🚫 Antianginøs behandling: betablokkere, kalsiumkanalblokkere, nitrater og ranolazin

Definisjon og behandlingsmål

Antianginøs behandling ved kronisk koronarsyndrom (CCS) er primært rettet mot å redusere myokardiskemi og lindre anginasymptomer, samtidig som tolerabilitet og etterlevelse opprettholdes. Valg av behandling bør individualiseres ut fra blodtrykk, hjertefrekvens, venstre ventrikkelfunksjon, komorbiditet, samtidig medikasjon, potensielle legemiddelinteraksjoner, antatt iskemimekanisme, pasientens preferanser, lokal tilgjengelighet og kostnad.

Det patofysiologiske grunnlaget for angina kan variere mellom pasienter. Myokardiskemi kan hovedsakelig skyldes obstruerende epikardiell koronarsykdom, koronarkarskrampe, mikrovaskulær dysfunksjon eller kombinasjoner av disse mekanismene. Legemiddelvalget kan derfor tilpasses den mistenkte mekanismen. Ingen antianginøs legemiddelklasse har vist konsekvent overlegenhet når det gjelder symptomlindring i direkte sammenlignende studier, og kombinasjonsbehandling er ofte nødvendig.

Det sentrale behandlingsmålet er symptomkontroll snarere enn modifikasjon av langsiktige kardiovaskulære utfall. Med det viktige unntaket av betablokkere hos utvalgte pasienter etter akutt hjerteinfarkt (MI) har antianginøse legemidler ikke vist seg å bedre langsiktige kardiovaskulære utfall ved CCS.

Generell strategi

Hos de fleste pasienter består initial behandling av en betablokker og/eller en kalsiumkanalblokker (CCB). Hvis symptomene fortsatt ikke er tilstrekkelig kontrollert, bør behandlingen revurderes og tilpasses. Opptrapping fra monoterapi til kombinasjonsbehandling er rimelig, selv om den optimale initiale kombinasjonsstrategien fortsatt er usikker.

En betablokker kombinert med en dihydropyridin-CCB er egnet for mange pasienter. Langtidsvirkende nitrater eller ranolazin kan legges til når symptomene vedvarer, eller når hjertefrekvens, blodtrykk, venstre ventrikkeldysfunksjon, kontraindikasjoner eller intoleranse begrenser opptrapping av behandling med betablokker eller CCB. Nikorandil og trimetazidin er ytterligere alternativer hos utvalgte pasienter.

Behandlingsvalgene bør integreres med behandling av utløsende faktorer som anemi, ukontrollert hypertensjon, tyreotoksikose, takyarytmi, ukontrollert hjertesvikt og samtidig klaffesykdom. Risikofaktormodifikasjon, fysisk aktivitet, kostholds- og livsstilstiltak, høydose statinbehandling og egnet antitrombotisk behandling utgjør den overordnede behandlingsrammen.

Responsen på behandlingen bør vurderes etter oppstart og etter hver justering. Vedvarende symptomer til tross for adekvat titrert medikamentell behandling bør føre til vurdering av koronar angiografi og eventuell revaskularisering. Revaskularisering kan velges for symptomlindring etter en felles beslutningsprosess, særlig når anginabelastningen er høy eller oppstår ved lav belastning; betydningen for reduksjon av død eller MI er mer begrenset og avhenger av koronaranatomien og den kliniske situasjonen.

Betablokkere

Virkningsmekanisme og klinisk rolle

Betablokkere reduserer myokardets oksygenbehov og gir symptomlindring ved å senke hjertefrekvensen og begrense adrenerg stimulering. Når de forskrives med antianginøs hensikt ved CCS, er målet for hvilepulsen vanligvis 55–60 slag per minutt.

Betablokkere har også prognostisk betydning i utvalgte populasjoner. Effekten er godt dokumentert hos pasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) og koronarsykdom (CAD), samt etter akutte koronarsyndromer hos pasienter med redusert venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF). De anbefales også hos pasienter innen ett år etter MI og hos pasienter med LVEF ≤50% i den omtalte nordamerikanske retningslinjediskusjonen.

Derimot er nytten av betablokkere hos pasienter med CAD uten tidligere MI og med normal LVEF usikker. Tilsvarende er evidensen for rutinemessig langtidsbehandling med betablokkere etter ukomplisert akutt koronarsyndrom når LVEF er >40%, ikke entydig. Observasjonsstudier har gitt motstridende resultater, og optimal behandlingsvarighet hos pasienter med tidligere MI og bevart LVEF er fortsatt uavklart.

Praktisk valg

Betablokkere kan være særlig egnet når angina opptrer samtidig med:

• Takykardi

• Hypertensjon

• Hyperadrenerge trekk

• Tidligere MI

• HFrEF

• Visse takyarytmier

De kan være mindre egnet hos pasienter med:

• Lav hjertefrekvens

• Lavt blodtrykk

• Syk sinus-syndrom

• Atrioventrikulær overledningssykdom

• Perifer arteriesykdom, der forsiktighet anbefales

• Kronisk obstruktiv lungesykdom, særlig ved bruk av ikke-kardioselektive midler

• Bronkospasme eller alvorlig reaktiv luftveissykdom

• Diabetes, der forsiktighet er nødvendig

Hos pasienter med diabetes kan betablokkere med vasodilaterende egenskaper, som carvedilol, nebivolol eller labetalol, foretrekkes på grunn av deres nøytrale eller gunstige metabolske effekter.

Betablokkere skal ikke brukes ved syk sinus-syndrom eller atrioventrikulære overledningsforstyrrelser. Kombinasjon med verapamil eller diltiazem krever særlig forsiktighet på grunn av risikoen for uttalt bradykardi, svekket overledning og negativ inotropi.

Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon

Betablokkere er en grunnpilar i behandlingen av pasienter med HFrEF og CAD på grunn av deres prognostiske effekt. Ved HFrEF inngår betablokkere i den sentrale sykdomsmodifiserende behandlingen sammen med en ACE-hemmer eller angiotensinreseptor–neprilysinhemmer og en mineralkortikoidreseptorantagonist. Disse behandlingene bør titreres mot doser benyttet i kliniske studier eller mot høyest tolererte dose når måldoser ikke kan oppnås.

Når betablokkere er kontraindisert hos en pasient med HFrEF og sinusrytme, kan ivabradin vurderes, særlig når hjertefrekvensen er >70 slag per minutt. Andre antianginøse legemidler kan brukes ved vedvarende symptomer, men effekten på hjertesvikt- og koronare utfall er nøytral eller utilstrekkelig dokumentert.

Kalsiumkanalblokkere

Klinisk rolle

CCB er effektive antianginøse legemidler og er egnete alternativer til betablokkere som initial behandling. De kan også brukes i kombinasjon med betablokkere, særlig når en dihydropyridin-CCB velges.

CCB er bredt anvendelige når angina opptrer samtidig med hypertensjon, vasospasme eller tilstander der betablokkere tolereres dårlig eller er kontraindisert. Ved koronarkarskrampe regnes CCB spesifikt som et behandlingsalternativ. Hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom med bronkospasme eller astma er nifedipin, amlodipin, verapamil eller diltiazem angitt som mulige valg. Ved Raynauds syndrom kan nifedipin eller amlodipin foretrekkes.

Dihydropyridin-kalsiumkanalblokkere

En betablokker kombinert med en dihydropyridin-CCB regnes som en egnet kombinasjon for mange pasienter. Denne kombinasjonen kan være særlig nyttig når hypertensjon opptrer samtidig med angina. Amlodipin kombinert med carvedilol er angitt som potensielt effektivt hos pasienter med alvorlig hypertensjon og angina.

Dihydropyridin-CCB bør brukes med forsiktighet hos pasienter med lavt blodtrykk. De kan foretrekkes fremfor ikke-dihydropyridinmidler når betablokkerbehandling er nødvendig, særlig fordi verapamil og diltiazem gir kraftigere senkning av hjertefrekvensen og mer uttalt negativ inotropi.

Ikke-dihydropyridin-kalsiumkanalblokkere

Verapamil og diltiazem senker hjertefrekvensen og kan være nyttige når betablokkere er kontraindisert eller når symptomene vedvarer til tross for behandling med nitrater og betablokker. De vurderes også ved vasospastisk angina.

Verapamil og diltiazem er imidlertid kontraindisert ved HFrEF fordi de øker forekomsten av hjertesviktrelaterte hendelser. CCB generelt krever forsiktighet ved HFrEF, og ikke-dihydropyridin-CCB bør unngås hos pasienter med moderat eller alvorlig venstre ventrikkeldysfunksjon, sinusbradykardi eller atrioventrikulære overledningsforstyrrelser, med mindre det foreligger en tungtveiende og nøye monitorert indikasjon.

Korttidsvirkende nifedipin bør unngås ved akutt koronarsyndrom.

Nitrater

Korttidsvirkende nitrater

Korttidsvirkende nitrater anbefales for umiddelbar lindring av angina og kan også brukes profylaktisk når symptomer forventes. Sublingvalt nitroglyserin eller bukkal spray er initial behandling ved akutte iskemiske smerter.

Ved akutte koronarsyndromer er det angitte doseringsregimet:

• Nitroglyserin 0.3–0.6 mg sublingvalt eller som bukkal spray

• Hvis symptomene vedvarer, gjentas dosen med 5 minutters intervaller i opptil tre doser

• Hvis symptomene fortsetter etter tre doser, kan intravenøst nitroglyserin startes med 5–10 µg/min

• Infusjonen kan økes med 10 µg/min hvert 3.–5. minutt

• Titreringen skal stanses hvis symptomene opphører, det systoliske blodtrykket faller under 90 mmHg eller infusjonshastigheten når 200 µg/min

Intravenøse nitrater vurderes særlig ved residiverende angina, ukontrollert hypertensjon eller tegn til hjertesvikt. De kan også brukes ved vasospastisk angina.

Korttidsvirkende nitrater bør brukes med forsiktighet ved hjertesvikt fordi hypotensjon kan oppstå.

Langtidsvirkende nitrater

Langtidsvirkende nitrater er nyttige ved vedvarende symptomer til tross for behandling med betablokker og/eller CCB, og kan brukes som del av initial behandling hos nøye utvalgte pasienter. De kan kombineres med en betablokker eller CCB, eller brukes når disse midlene er kontraindisert eller tolereres dårlig.

Et nitratfritt eller nitratfattig intervall bør inngå i doseringsplanen for å redusere nitrat-toleranse. Langtidsvirkende orale eller transdermale nitrater kan introduseres etter at intravenøst nitroglyserin har kontrollert symptomene, også når pasienten har vært symptomfri i 12–24 timer.

Kontraindikasjoner og forsiktighetsregler

Nitrater skal ikke gis ved:

• Hypotensjon

• Nylig bruk av fosfodiesterase-5-hemmer

• Høyre ventrikkel-infarkt

• Alvorlig aortastenose

De angitte tidsintervallene for fosfodiesterase-5-hemmere er:

• Sildenafil eller vardenafil i løpet av de foregående 24 timene

• Tadalafil i løpet av de foregående 48 timene

Nitrater anbefales heller ikke ved hypertrofisk kardiomyopati eller i kombinasjon med fosfodiesterasehemmere.

Ranolazin

Klinisk rolle

Ranolazin er et antianginøst behandlingsalternativ som kan brukes som tilleggsbehandling når symptomene fortsatt ikke er tilstrekkelig kontrollert med betablokkere og/eller CCB. Det kan også velges tidlig hos nøye utvalgte pasienter.

En særlig praktisk fordel er at det er nyttig når opptrapping av behandling som senker hjertefrekvens eller blodtrykk begrenses av:

• Bradykardi

• Lavt blodtrykk

• Venstre ventrikkeldysfunksjon

• Intoleranse mot betablokkere eller CCB

Ranolazin er derfor en rimelig komponent i kombinasjonsbehandling hos pasienter med lav hjertefrekvens og/eller lavt blodtrykk. Det kan også vurderes ved mikrovaskulær angina.

Det omtalte materialet beskriver ranolazin som et legemiddel som reduserer myokardiskemi på cellenivå. Det er i tillegg forbundet med en beskjeden reduksjon i glykert hemoglobin, med foreløpige data som antyder at den antianginøse effekten kan være noe større hos personer med høyere HbA1c. Disse metabolske observasjonene etablerer ikke en prognostisk indikasjon.

