Viktige punkter
- Levosimendan lindrer hjertesviktsymptomer, øker hjertets minuttvolum og senker trykket i lungearterien uten å øke myokardets oksygenforbruk. Den inotrope effekten av levosimendan påvirkes ikke av samtidig bruk av betablokkere. Den vasodilaterende effekten reduserer for- og etterbelastning, noe som reduserer myokardets arbeidsbelastning ytterligere.
- Levosimendan brukes ved alvorlig akutt eller kronisk hjertesvikt.
- Vurder angiografi raskt hos pasienter med ukjent etiologi ved akutt alvorlig hjertesvikt.
- En nylig ekkokardiografisk undersøkelse bør være tilgjengelig eller utføres raskt for å evaluere ventrikkel- og klaffefunksjonen.
- Levosimendan tolereres generelt godt. Alvorlige bivirkninger er mindre vanlige.
- Levosimendan kan administreres samtidig med milrinon. Legemidlene kan også gis sekvensielt.
- Hypotensjon kan motvirkes med samtidig administrering av noradrenalin.
- Alle pasienter med alvorlig akutt hjertesvikt som får levosimendan, bør overvåkes invasivt (f.eks. arterielinje, PiCCO, sentralt venekateter).
- De hemodynamiske effektene vedvarer i 7-10 dager etter avsluttet infusjon.
- Se tabell 2 for en sammenligning mellom levosimendan, milrinon og dobutamin.
Virkningsmekanismer
Levosimendan har både inotrope og vasodilaterende effekter. Legemidlet utøver sine effekter gjennom tre farmakologiske mekanismer: (1) økning av myokardial kontraktilitet via kalsiumsensibilisering av troponin C, (2) vasodilaterende virkninger og (3) modulering av sarkolemmale og mitokondrielle kalium-ATP-kanaler. Levosimendan lindrer hjertesviktsymptomer, øker hjerteminuttvolumet og senker trykket i lungearterien uten å øke myokardets oksygenforbruk. Den inotrope effekten av levosimendan påvirkes ikke av samtidig bruk av betablokkere. Den vasodilaterende effekten reduserer for- og etterbelastning, noe som reduserer myokardets arbeidsbelastning ytterligere.1
Den farmakokinetiske profilen til levosimendan moduleres av tilstedeværelsen av en aktiv metabolitt, som utøver vedvarende hemodynamiske effekter i opptil 2 uker. Den maksimale vasodilaterende effekten observeres mellom 2-4 dager etter infusjonen. Denne forsinkede effekten skyldes den aktive metabolitten, som når maksimal plasmakonsentrasjon ca. 48 timer etter at infusjonen er avsluttet. Videre vedvarer den blodtrykkssenkende effekten i 3 til 4 dager etter infusjonen, noe som gir forlengede terapeutiske fordeler.2
Infusjon av levosimendan kan gjentas med 2-6 ukers mellomrom, eller hyppigere, alt etter hva som er individuelt hensiktsmessig.3
Viktig studie: Milrinon sammenlignet med dobutamin ved behandling av kardiogent sjokk (N Engl J Med 2021; 385:516-525)
I en randomisert, dobbeltblindet studie med 192 pasienter med kardiogent sjokk sammenlignet forskerne effekten av milrinon og dobutamin. Det primære sammensatte utfallet inkluderte dødelighet på sykehus, hjertestans etter gjenoppliving, hjertetransplantasjon eller mekanisk sirkulasjonsstøtte, ikke-dødelig hjerteinfarkt, forbigående iskemisk anfall eller hjerneslag og oppstart av nyreerstattende behandling. Studien fant ingen signifikante forskjeller mellom de to behandlingsgruppene med hensyn til verken de primære eller sekundære utfallsmålene. Primære utfallshendelser forekom hos 49 % av pasientene i milrinongruppen og 54 % i dobutamingruppen, med en relativ risiko på 0,90 (95 % KI: 0,69 til 1,19; P = 0,47). Studien tyder på at milrinon og dobutamin har sammenlignbar terapeutisk effekt og sikkerhetsprofil ved kardiogent sjokk, og at valget mellom dem derfor kan styres av individuelle pasientbehov snarere enn av en klar fordel for det ene medikamentet fremfor det andre. Mathew et al. Milrinone as Compared with Dobutamine in the Treatment of Cardiogenic Shock (Milrinon sammenlignet med dobutamin ved behandling av kardiogent sjokk). N Engl J Med 2021; 385:516-525
Indikasjoner
- Alvorlig venstre ventrikkelsvikt, akutt eller kronisk.
