🚫 Amiodaron: Lasting, vedlikeholdsdosering og overvåkningsprogram

Definisjon og patofysiologi

Amiodaron er et antiarytmimiddel som blokkerer en rekke kardiale ionestrømmer og i tillegg har sympatolytisk aktivitet. Det er strukturert som et klass III-legemiddel, men har egenskaper som spenner over flere antiarytmiske klasser. Ved intravenøs administrasjon hemmer amiodaron hjertefrekvensen, systemisk vaskulær motstand og venstre ventrikkelts kontraktilitet (LV dP/dt). Legemiddelet fungerer som en perifer og koronar vasodilatator. Orale doser som er tilstrekkelige for å kontrollere hjerterytmeforstyrrelser, hemmer imidlertid ikke venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF), selv hos pasienter med nedsatt funksjon. På grunn av amiodarons antiadrenerge effekter må preparatet likevel gis med forsiktighet, spesielt intravenøst, til pasienter med marginal kardial kompensasjon.

Farmakokinetisk kjennetegnes amiodaron av langsom, variabel og ufullstendig absorpsjon, med en systemisk biotilgjengelighet på 25 til 65 %. Det er minimal first-pass-effekt. Legemiddelet gjennomgår omfattende hepatisk metabolisme, og hovedmetabolitten er desetylamiodaron. Både modersubstans og metabolitt akkumuleres i stor grad i lever, lunge, fettvev, hud og myokard. Konsentrasjonen i myokardiet er 10 til 50 ganger høyere enn i plasma. Amiodaron er svært proteinbundet (96 %), krysser placenta (10 til 50 %) og utskilles i morsmelk. Renal ekskresjon er ubetydelig, og dosen trenger ikke reduseres ved nyresykdom. Legemiddelet er ikke dialyserbart.

Klinisk bilde og symptomer

Kapittelets kildematerialet dekker ikke spesifikke kliniske symptomer på underliggende arytmier utover generelle beskrivelser av tilstandene amiodaron brukes mot. Bivirkningsprofilen til amiodaron kan imidlertid gi opphav til et variert klinisk bilde. Pasienter kan presentere med dyspné og uproduktiv hoste ved pulmonal toksisitet. Nevrologiske symptomer inkluderer tremor, ataksi, perifer nevropati, og i sjeldne tilfeller myopati og encefalopati. Hudreaksjoner som fotosensitivitet og blåaktig misfarging av huden forekommer. Gastrointestinale plager er også vanlige. Videre kan pasienter oppleve symptomer på hyper- eller hypotyreose under behandlingen.

Vurdering og klinisk undersøkelse

Vurdering av pasienter som skal starte med amiodaron, samt pågående klinisk kontroll, krever en systematisk tilnærming for å fange opp potensielle toksiske reaksjoner. Klinisk undersøkelse bør inkludere vurdering av lungeauskultasjon for å påvise fine krepitasjoner som kan tyde på pulmonal påvirkning. Regelmessig hudundersøkelse anbefales for å avdekke fotosensitivitet og hudmisfarging. Nevrologisk status bør vurderes rutinemessig ved polikliniske kontroller, med spesiell oppmerksomhet på doserelaterte og varighetsrelaterte bivirkninger. Synstap eller synsendringer bør utløse øyelegetime. Kliniske tegn på hjertesvikt eller hemodynamisk påvirkning bør overvåkes, spesielt ved intravenøs behandling.

Diagnostikk (EKG, bildediagnostikk, elektrofysiologi)

Elektrokardiogram (EKG) bør utføres ved rutinemessige polikliniske kontroller, og minst en gang årlig. Amiodaron forlenger QT-intervallet, men forårsaker sjelden torsades de pointes, trolig fordi legemiddelet hemmer flere kaliumkanaler og L-type kalsiumkanaler samtidig.

Bildediagnostikk og lungefunksjonstesting er sentralt i diagnostikken av amiodaronindusert pulmonal toksisitet. Røntgen thorax anbefales ved baseline og deretter årlig, eller ved nye eller forverrede luftveissymptomer. Pulmonal funksjonstesting, spesielt måling av diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLco), bør utføres ved baseline og årlig, eller dersom symptomer oppstår. Dette er spesielt viktig hos pasienter med underliggende lungesykdom eller unormale funn på røntgen thorax. En uendret DLco under behandling kan være en negativ prediktor for pulmonal toksisitet.

Biomarkører og laboratoriefunn

Laboratorieovervåking er essensielt under amiodaronbehandling. Leverfunksjonstester bør måles ved baseline og hver 6. måned, eller dersom pasienten presenterer kliniske tegn på leversykdom. Asymptomatisk forhøyelse av leverenzymer ses hos de fleste pasienter, men amiodaron bør seponeres dersom verdiene overstiger to til tre ganger øvre referansegrense hos pasienter med opprinnelig normale verdier. Skrumplever (cirrhose) oppstår sjelden, men kan være fatal.