Evidens ved ikke-obstruktiv sykdom

Hos pasienter med symptomer og tegn til iskemi, men uten obstruerende CAD, varierer responsen på antianginøs behandling. En liten pilotstudie av kvinner med dokumentert mikrovaskulær angina rapporterte bedret funksjonsstatus og livskvalitet med ranolazin, men en påfølgende placebokontrollert studie av pasienter med angina og redusert koronar flow-reserve ved magnetisk resonanstomografi viste ingen effekt.

Ranolazin kan derfor forsøkes hos utvalgte pasienter, men responsen bør vurderes individuelt.

Kombinasjonsbehandling

Ranolazin kan kombineres med en betablokker, CCB eller langtidsvirkende nitrat. Det er særlig nyttig når ytterligere doseøkning av disse midlene begrenses av hypotensjon, bradykardi, venstre ventrikkeldysfunksjon eller bivirkninger.

Andre antianginøse legemidler

Selv om dette kapitlet fokuserer på betablokkere, CCB, nitrater og ranolazin, kan andre legemidler ha en rolle:

• Ivabradin: Kan vurderes som tilleggsbehandling hos pasienter med LVEF <40% og utilstrekkelig symptomkontroll. Det kan også brukes som alternativ til betablokkere ved HFrEF når betablokkere er kontraindisert, hos pasienter med sinusrytme og hjertefrekvens >70 slag per minutt. Det anbefales ikke som tilleggsbehandling hos pasienter med LVEF >40% og uten klinisk hjertesvikt. Det skal ikke kombineres med verapamil, diltiazem eller andre sterke CYP3A4-hemmere.

• Nikorandil: Kan vurderes som tilleggsbehandling eller, hos utvalgte pasienter, som initial behandling. Det kan være særlig relevant ved koronarkarskrampe.

• Trimetazidin: Kan vurderes som tilleggsbehandling eller hos utvalgte pasienter som del av initial behandling. Det er et rimelig alternativ når hjertefrekvens eller blodtrykk begrenser annen behandling, og kan ha additive effekter hos pasienter med HFrEF og CCS som allerede får betablokker.

Pasientspesifikke behandlingshensyn

Akutt antiiskemisk behandling ved ikke-ST-segment-elevasjons-akutt koronarsyndrom

Initial behandling av iskemiske smerter omfatter sengeleie og antiiskemisk medikasjon. Oksygen brukes hos pasienter med hypoksemi, definert i det omtalte materialet som arteriell oksygenmetning <90%, og/eller hos pasienter med hjertesvikt og pulmonale krepitasjoner.

Nitrater

Sublingvale eller intravenøse nitrater kan brukes ved angina. Intravenøs behandling er særlig egnet ved residiverende symptomer, ukontrollert hypertensjon eller tegn til hjertesvikt. Behandlingen må unngås ved hypotensjon, høyre ventrikkel-infarkt, alvorlig aortastenose eller nylig bruk av fosfodiesterase-5-hemmer.

Betablokkere

Betablokkere bør generelt startes tidlig ved iskemiske symptomer og fortsettes som kronisk behandling når det er egnet. Ved akutt koronarsyndrom sikter peroral behandling vanligvis mot en hjertefrekvens på 50–60 slag per minutt.

De bør unngås ved:

• PR-intervall >0.24 sekunder

• Annengrads eller tredjegrads atrioventrikulært blokk

• Hjertefrekvens <50 slag per minutt

• Systolisk blodtrykk <90 mmHg

• Sjokk

• Hjertesvikt i Killip-klasse III eller IV

• Alvorlig reaktiv luftveissykdom

• Akutt eller alvorlig hjertesvikt

• Lavt cardiac output

Intravenøs oppstart kan vurderes ved alvorlig iskemi, men bare når disse kontraindikasjonene ikke foreligger.

Kalsiumkanalblokkere

Verapamil eller diltiazem kan vurderes når symptomer eller elektrokardiografiske tegn til iskemi vedvarer etter full dose nitrater og betablokkere, eller når en av klassene er kontraindisert. De kan også vurderes ved vasospastisk angina.

