GALAD-modell for hepatocellulært karsinom (HCC)

Klinisk bakgrunn

Overvåking av pasienter med cirrhose med ultralyd og AFP har begrenset sensitivitet, og opptil 30 til 40 prosent av svulstene oppdages i et sent stadium til tross for gjennomført overvåking [2]. GALAD-modellen kombinerer flere serumbiomarkører med demografiske variabler til en objektiv sannsynlighetsberegning for å forbedre tidlig deteksjon sammenliknet med AFP alene. Den er et supplement til bildediagnostikk, ikke en erstatning for den. Det kliniske spørsmålet den besvarer er: hos en pasient med kronisk leversykdom som allerede står i overvåking, hvor stor er sannsynligheten for at det foreligger et HCC akkurat nå?

Beregning av GALAD-modellen

GALAD-modellen beregner en log-odds (Z) ut fra fem variabler og omformer den til en sannsynlighet:

$$Z = -10{,}08 + 0{,}09 \times \text{alder} + 1{,}67 \times \text{kjønn} + 2{,}34 \times \log_{10}(\text{AFP}) + 0{,}04 \times \log_{10}(\text{AFP-L3$$

der kjønn = 1 for mann og 0 for kvinne, AFP angis i ng/mL, AFP-L3-fraksjon i prosent og DCP (PIVKA-II) i mAU/mL. Sannsynligheten framkommer ved den logistiske funksjonen:

$$P = \frac{e^Z}{1 + e^Z}$$

Modellen ble utledet i en britisk kasus-kontroll-kohort ved ett enkelt senter med totalt 670 pasienter med enten kronisk leversykdom uten HCC eller med HCC [1]. Serum ble samlet prospektivt og analysert med logistisk regresjon for å identifisere uavhengige prediktorer. Den endelige modellen ble validert i uavhengige datasett fra samme og fra en ekstern institusjon [1]. Akronymet GALAD står for Gender, Age, Lectin-reactive AFP (AFP-L3), AFP og Des-carboxy-prothrombin (DCP).

Tolkning i praksis

Siden kalkulatoren returnerer en sannsynlighet og ikke en binær klassifisering, kreves en terskel for å avgjøre når resultatet skal føre til videre utredning. Flere terskler er publisert, og de svarer til ulike avveininger mellom sensitivitet og spesifisitet avhengig av klinisk kontekst:

Den vanligste terskelen i publiserte studier er Z = −0,63, som svarer til en sannsynlighet omkring 35 prosent [3]. En sannsynlighet over dette nivået bør føre til snarlig kontrastforsterket bildediagnostikk (CT eller MR), særlig dersom ultralydundersøkelsen er uklar eller ikke utført. Lavere terskler, ned mot 20 prosent, gir høyere sensitivitet på bekostning av spesifisitet og ble brukt i den prospektive fase III-studien for å maksimere tidlig deteksjon [4,5].

En pasient som ligger under terskelen ved én anledning, må fortsette regelmessig overvåking. En negativ GALAD i dag utelukker ikke at en lesjon opptrer ved neste kontroll. I den amerikanske valideringskohorten ble ytelsen bedre når GALAD ble kombinert med ultralyd til en sammensatt skår (GALADUS), AUC 0,98 (95% KI 0,96 til 0,99) [2], men denne kombinasjonen krever at begge undersøkelsene utføres ved samme anledning.

Resultatet må alltid tolkes sammen med bildefunn og klinisk forløp. Modellen er utviklet for pasienter som allerede er inkludert i et overvåkingsprogram, og den erstatter ikke diagnostisk utredning av en påvist lesjon: en knute i cirrhotisk lever skal utredes med flerfase kontrastforsterket CT eller MR uavhengig av GALAD-verdien. Omvendt bør en høy sannsynlighet uten holdepunkter ved ultralyd føre til tverrsnittsbilde heller enn til å avvente neste rutinekontroll.

Validering og ytelse

I en amerikansk multisentervalidering (Yang mfl.) ble to kohorter analysert: en single-center-kohort fra Mayo Clinic med 111 HCC og 180 kontroller med cirrhose eller kronisk hepatitt B, samt en multisenterkohort fra Early Detection Research Network (EDRN) med 233 tidlige HCC og 412 cirrhosekontroller [2]. I single-center-kohorten var AUC 0,95 (95% KI 0,93 til 0,97) for all HCC og 0,92 (95% KI 0,88 til 0,96) for BCLC 0-A. I EDRN-kohorten var AUC 0,88 (95% KI 0,85 til 0,91). GALAD var signifikant bedre enn ultralyd, AUC 0,82 (P < 0,01) [2]. Subgruppeanalyser viste at GALAD presterte godt også hos pasienter med AFP-negative svulster, sensitivitet 89 prosent, og at ytelsen ikke ble påvirket av ascites eller høy Child-Turcotte-Pugh-klasse, til forskjell fra ultralyd [2].