Skjoldbruskkjertelfunksjon må overvåkes nøye. TSH, fritt T4 og fritt T3 bør måles hver 6. måned. Amiodaron hemmer den perifere konverteringen av T4 til T3, noe som fører til kjemiske endringer med en lett økning i T4, reversert T3 (rT3) og TSH, samt en lett reduksjon i T3. Konsentrasjonen av rT3 har blitt brukt som en indeks på legemiddelets effekt. Ved hypotyreose øker TSH kraftig, mens T3-nivået øker ved hypertyreose. Hypertyreose (1 til 2 %) og hypotyreose (2 til 4 %) er relatert til amiodarons innhold av jod.

Behandling og håndtering, både akutt og langsiktig

Målet med amiodaronbehandling er å identifisere lavest mulige effektive dose for å kontrollere arytmi og samtidig minimere bivirkninger, da toksisitet er avhengig av både dose og behandlingsvarighet. Det finnes ingen standard doseringsplan som gjelder for alle pasienter. Behandlingen bør individualiseres basert på pasientens kliniske situasjon og arytmiens alvorlighetsgrad.

Ved akutte, livstruende tilstander gis amiodaron intravenøst. Initiell dose er 15 mg/minutt over 10 minutter, etterfulgt av 1 mg/minutt over 6 timer, og deretter 0,5 mg/minutt over de neste 18 timene, og eventuelt i flere dager etter behov. For å oppnå raskere effekt kan supplerende infusjoner på 150 mg gitt over 10 minutter benyttes ved gjennombrudd av ventrikkeltakykardi (VT) eller ventrikkelflimmer (VF). Intravenøs amiodaron tolereres generelt godt, selv hos pasienter med nedsatt venstre ventrikkelfunksjon, men pasienter med nedsatt ejeksjonsfraksjon (EF) bør motta intravenøs amiodaron med stor forsiktighet på grunn av risiko for hypotensjon. Intravenøs administrasjon via perifer vene i mer enn 24 timer kan forårsake alvorlig perifer tromboflebitt.

Ved overgang til oral behandling er et anbefalt opplegg 800 til 1200 mg/dag i 1 til 3 uker, deretter 400 til 800 mg/dag i 1 til 2 uker, og til slutt en vedlikeholdsdose på 200 mg/dag etter 2 til 3 måneders behandling. For rask oral lasting kan doser på 2,4 til 3,0 g/dag benyttes. Høydose oral lasting (800 til 2000 mg/dag for å opprettholde trough-serumkonsentrasjoner på 2 til 3 µg/mL) kan undertrykke ventrikulære arytmier i løpet av 5 til 7 dager. Vedlikeholdsdosen kan gis én eller to ganger daglig og bør titreres til lavest effektive dose. Doser så lave som 100 mg annenhver dag kan være effektivt hos enkelte pasienter. Mange supraventrikulære arytmier kan håndteres med daglige doser på 200 mg eller mindre, mens ventrikulære arytmier generelt krever høyere doser.

På grunn av arytmiens alvorlige natur, legemiddelets uvanlige farmakokinetikk og bivirkningsprofil, bør det vurderes å starte amiodaronbehandling med pasienten innlagt og overvåket i minst noen dager. Kombinasjon med andre antiarytmika kan forbedre effekten hos enkelte.

Legemidler, med doser og praktiske forhold

Amiodaron har en lang og variabel eliminasjonshalveringstid. Etter seponering skjer en rask fase hvor 50 % av legemidlet elimineres i løpet av de første 3 til 10 dagene, etterfulgt av en terminal halveringstid på 26 til 107 dager (gjennomsnitt 53 dager). Uten lasting dose tar det omtrent 265 dager å oppnå steady-state. Terapeutiske serumkonsentrasjoner ligger vanligvis mellom 0,5 og 1,5 µg/mL, men for rask lasting tilstrebes konsentrasjoner på 1,0 til 2,5 µg/mL. Konsentrasjoner over 3,5 µg/mL er assosiert med økt risiko for toksisitet. I rutinemessig klinisk praksis er måling av amiodaronnivåer sjelden nyttig, da myokardkonsentrasjonen korrelerer best med total kumulativ dose, noe som kan være den beste prediktoren for langvarig tolerabilitet.

Ved samtidig bruk av andre legemidler må det tas hensyn til interaksjoner. Dosen av warfarin, digoksin og andre antiarytmika bør reduseres med en tredjedel til halvparten, og pasienten bør observeres nøye. Synergistiske legemidler som betablokkere eller kalsiumkanalblokkere må gis med forsiktighet. Både dabigatran og edoksaban interagerer med amiodaron, og det anbefales å vurdere bytte til rivaroxaban hos disse pasientene. Amiodaron krysser placenta og finnes i morsmelk. Sikkerheten under graviditet er omdiskutert, og legemiddelet er kategorisert som klasse D. Det bør kun brukes hos gravide dersom ingen alternativer finnes, og bør unngås under amming.

