ATLAS-score for Clostridioides difficile-infeksjon

Klinisk bakgrunn

Ved Clostridioides difficile-infeksjon (CDI) varierer behandlingsresponsen sterkt mellom pasienter, og kliniske tegn på alvorlig sykdom sammenfaller ofte dårlig med hvem som faktisk blir frisk på standardbehandling. ATLAS-skåren ble utviklet nettopp for å fylle dette hullet: et verktøy til bruk ved sengekanten som på diagnosetidspunktet kan forutsi sannsynligheten for klinisk helbredelse ved antibiotikabehandling, og dermed være til hjelp i valget mellom vankomycin og fidaxomicin, eller i vurderingen av tilleggsbehandling.

Instrumentet er ikke et mål på alvorlighetsgrad i tradisjonell forstand. De eksisterende klassifikasjonene av alvorlighetsgrad (mild, moderat, alvorlig, fulminant) er ikke validerte og er subjektive, og kriteriene for alvorlig CDI i IDSA/SHEA-retningslinjene, som bygger på leukocyttall og kreatinin, har vist seg å være svake prediktorer for kliniske utfall [1, 2]. ATLAS er i stedet konstruert for å predikere behandlingsrespons, og det er et annet spørsmål: ikke hvor syk pasienten er akkurat nå, men hvor stor sannsynligheten er for at hun blir frisk på den valgte behandlingen.

Beregning av ATLAS

ATLAS er en sum av fem variabler, alle tilgjengelige ved sengekanten eller i journalen innen 48 timer fra CDI-diagnosen:

$$\text{ATLAS} = \text{Alder} + \text{Antibiotika} + \text{Leukocytter} + \text{Albumin} + \text{Kreatinin}$$

Poengsettingen per variabel:

Antibiotikavariabelen gir altså 0 eller 2 poeng, ikke 0 eller 1, og det gjør at maksimal poengsum blir 10 og ikke 9. Intervall 0-10.

Utledningskohorten besto av pasienter fra to fase 3-studier som sammenlignet fidaxomicin med vankomycin (studie 003 og 004). Studie 003 (USA og Canada) ble brukt som utledningskohort med 596 pasienter i modified intent-to-treat-populasjonen, og studie 004 (USA, Canada og Europa) som valideringskohort med 509 pasienter. Den sammenslåtte kohorten omfattet 1 105 pasienter [1]. Pasienter med livstruende eller fulminant CDI ble bevisst ekskludert, definert som leukocyttall >30 ×10⁹/L, temperatur >40 °C, hypotensjon og septisk sjokk, peritoneale tegn, toksisk megakolon eller forventet overlevelse under 72 timer [1].

Det modellerte utfallet var klinisk helbredelse, vurdert to dager etter avsluttet behandling, definert som markant reduksjon av diaré og ingen behov for ytterligere CDI-behandling. I utledningskohorten korrelerte poengsummen lineært med helbredelsesraten etter ligningen:

$$\text{Helbredelsesrate ($$

med R² = 0,95 (P < 0,001) [1].

Tolkning i praksis

Den lineære sammenhengen innebærer at hvert poengtrinn senker den forventede helbredelsesraten med omtrent 5 prosentpoeng. En pasient med 0 poeng forventes å bli frisk i nesten 100 % av tilfellene, mens en pasient med 10 poeng ligger rundt 50 %. Poengsummen gjelder uavhengig av om pasienten behandles med fidaxomicin eller vankomycin, ettersom ytelsen var likeverdig for begge preparatene i den sammenslåtte kohorten [1].

Klinisk kan poengsummen brukes etter følgende logikk:

Den eksterne valideringen av Madden m.fl. fant at en terskelverdi på ≥6 maksimerte Youdens indeks (0,422) for å predikere alvorlige utfall (mortalitet, kolektomi, intensivbehandling for sepsis), med en sensitivitet på 63,7 % og en falskt positiv rate på 21,5 % [2]. En terskelverdi på ≥9 ga lav falskt positiv rate (1,2 %), men positiv prediktiv verdi på bare 37,9 %, og kan vurderes når høy spesifisitet er avgjørende, for eksempel foran en beslutning om total kolektomi [2]. Omvendt ga poengsum <4 en negativ prediktiv verdi over 98 %, noe som kan støtte en beslutning om tidlig utskriving [2].

Det er verdt å merke seg at skåren ikke er et verktøy for å velge preparat. Den anslår sannsynligheten for helbredelse, og den var lik for de to preparatene i utledningsstudiene. Valget mellom fidaxomicin og vankomycin hviler på andre hensyn, først og fremst residivrisikoen, og i ESCMID sine retningslinjer fra 2021 er fidaxomicin anbefalt framfor vankomycin ved første episode og ved første residiv, der preparatet er tilgjengelig.

Validering og ytelse

I den opprinnelige utledningen ble det oppnådd en AUC på 0,71 for å predikere klinisk helbredelse [1]. Valideringskohorten (studie 004) viste samsvar mellom forventet og faktisk helbredelsesrate med Kappa = 95,2 % (P < 0,0001) [1].

