"]
B --> C["Fleksibel deformitet<br>og plantigrad fot?"]
C -->|Ja| D["Fotseng, stabil sko og<br>ankel-fot-ortose ved dropfot<br>eller instabilitet"]
C -->|Nei| E["Henvisning til fot- og<br>ankelkirurg"]
D --> F["Følg opp passform, hud,<br>trykkpunkter og bruk"]
F --> G["Vedvarende smerte,<br>trykksår, fall eller<br>progredierende feilstilling?"]
G -->|Ja| E
G -->|Nei| H["Fortsatt ortosebehandling,<br>fysioterapi og fotpleie"]
E --> I["Rigid deformitet eller<br>uttalt artrose?"]
I -->|Nei| J["Bløtdelsrelease,<br>seneforlengelse,<br>seneoverføring<br>og osteotomi"]
I -->|Ja| K["Artrodese, ofte kombinert<br>med bløtdelstiltak"]
J --> L["Mål: stabil, plantigrad og<br>skobar fot med minst<br>mulig stivhet"]
K --> L

Håndteringsrekkefølge ved fotdeformitet. En fleksibel og plantigrad fot behandles i første rekke med fotseng, stabil sko og ved behov ankel-fot-ortose, mens rigid feilstilling, vedvarende smerte, trykksår eller en fot som ikke lenger kan gjøres plantigrad med ortose, gir grunnlag for tidlig kontakt med fot- og ankelkirurg. Valget mellom bløtdelstiltak med osteotomi og artrodese styres av om deformiteten er korrigerbar [16,17].

Smerte, kramper og fatigue

Skill mellom:

• nevropatisk smerte, for eksempel brennende eller elektrisk distal smerte
• nosiseptiv smerte fra feilstilling, artrose, sener, kallositeter eller overbelastning
• muskelkrampe
• sekundær smerte fra rygg eller ledd

Nevropatisk smerte behandles etter generelle retningslinjer for nevropatisk smerte. Nosiseptiv smerte krever i første rekke biomekanisk vurdering, sko, ortose, aktivitetstilpasning og ved behov ortopedisk tiltak. Opioider bør ikke være rutinebehandling ved langvarig CMT-relatert smerte.

Evidensen for spesifikk behandling av kramper er svak. Regelmessig bevegelse, forsiktig tøying, korrigering av feilstilling og gjennomgang av væskeinntak og legemidler kan forsøkes. En liten pilotstudie med ni behandlede personer fant bedret subjektiv søvn og færre nattlige kramper etter et åtte uker langt fysioterapiprogram, men ingen sikker effekt på smerte eller objektiv søvn [18].

Fatigue er ofte multifaktoriell. Vurder fysisk inaktivitet, søvnforstyrrelse, smerte, depresjon, legemidler, overvekt og respiratorisk svakhet. Behandlingen rettes mot identifiserte bidragende faktorer, aktivitetsplanlegging og regelmessig tilpasset kondisjonstrening.

Respirasjon, søvn og andre manifestasjoner

Rutinemessig lungefunksjonsundersøkelse er ikke nødvendig hos hver asymptomatisk pasient med mild klassisk CMT. Spirometri sittende og liggende, hostekraft og ved behov nattlig respirasjonsregistrering bør gjøres ved respiratoriske symptomer, uttalt skoliose, stemmebåndsparese, tidlig alvorlig nevropati eller en genotype assosiert med diafragmaparese.

Dysfagi og dysfoni vurderes med logopedisk og øre-nese-halsmedisinsk kompetanse. Nedsatt hørsel og synssymptomer krever vanlig utredning. MFN2-relatert optikusatrofi skal håndteres sammen med øyelege og synsrehabilitering [5].

Legemidler med potensiell nevrotoksisitet

En CMT-diagnose innebærer ikke at alle potensielt nevrotoksiske legemidler er kontraindisert. En systematisk oversikt fant tydeligst støtte for at vinkristin kan gi en atypisk alvorlig nevropati hos personer med CMT. Forsiktighet er også indisert med paklitaksel. For øvrige legemidler manglet overbevisende evidens for et generelt forbud [19].

Før nevrotoksisk kreftbehandling bør nytten veies mot risikoen sammen med onkolog og nevrolog. Dokumenter nevrologisk utgangsstatus og følg symptomer og funksjon. Pasienten skal ikke nektes effektiv og potensielt livreddende behandling bare på grunn av uspesifikke forbudslister.

Svangerskap og genetisk veiledning

Tilby genetisk veiledning når en molekylær diagnose finnes eller mistanken om arvelig nevropati er sterk. Ved autosomalt dominant CMT er risikoen for hvert barn vanligvis 50 prosent. Ved X-bundet sykdom overfører en syk far varianten til alle døtre, men ingen sønner. Ved autosomalt recessiv sykdom avhenger risikoen av partnerens bærerstatus.

Når familiens patogene variant er kjent, kan bærertesting, fosterdiagnostikk eller preimplantasjonsgenetisk testing diskuteres. Samtalen skal inkludere den ofte store variasjonen i alvorlighetsgrad innen samme familie.

Svangerskap tolereres vanligvis godt, men nevrologisk forverring kan forekomme. I et italiensk registermateriale forverret CMT seg under 9,3 prosent av 193 svangerskap, oftest uten full bedring. Prematur fødsel, avvikende fosterleie og placenta previa ble rapportert oftere enn i referansepopulasjonen, mens spontanabort, keisersnitt, postpartumblødning og neonatal helse i hovedsak var sammenlignbare [20]. Svangerskapet bør planlegges med obstetriker, anestesiolog og nevrolog ved uttalt svakhet, skoliose eller respiratorisk påvirkning.

Sykdomsmodifiserende behandling

Askorbinsyre skal ikke brukes som sykdomsmodifiserende behandling ved CMT1A. I en randomisert studie med 110 deltakere ga 4 g daglig i to år ingen overbevisende klinisk nytte [21]. En systematisk oversikt over målrettede behandlinger bekreftet at studier med 1,5 til 4 g askorbinsyre daglig ikke har vist bedring av kliniske eller molekylære utfall [22].

Kombinasjonen baklofen, naltrekson og sorbitol, PXT3003, er studert ved CMT1A. Tidlige studier antydet en liten effekt, men metodeproblemer og ufullstendige fase 3-data har hindret etablering som standardbehandling [22]. Generstatning, antisens-oligonukleotider, RNA-basert behandling og behandling rettet mot mitokondriell eller aksonal funksjon er forskningsområder. Pasienter kan ved interesse henvises til sentre som deltar i naturalforløpsstudier eller kliniske utprøvinger.

Oppfølging og prognose

Klinisk oppfølging

Intervallene individualiseres. Vurdering årlig eller hvert annet år er rimelig ved aktivt rehabiliteringsbehov, barn i vekst, pågående utvikling av deformitet eller moderat til alvorlig sykdom. Personer med mild og stabil sykdom kan følges sjeldnere, med mulighet for rask ny kontakt.

Følg opp:

• gangevne, fall og hjelpemidler
• distal og proksimal styrke
• fotstilling, kontrakturer og hud
• håndfunksjon
• smerte, kramper og fatigue
• arbeid, studier og psykisk helse
• vekt og fysisk aktivitet
• respirasjon, stemme, svelging, hørsel og syn når det er relevant
• behov for fysioterapi, ergoterapi, ortose eller kirurgi

Rutinekontroller med nevrografi, MR eller laboratorieprøver er ikke nødvendige ved forventet langsom progresjon. Ny nevrofysiologi eller annen utredning gjøres ved uventet forandring [1].

Standardiserte funksjonsmål

CMT Neuropathy Score, CMTNS, kombinerer symptomer, kliniske funn og nevrofysiologi. Den opprinnelige versjonen klassifiserte høyst 10 poeng som mild sykdom, 11 til 20 som moderat og minst 21 som alvorlig [23]. Den reviderte CMTNS2 har svært god vurderingsreliabilitet og brukes først og fremst ved spesialistsentre, i naturalforløpsstudier og i kliniske utprøvinger [24].

For barn fra omkring 3 års alder brukes CMTPedS. For barn opp til 4 år finnes CMT Infant Scale, CMTInfS, en validert 15-delt skala som tar omkring 20 minutter å gjennomføre [25]. Skalaene supplerer, men erstatter ikke pasientens egen beskrivelse av funksjon og deltakelse.

Prognose

De fleste vanlige CMT-formene progredierer langsomt over tiår. Mange beholder gangevnen livet ut, men behovet for ortoser og ganghjelpemidler øker ofte. En mindre andel, særlig ved tidlig debuterende MFN2-, SH3TC2- eller andre recessive og syndromale former, får uttalt funksjonsnedsettelse og kan trenge rullestol.

Prognosen varierer betydelig også innen samme familie. Funksjonsutfallet påvirkes av genotype, debutalder, aksonalt tap, fotdeformitet, fall, smerte, vekt, fysisk aktivitet, komorbiditet og tilgang til rehabilitering. Et genetisk funn skal derfor ikke brukes som eneste prognosemarkør.

Søk ny forklaring ved:

• rask forverring
• nyoppstått proksimal eller asymmetrisk svakhet
• uttalte konduksjonsblokker
• alvorlig nyoppstått nevropatisk smerte
• autonom svikt
• sfinkterpåvirkning
• sensorisk nivå
• nyoppstått respirasjonssvikt
• systemiske symptomer som vekttap eller feber

Slike forandringer kan representere behandlingsbar komorbiditet snarere enn CMT-progresjon.

Kilder

1. Sivera Mascaró R et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of Charcot-Marie-Tooth disease. Neurologia 2025. PMID: 38431252
2. Theadom A et al. Prevalence of Charcot-Marie-Tooth disease across the lifespan: a population-based epidemiological study. BMJ Open 2019. PMID: 31203252
3. Vaeth S et al. Charcot-Marie-Tooth disease in Denmark: a nationwide register-based study of mortality, prevalence and incidence. BMJ Open 2017. PMID: 29101144
4. Morena J et al. Charcot-Marie-Tooth: From Molecules to Therapy. International Journal of Molecular Sciences 2019. PMID: 31336816
5. Züchner S. MFN2 Hereditary Motor and Sensory Neuropathy. GeneReviews 2025. PMID: 20301684
6. Johnson NE et al. Quality-of-life in Charcot-Marie-Tooth disease: the patient's perspective. Neuromuscular Disorders 2014. PMID: 25092060
7. Thomas FP et al. Patient-Reported Symptom Burden of Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A: Findings From an Observational Digital Lifestyle Study. Journal of Clinical Neuromuscular Disease 2022. PMID: 36005469
8. Cornett KMD et al. Natural history of Charcot-Marie-Tooth disease during childhood. Annals of Neurology 2017. PMID: 28796392
9. Felice KJ et al. Diagnostic yield of advanced genetic testing in patients with hereditary neuropathies: A retrospective single-site study. Muscle & Nerve 2021. PMID: 34232518
10. Burgunder JM et al. EFNS guidelines for the molecular diagnosis of neurogenetic disorders: motoneuron, peripheral nerve and muscle disorders. European Journal of Neurology 2011. PMID: 20500522
11. Yiu EM et al. Clinical practice guideline for the management of paediatric Charcot-Marie-Tooth disease. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2022. PMID: 35140138
12. Corrado B et al. Rehabilitation Management of the Charcot-Marie-Tooth Syndrome: A Systematic Review of the Literature. Medicine 2016. PMID: 27124017
13. Kim A et al. The effect of ankle-foot orthoses on gait characteristics in people with Charcot-Marie-Tooth disease: A systematic review and meta-analysis. Journal of Foot and Ankle Research 2024. PMID: 39276325
14. Ramdharry GM et al. Frequency and circumstances of falls for people with Charcot-Marie-Tooth disease: A cross sectional survey. Physiotherapy Research International 2018. PMID: 29282812
15. Pouwels S et al. Risk of fracture in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Muscle & Nerve 2014. PMID: 24634316
16. Pfeffer GB et al. A Consensus Statement on the Surgical Treatment of Charcot-Marie-Tooth Disease. Foot & Ankle International 2020. PMID: 32478578
17. Ramdharry G et al. A prospective study on surgical management of foot deformities in Charcot Marie tooth disease. Journal of the Peripheral Nervous System 2021. PMID: 33650166
18. Souza CC et al. Effectiveness of a specific physical therapy program for Charcot-Marie-Tooth on sleep quality, pain perception, and nocturnal cramps: a pilot study. Sleep Science 2022. PMID: 36158726
19. Cavaletti G et al. Toxic medications in Charcot-Marie-Tooth patients: A systematic review. Journal of the Peripheral Nervous System 2023. PMID: 37249082
20. Pisciotta C et al. Pregnancy in Charcot-Marie-Tooth disease: Data from the Italian CMT national registry. Neurology 2020. PMID: 32928981
21. Lewis RA et al. High-dosage ascorbic acid treatment in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A: results of a randomized, double-masked, controlled trial. JAMA Neurology 2013. PMID: 23797954
22. Jennings MJ et al. Targeted Therapies for Hereditary Peripheral Neuropathies: Systematic Review and Steps Towards a Treatabolome. Journal of Neuromuscular Diseases 2021. PMID: 32773395
23. Shy ME et al. Reliability and validity of the CMT neuropathy score as a measure of disability. Neurology 2005. PMID: 15824348
24. Murphy SM et al. Reliability of the CMT neuropathy score second version in Charcot-Marie-Tooth disease. Journal of the Peripheral Nervous System 2011. PMID: 22003934
25. Mandarakas MR et al. Development and validation of the Charcot-Marie-Tooth Disease Infant Scale. Brain 2018. PMID: 30476010