Anbefalinger i henhold til retningslinjer

Amiodaron har en bred indikasjonsprofil og brukes mot et bredt spekter av supraventrikulære og ventrikulære takyarytmier, inkludert AV-nodal og AV-reentry, junctional takykardi, atrieflutter (AFL) og atrieflimmer (AF), samt VT og VF assosiert med kransarteriesykdom (CAD) og hypertrofisk kardiomyopati. Effekten er generelt 60 til 80 % for supraventrikulære arytmier og 40 til 60 % for ventrikulære arytmier. Amiodaron er overlegent klasse I antiarytmika og sotalol når det gjelder å opprettholde sinusrhythme ved residiverende AF.

I henhold til retningslinjer er amiodaron anbefalt (Klasse I, nivå A) hos pasienter med AF og hjertesvikt med nedsatt ejeksjonsfraksjon (HFrEF) som krever langvarig antiarytmisk legemiddelbehandling for å forhindre residiv og progresjon av AF, forutsatt nøye overveiing og overvåking for ekstrakardial toksisitet.

Ved akutte koronarsyndrom (AKS) er intravenøs amiodaron anbefalt (Klasse I, nivå C) for frekvenskontroll når dette er nødvendig i nærvær av akutt hjertesvikt og fravær av hypotensjon. Det er også anbefalt for å lette elektrisk kardioversjon og/eller redusere risikoen for tidlig residiv av AF etter elektrisk kardioversjon hos ustabile pasienter med nylig debutert AF. For polymorf VT og/eller VF er intravenøs betablokker og/eller amiodaron anbefalt (Klasse I, nivå B) med mindre det er kontraindisert.

Amiodaron inngår i ACLS-algoritmen fra 2015 for behandling av sjokkbar rytme under hjertestans (VF/pulsløs VT). Basert på studier anbefales en bolusdose på 150 mg intravenøst, etterfulgt av en vedlikeholdsdose over de neste 18 timene. Studier har vist at både amiodaron og lidokain forbedret overlevelse til sykehusinnleggelse sammenlignet med placebo ved tilskuereobservert hjertestans, men ingen av legemidlene var overlegne hverandre, og det var ingen forskjell i overlevelse til utskrivning med god nevrologisk status sammenlignet med placebo i den generelle populasjonen.

For pasienter med ICD reduserer amiodaron antall sjokk pasienten får. Legemidlet har minimal effekt på pacing-terskelen, men øker typisk den elektriske defibrillasjonsterskelen i moderat grad, og kan senke frekvensen av VT, iblant under ICDens deteksjonsgrense. Flere studier (OPTIC, ALPHEE, CASCADE substudie) bekrefter at amiodaron, ofte i kombinasjon med betablokker, er effektivt for å redusere ICD-sjokk sammenlignet med sotalol eller betablokker alene. Amiodaron kan også brukes adjuvant hos ICD-behandlede pasienter for å redusere frekvensen av sjokk fra VT/VF-episoder eller for å kontrollere supraventrikulære takyarytmier som utløser enhetsbehandling.

Ved preoperativ vurdering er amiodaron førstevalg for frekvenskontroll hos pasienter med AF og hjertesvikt. Det kan også brukes som et alternativ for frekvenskontroll ved atrieflutter, spesielt ved hjertesvikt eller kritisk syke pasienter, selv om det er mindre effektivt for konvertering av atrieflutter til sinusrhythme sammenlignet med dofetilid og ibutilid. Perioperativ amiodaron anbefales (Klasse I, nivå A) for å forebygge postoperativ AF ved hjertekirurgi dersom legemiddelbehandling er ønskelig for dette formålet.

Prognose og oppfølging

Prognosen for pasienter på amiodaron avhenger av den underliggende arytmen og hjertesykdommen, men langtidsbruk av amiodaron kompliseres hyppig av bivirkninger. Bivirkninger rapporteres hos omtrent 75 % av pasientene som behandles i 5 år, og medfører seponering hos 18 til 37 %. Ikke-kardiale toksisiteter er et stort problem og bidrar til seponering hos minst en tredjedel av pasientene ved langvarig terapi.

Pulmonal toksisitet er den mest alvorlige ikke-kardiale bivirkningen og forekommer hos ca. 1 % av pasientene. Risikofaktorer inkluderer høy alder, høye vedlikeholdsdoser og redusert DLco før oppstart av behandling. Dødeligheten ved pulmonale inflammatoriske forandringer kan være opptil 10 %, ofte fordi uoppdaget pulmonal involvering får utvikle seg når det tilskrives andre årsaker. Amiodaron må seponeres umiddelbart dersom pulmonale forandringer oppstår. Kortikosteroider kan forsøkes, men mangler støtte i kontrollerte studier.

Kardiale bivirkninger inkluderer symptomatisk bradykardi hos ca. 2 % av pasientene, og sjelden utvikling av torsades de pointes (1 til 2 %). Amiodaron kan forårsake hypotensjon ved intravenøs bruk. Øyebivirkninger er vanlige; korneale mikroavleiringer forekommer hos nesten 100 % av voksne som bruker legemiddelet lenger enn 6 måneder. Mer alvorlige reaksjoner som optikusnevritt og atrofi med synstap er sjeldne.

Systematisk overvåking anbefales sterkt ved kronisk behandling. Følgende opplegg anbefales for polikliniske pasienter: