Levosimendan (Simdax, