Barcelona-Clinic Liver Cancer (BCLC) stadieinndeling

Klinisk bakgrunn

Hepatocellulært karsinom (HCC) skiller seg fra de fleste andre svulster ved at prognosen bestemmes av tre faktorer som virker sammen: tumorbyrde, leverfunksjon og pasientens allmenntilstand. Et stadium som bare beskriver anatomien til svulsten, er derfor utilstrekkelig. Barcelona-Clinic Liver Cancer (BCLC) stadieinndeling ble utarbeidet for å integrere alle tre dimensjonene i én og samme klassifikasjon og knytte hvert stadium til en behandlingsstrategi. Systemet har siden lanseringen i 1999 blitt oppdatert flere ganger, sist i 2022 [1].

Den kliniske beslutningen BCLC skal støtte, er valget av førstelinjebehandling: reseksjon, ablasjon, levertransplantasjon, transarteriell kjemoembolisering (TACE), systemisk behandling eller symptomlindrende behandling. Uten en strukturert stadieinndeling blir denne beslutningen lett vilkårlig, særlig i det intermediære stadiet, der tumorbyrden varierer mye og behandlingsalternativene er flere.

Beregning av Barcelona-Clinic Liver Cancer

BCLC bygger på en sekvensiell beslutningsregel som klassifiserer pasienten til stadium 0, A, B, C eller D ut fra fire variabler: Child-Pugh-klasse, ECOG-funksjonsstatus, makrovaskulær invasjon eller ekstrahepatisk spredning, samt tumorbyrde.

$$\text{Stadium} = \begin{cases} D & \text{hvis Child-Pugh-klasse C eller ECOG-funksjonsstatus } \geq 3 \ C & \text{hvis makrovaskulær invasjon/ekstrahepatisk spredning, eller ECOG-funksjonsstatus } 1\text{-}2 \ 0 & \text{hvis ECOG } 0\text{, ingen invasjon, enkelt nodulus } \leq 2 \text{ cm} \ A & \text{hvis ECOG } 0\text{, ingen invasjon, enkelt nodulus } > 2 \text{ cm eller } 2\text{-}3 \text{ noduli } \leq 3 \text{ cm} \ B & \text{hvis ECOG } 0\text{, ingen invasjon, multinodulær utover up-to-three-kriteriene, begrenset til leveren} \end{cases}$$

Regelen anvendes trinnvis. Først prøves terminalt stadium: ved Child-Pugh-klasse C eller ECOG-funksjonsstatus 3 eller 4 klassifiseres pasienten som stadium D uavhengig av tumorbyrde. Deretter prøves stadium C ved makrovaskulær invasjon, ekstrahepatisk spredning eller ECOG-funksjonsstatus 1 til 2. Dersom ingen av disse kriteriene er oppfylt, klassifiseres pasienten ut fra tumorbyrde til stadium 0, A eller B, forutsatt at ECOG-funksjonsstatus er 0 og det ikke foreligger karinvasjon.

Utledningskohorten utgjøres ikke av en spesifikk pasientpopulasjon i statistisk forstand. BCLC er et ekspertbasert system som ble laget gjennom syntese av tilgjengelig evidens fra randomiserte studier og observasjonsdata, ikke gjennom statistisk modellering av en definert kohort. Dette skiller det fra datautledede prognostiske skåringssystemer som CLIP og MESH, som bygger på statistisk analyse av en virkelig pasientpopulasjon [2]. Den siste oppdateringen i 2022 ble gjennomført av en tverrfaglig ekspertgruppe med representanter fra både europeiske og nordamerikanske sentre [1].

Tolkning i praksis

Hvert stadium leder til en spesifikk behandlingsstrategi. Oppdateringen fra 2022 understreker imidlertid at anbefalingen er et utgangspunkt som kan modifiseres gjennom såkalt behandlingsstadiemigrasjon (TSM), der pasientens individuelle profil kan begrunne at man velger en behandling som ellers hører til et annet stadium [1].

En pasient med ECOG-funksjonsstatus 1 til 2 og bevart leverfunksjon klassifiseres altså som stadium C uansett hvor liten tumorbyrden er. Dette er en av de mest omdiskuterte egenskapene ved BCLC og er blitt utfordret i asiatisk litteratur, der Hong Kong Liver Cancer (HKLC) systemet foreslår mer aggressive behandlingsalternativer for denne gruppen [2].

Validering og ytelse

BCLC er validert eksternt i flere kohorter. I en italiensk multisenterstudie med 6882 HCC-pasienter (ITA.LI.CA-databasen) ble BCLC sammenlignet med datautledede stadieinndelingssystemer og viste lavere prognostisk ytelse enn skåringssystemer som MESH og ITA.LI.CA [2]. Dette er en forventet svakhet ved et ekspertbasert system som ikke er vektet mot en virkelig populasjon: diskrimineringsevnen innenfor hvert stadium blir dårligere fordi systemet ikke fanger individuell variasjon.

Et særlig problem er den høye heterogeniteten innenfor stadium B og C. Stadium B strekker seg fra pasienter som knapt overskrider transplantasjonskriteriene, til pasienter med uttalt multinodulær tumorbyrde der TACE eller systemisk behandling er det eneste realistiske alternativet [1, 2]. Oppdateringen fra 2022 deler derfor stadium B i tre undergrupper ut fra tumorbyrde og leverfunksjon [1]. Stadium C omfatter både pasienter med makrovaskulær invasjon og pasienter med ECOG-funksjonsstatus 1 til 2, to grupper med ulik prognose og ulike behandlingsbehov.

BCLC er tross sine begrensninger det stadieinndelingssystemet som støttes av AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases), EASL (European Association for the Study of the Liver), AGA (American Gastroenterological Association) og EORTC, og er det mest alminnelig anbefalte systemet for behandlingsvalg i europeisk og nordamerikansk praksis [2].

En forutsetning for at stadieinndelingen skal være pålitelig, er at tumorbyrden er kartlagt med adekvat bildediagnostikk. Vurderingen bygger på flerfaset kontrastundersøkelse med CT eller MR av leveren, og en undervurdert tumorbyrde eller en oversett makrovaskulær invasjon flytter pasienten til et for lavt stadium og dermed til en behandling som ikke er egnet.

Begrensninger

BCLC har flere kjente svakheter som påvirker nytteverdien [2]:

Manglende størrelsesgrense innenfor stadium A: Et enkelt nodulus på 2,1 cm og et på 15 cm klassifiseres begge som stadium A, selv om prognosen og behandlingsalternativene er markert forskjellige. Oppdateringen fra 2022 innførte en grense ved 2 cm for stadium 0, noe som delvis håndterer dette, men stadium A er fortsatt bredt.

Begrenset stratifisering av leverfunksjon: Systemet skiller i hovedsak bare mellom Child-Pugh-klasse A/B og C, som er en grov inndeling. Oppdateringen fra 2022 anbefaler ALBI-skår og AFP for finere risikostratifisering, men disse inngår ikke i selve beslutningsregelen [1].

Manglende prognostiske biomarkører: AFP inngår ikke i den formelle stadieinndelingen, selv om høy AFP er forbundet med dårligere prognose og høyere residivrisiko, særlig ved levertransplantasjon [1, 2].

For stor vekt på ECOG-funksjonsstatus 1: ECOG-funksjonsstatus 1 flytter pasienten til stadium C, noe som kan innebære at en pasient med liten svulst og lett funksjonsnedsettelse henvises til systemisk behandling i stedet for kurativ terapi.

Ingen forskjell mellom intra- og ekstrahepatisk karinvasjon: BCLC samler begge under stadium C, selv om prognosen kan være ulik [2].

BCLC bør ikke brukes mekanisk, men suppleres av et tverrfaglig møte der portatrykk, ernæringsstatus, komorbiditet og egnethet for transplantasjon veies inn [1]. Konseptet behandlingsstadiemigrasjon er en uttrykkelig del av oppdateringen fra 2022 og gir rom for å avvike fra algoritmen når en individuell vurdering begrunner det.

Kilder

1. Reig M, Forner A, Rimola J, mfl. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol 2022;76(3):681-93. PMID: 34801630
2. Vitale A, Farinati F, Finotti M, mfl. Overview of Prognostic Systems for Hepatocellular Carcinoma and ITA.LI.CA External Validation of MESH and CNLC Classifications. Cancers 2021;13(7):1673. PMID: 33918125