- Alvorlig biventrikulær svikt, akutt eller kronisk.
- Alvorlig venstre ventrikkelsvikt etter hjerteinfarkt.
- Lavt minuttvolum eller kardiogent sjokk etter hjertekirurgi eller perkutane koronar- eller klaffeintervensjoner.
- Kardiogent sjokk som er refraktært overfor høye doser dobutamin (>5 µg/kg/min i >24 timer).
Bivirkninger
- 5 % av normotensive pasienter utvikler hypotensjon.
- Premature ventrikulære slag og korte utbrudd av ventrikulær takykardi (VT) er vanlig, spesielt når levosimendan administreres i doser som overskrider anbefalingene.
- Forlenget QT-intervall, spesielt ved doser som overskrider anbefalingene.
- Høye doser kan forårsake fall i hemoglobinkonsentrasjonen.
- Hypokalemi er vanlig, særlig ved høyere doser.
Dersom alvorlige bivirkninger oppstår, kan det være berettiget å redusere infusjonshastigheten eller avbryte infusjonen.
Kontraindikasjoner
- Overfølsomhet for levosimendan
- Alvorlig hypotensjon (vurder å starte noradrenalininfusjon for å kunne fortsette med levosimendan).
- Alvorlig takykardi.
- Alvorlig utstrømningsobstruksjon (f.eks. aortastenose, mitralstenose, LVOT-obstruksjon).
- Tidligere torsade de pointes (TdP).
- Nyresvikt (eGFR <30 ml/min) er en relativ kontraindikasjon. Levosimendan vurderes i akutte situasjoner, eller når nyresvikt er en direkte konsekvens av hjertesvikt.
- Leversvikt er en relativ kontraindikasjon.
Forsiktig
- Hypotensjon eller risiko for hypotensjon.
- Hurtig atrieflimmer eller sinustakykardi.
- Ventrikulære arytmier.
- Lever- eller nyresvikt kan føre til forhøyede plasmakonsentrasjoner av levosimdenan.
- Korrigering av kaliumnivåene (spesielt hypokalemi) er berettiget før administrering av levosimendan.
- Anemi kan forverres av levosimendan, noe som kan forverre myokardiskemi.
Overvåkning
- EKG-monitorering er nødvendig hos alle pasienter som får levosimendan.
- ST-segmentovervåkning bør brukes ved mistanke om pågående myokardiskemi.
- En arteriekateter for invasiv blodtrykksovervåkning anbefales for alle pasienter som får levosimendan på grunn av akutt hjertesvikt.
- Vurder et sentralt venekateter for å måle sentralt venetrykk (CVP) eller etabler en PiCCO for avansert hemodynamisk overvåking.
Dosering og administrering
- Det er ikke nødvendig med en oppladningsdose.
- Levosimendan bør administreres over 24 timer. Det er usannsynlig at lengre infusjoner vil forbedre den hemodynamiske statusen ytterligere.
- Ingen dosejustering er nødvendig ved mild til moderat nyresvikt eller under RRT (nyreerstattende behandling).
- Hemodynamisk respons bør evalueres 30 til 60 minutter etter at infusjonen er påbegynt. Startdosen er satt til 0,1 µg/kg/min. Hvis den innledende vurderingen indikerer at dosen er for høy, kan den reduseres til 0,05 µg/kg/min. Dosen kan økes til 0,2 µg/kg/min ved behov.
- Rute: Sentral administrasjonsvei foretrekkes, men en stor dedikert perifer linje aksepteres.
Administrering
- Ett hetteglass med levosimendan er tilstrekkelig for behandling i de fleste tilfeller. Pasienter >90 kg kan ha behov for et ekstra hetteglass for å fullføre 24 timers infusjon.