En metaanalyse av 15 originalstudier med totalt 19 021 pasienter og 4 515 HCC-tilfeller fant samlet sensitivitet 0,82 (95% KI 0,78 til 0,85), spesifisitet 0,89 (95% KI 0,85 til 0,91) og AUC 0,92 (95% KI 0,89 til 0,94) for all HCC [3]. For BCLC 0/A var samlet sensitivitet 0,73 (95% KI 0,66 til 0,79) og AUC 0,86 (95% KI 0,82 til 0,88). Til sammenlikning identifiserte AFP alene bare 38 prosent av tidlige HCC, med en AUC på 0,70 (95% KI 0,66 til 0,74) [3]. GALAD presterte bedre i subgrupper med hepatitt C og ikke-viral leversykdom enn med hepatitt B [3].

I den prospektive HEDS-kohorten (El-Serag mfl.), en fase III-biomarkørstudie med 1 485 pasienter med cirrhose der 119 utviklet HCC, var GALADs AUARC 0,79 [4]. Ved en terskel som svarer til en falskpositiv andel på 18,1 prosent (Z = −1,36) var sensitiviteten 65 prosent og spesifisiteten 82 prosent 6 måneder før diagnose [4,5]. Dette er betydelig lavere enn i kasus-kontroll-studiene og gjenspeiler den reelle kliniske utfordringen ved longitudinell overvåking.

En ekspertgjennomgang fra American Gastroenterological Association 2026 konkluderer med at GALAD og liknende biomarkørmodeller ennå ikke er klare for bred klinisk bruk, og at pågående studier, blant annet TRACER, må avklare rollen deres [5].

Begrensninger

GALAD-modellen gjelder for pasienter med kronisk leversykdom, hovedsakelig cirrhose. Den er ikke validert for friske personer eller for pasienter uten underliggende leversykdom, med unntak av kronisk hepatitt B der noen studier har inkludert ikke-cirrhotiske pasienter [2].

Warfarinbehandling øker DCP uavhengig av HCC og kan gi falskt positive resultater. Pasienter på warfarin ble ekskludert fra valideringsstudiene [2]. Ved dekompensert cirrhose (Child-Turcotte-Pugh C) eller kort forventet levetid er overvåking ikke meningsfull, og dermed heller ikke GALAD.

Biomarkørene er analyseavhengige. GALAD ble utviklet med Wako/Eisais µTASWako i30-immunanalysator for alle tre biomarkørene, og resultatene kan ikke generaliseres til andre analyseplattformer uten uavhengig validering. AFP kan være forhøyet ved hepatittoppbluss, graviditet og gonadale svulster, noe som kan påvirke modellen selv om kombinasjonen med AFP-L3 og DCP delvis motvirker dette.

De fleste valideringene bygger på kasus-kontroll-design, som systematisk overvurderer diskriminasjon sammenliknet med prospektiv overvåking. Prospektive data viser en AUC omkring 0,79 [4,5], betydelig lavere enn de 0,92 til 0,95 som ses i kasus-kontroll-kohorter [2,3].

En praktisk begrensning er tilgjengeligheten: AFP-L3 og DCP analyseres ikke rutinemessig ved alle laboratorier, slik at prøvene må sendes til et laboratorium med den aktuelle plattformen. Modellen forutsetter dessuten at alle tre biomarkørene er målt i samme prøve; mangler én av dem, kan skåren ikke beregnes, og den kan ikke erstattes av AFP alene.

Kilder

1. Johnson PJ m.fl. The detection of hepatocellular carcinoma using a prospectively developed and validated model based on serological biomarkers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014. PMID: 24220911
2. Yang JD m.fl. GALAD Score for Hepatocellular Carcinoma Detection in Comparison to Liver Ultrasound and Proposal of GALADUS Score. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2019. PMID: 30464023
3. Guan MC m.fl. The Performance of GALAD Score for Diagnosing Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Liver Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med 2023. PMID: 36769597
4. El-Serag HB m.fl. HES V2.0 validation and performance compared to GALAD and ASAP in the HEDS cohort. J Hepatol 2026. PMID: 41043723
5. Rich NE m.fl. AGA Clinical Practice Update on Risk Stratification and Emerging Surveillance Strategies for Hepatocellular Carcinoma: Expert Review. Gastroenterology 2026. PMID: 42017860