De bør unngås ved hypotensjon, lungeødem og venstre ventrikkeldysfunksjon. Korttidsvirkende nifedipin skal ikke brukes.

Analgesi ved refraktære smerter

Når sterke brystsmerter vedvarer til tross for tre doser sublingvalt nitroglyserin, eller når residiverende iskemi vedvarer til tross for adekvat antiiskemisk behandling, kan intravenøst morfin brukes når kontraindikasjoner ikke foreligger. Den angitte dosen er 1–5 mg hvert 5.–30. minutt. Det bør unngås ved hypotensjon, respirasjonsdepresjon, forvirring eller redusert bevissthet. Samtidig administrering kan forsinke absorpsjonen og svekke den platehemmende effekten av perorale P2Y12-hemmere.

Retningslinjeanbefalinger

De viktigste anbefalingene for antianginøs behandling ved CCS er oppsummert nedenfor.

Hos pasienter med HFrEF og CAD står betablokkere sentralt på grunn av deres prognostiske effekt. Diltiazem og verapamil er kontraindisert ved HFrEF. Ved HFpEF kan betablokkere, langtidsvirkende nitrater, CCB, ivabradin, ranolazin, trimetazidin og nikorandil vurderes for lindring av angina, men det forventes ingen effekt på hjertesvikt- eller koronare endepunkter av disse antianginøse legemidlene.

Monitorering og oppfølging

Oppfølgingen bør omfatte vurdering av:

• Hyppighet, varighet, alvorlighetsgrad og utløsende faktorer for angina

• Belastningstoleranse og funksjonsbegrensning

• Bruk av nitroglyserin ved behov

• Hvilehjertefrekvens og blodtrykk

• Symptomer på hypotensjon eller bradykardi

• Etterlevelse og tolerabilitet

• Tegn til hjertesvikt

• Utvikling av overledningssykdom eller bronkospasme når dette er relevant

• Behovet for opptrapping til kombinasjonsbehandling eller revaskularisering

Behandlingen bør endres når symptomene fortsatt ikke er tilstrekkelig kontrollert eller når bivirkninger oppstår. Særlig oppmerksomhet er nødvendig ved kombinasjon av midler som senker hjertefrekvensen eller atrioventrikulær overledning, som betablokkere sammen med verapamil eller diltiazem.

Pasienter med nye eller forverrede symptomer bør risikostratifiseres, fortrinnsvis med stressekkokardiografi eller annen stressavbildning. Vedvarende symptomer til tross for medikamentell behandling, særlig hos pasienter med mistenkt angina eller iskemi med ikke-obstruktive koronararterier, kan gi grunnlag for invasiv koronar funksjonstesting for å identifisere behandlingsbare endotyper og bedre symptomer og livskvalitet.

Prognose

De prognostiske konsekvensene av antianginøs behandling avhenger av den underliggende hjertesykdommen. Betablokkere bedrer prognosen ved HFrEF og hos utvalgte pasienter etter MI, særlig når LVEF er redusert. Langtidsnytten etter ukomplisert akutt koronarsyndrom med bevart LVEF er fortsatt usikker, og optimal behandlingsvarighet er uavklart.

For de fleste andre antianginøse legemidler, inkludert CCB, nitrater og ranolazin, er den primært etablerte effekten symptomatisk. Hos pasienter med diabetes og CAD som ikke er kandidater for revaskularisering, kan betablokkere, CCB, nitrater, ranolazin og ivabradin lindre symptomer, men disse legemidlene bedrer ikke mortalitet eller forekomsten av iskemiske hendelser i det omtalte materialet.

Symptomforbedring må derfor ikke forveksles med reduksjon av koronar risiko. Langtidsbehandlingen må fortsatt rette seg mot etablert aterosklerose og tilhørende risikofaktorer, inkludert intensiv lipidsenkende behandling og egnet antitrombotisk behandling, mens vedvarende eller refraktær angina bør føre til revurdering av diagnosen, mekanismen, etterlevelsen av behandlingen og den mulige rollen til revaskularisering.