- Hetteglass: Levosimendan 2,5 mg/ml i 5 ml hetteglass (12,5 mg per hetteglass).
- Fortynning: 5 ml levosimendan tilsettes 245 ml glukose 5 %, noe som gir en konsentrasjon på 0,05 mg/ml.
Tabell 1. Infusjonshastighet for levosimendan 0,05 mg/ml
| Kroppsvekt (kg / lbs) | 0.05 µg/kg/min | 0.1 µg/kg/min | 0.2 µg/kg/min |
|---|---|---|---|
| Redusert dose | Normal dose | Økt dose | |
| 40 kg / 90 lbs | 2 ml/t | 5 ml/t | 10 ml/t |
| 50 kg / 110 lbs | 3 ml/t | 6 ml/t | 12 ml/t |
| 60 kg / 132 lbs | 4 ml/t | 7 ml/t | 14 ml/t |
| 70 kg / 155 lbs | 4 ml/t | 8 ml/t | 17 ml/t |
| 80 kg / 180 lbs | 5 ml/t | 10 ml/t | 19 ml/t |
| 90 kg / 200 lbs | 5 ml/t | 11 ml/t | 22 ml/t |
| 100 kg / 220 lbs | 6 ml/t | 12 ml/t | 24 ml/t |
| 110 kg / 240 lbs | 7 ml/t | 13 ml/t | 26 ml/t |
| 120 kg / 260 lbs | 7 ml/t | 14 ml/t | 29 ml/t |
Tabell 2. Sammenligning av levosimendan, dobutamin og milrinon.
| Levosimendan | Dobutamin | Milrinon | |
|---|---|---|---|
| Mekanisme | Kalsiumsensibiliserende | Beta-1-adrenerg agonist | Fosfodiesterase 3-hemmer |
| Effekt på intracellulært kalsiumnivå | Ingen effekt | Økt kalsiumnivå | Økt kalsiumnivå |
| Inotrope | Ja | Ja | Ja, ja |
| Vasodilaterende | Ja – Koronar – Systemisk – Lunge | – Mild systemisk vasodilatasjon | Ja: – Pulmonal – Systemisk |
| Myokardialt oksygenforbruk | Ikke påvirket. | Økt. | Ikke påvirket. |
| Arytmogent potensial | Sjelden (mindre enn dobutamin). Kan skyldes QT-forlengelse. | Mindre enn milrinon. Ventrikulære og supraventrikulære arytmier. | Ventrikulære og supraventrikulære arytmier er vanlige (>10 %). |
| Hemodynamiske effekter | Økt kontraktilitet, lavere preload, lavere afterload, blodtrykkssenkende. | Øker hjerteminuttvolumet ved økt kontraktilitet og (til en viss grad) hjertefrekvens. | Øker hjertets minuttvolum ved å forbedre myokardets kontraktilitet og indusere vasodilatasjon. |
| Kompatibilitet med betablokkere | Ja, men effekten kan bli dempet. | Ja, men effekten kan bli dempet når det brukes sammen med betablokkere. | Ja, men effekten kan dempes ved bruk sammen med betablokkere. |
| Bivirkninger | Hodepine. Hypotensjon. Premature ventrikulære slag, QT-forlengelse, hypokalemi, hemoglobinfall. | Økt hjertefrekvens, arytmier, økt oksygenforbruk i hjertemuskelen. Hypertensjon. | Hodepine. Hypotensjon. Ventrikulære arytmier. Trombocytopeni |
| Interaksjoner med legemidler | Ingen signifikante | Ingen signifikante | Noen få signifikante |
Referanser
Follath F et al. Doseringsstudie og sikkerhet ved iv levosimendan ved hjertesvikt med lavt minuttvolum:
Erfaring fra tre pilotstudier og oversikt over levosimendaninfusjon versus dobutamin (LIDO)
trial. Am J Cardiol 1999; 83: 211 – 251.
Sammendrag av produktegenskaper, Simdax, Orion Pharma. Sist oppdatert 03.10.2016, besøkt via
www.simdax.com den 26/04/2018
Injiserbare legemidler, Levosimendan monografi, besøkt via http://www.injguide.nhs.uk
26/04/2018