Den største eksterne valideringen til nå ble gjennomført av Madden m.fl. ved University of Virginia Medical Center, et tertiært akuttsykehus med 645 senger [2]. Kohorten omfattet 3 327 inneliggende voksne pasienter med CDI over en 10-årsperiode (2011-2021). Her presterte ATLAS bedre enn alle de andre modellene som ble testet, med en AuROC på 0,781 for å predikere alvorlige utfall som kunne tilskrives C. difficile, signifikant bedre enn Zar-skåren (0,745, P = 0,008) og alvorlighetskriteriene til IDSA/SHEA (0,738) [2]. Likevel var den positive prediktive verdien lav: ved grenseverdi ≥6 var PPV bare 20,2 %, og selv ved grenseverdi ≥9 kom den ikke høyere enn 37,9 % [2]. Forfatterne konkluderte med at alle kliniske modeller har et tak for ytelsen ved CDI, men at ATLAS var den beste tilgjengelige.

En mindre studie av Mulherin m.fl. (64 inneliggende pasienter) sammenlignet ATLAS med klassifikasjonen av alvorlighetsgrad fra SHEA-IDSA og fant moderat samsvar ved terskelverdiene ≥4, ≥5 og ≥6, med sensitivitet 58-88 % og spesifisitet 68-88 % [3]. Den lille studiestørrelsen begrenser likevel generaliserbarheten.

ATLAS er også testet for å predikere residiv. I den opprinnelige utledningen presterte femkomponentskåren dårlig for residivprognose [1]. Dette ble bekreftet av Boone m.fl., som i en kohort på 1 519 pasienter fant at ATLAS og samtlige andre verktøy som ble testet presterte nær tilfeldighetsnivå for prediksjon av residiv (AuROC 0,49-0,56) [4].

Begrensninger

ATLAS er utledet og validert på pasienter fra fase 3-studier som ekskluderte fulminant CDI. Pasienter med toksisk megakolon, septisk sjokk, leukocyttall >30 ×10⁹/L eller temperatur >40 °C var underrepresentert, og skåren skal ikke brukes på disse gruppene [1]. Pasienter på intensivavdeling eller i transplantasjonsenheter kan avvike fra prediksjonsmodellen, selv om immunsupprimerte pasienter og intensivpasienter ble inkludert i studiene dersom de ellers oppfylte inklusjonskriteriene [1].

Ingen pasienter i utledningsstudiene ble behandlet med metronidazol. Det er ukjent hvor godt ATLAS predikerer respons på metronidazol, noe som er relevant der metronidazol fortsatt brukes, om enn i avtakende omfang [1].

Skåren måler sannsynligheten for behandlingsrespons, ikke alvorlighetsgrad i seg selv. En pasient kan ha lav ATLAS-poengsum og likevel ha alvorlig sykdom av andre grunner, og omvendt. Den må ikke brukes som eneste grunnlag for å avstå fra intensivert behandling hos en pasient som klinisk framstår alvorlig syk.

Samtidig systemisk antibiotika er en av de sterkeste enkeltprediktorene i skåren og gir 2 poeng. I den eksterne valideringen hadde pasienter med samtidig antibiotika omtrent dobbelt så stor tilbøyelighet til å utvikle alvorlige utfall som kunne tilskrives infeksjonen (10 % mot 5,1 %) [2]. Dersom samtidig antibiotika kan seponeres, bør dette alltid vurderes, uavhengig av poengsummen.

To av variablene er dessuten uspesifikke. Serumalbumin faller ved all systemisk inflammasjon og ved underernæring, og serumkreatinin kan være kronisk forhøyet hos pasienter med nyresvikt fra før. Begge kan derfor gi poeng uten at de gjenspeiler alvorlighetsgraden av den aktuelle infeksjonen, og hos en eldre pasient med kronisk nyresykdom og lav albumin blir poengsummen høy nesten uansett. Her er det klokt å vurdere kreatinin mot pasientens eget utgangsnivå.

Til sist bygger skåren på variabler målt ved diagnosen. Pasientens tilstand kan endre seg raskt under behandlingen, og en enkeltmåling fanger ikke opp denne dynamikken.

Kilder

1. Miller MA, Louie T, Mullane K m.fl. Derivation and validation of a simple clinical bedside score (ATLAS) for Clostridium difficile infection which predicts response to therapy. BMC Infect Dis. 2013. PMID: 23530807
2. Madden GR, Petri WA Jr, Costa DVS m.fl. Validation of Clinical Risk Models for Clostridioides difficile-Attributable Outcomes. Antimicrob Agents Chemother. 2022. PMID: 35727061
3. Mulherin DW, Hutchison AM, Thomas GJ m.fl. Concordance of the SHEA-IDSA severity classification for Clostridium difficile infection and the ATLAS bedside scoring system in hospitalized adult patients. Infection. 2014. PMID: 25129565
4. Boone RH, Lee E, Petri WA Jr, Madden GR. Validation of clinical risk tools for recurrent Clostridioides difficile infection. Infect Control Hosp Epidemiol. 2024. PMID: 38721755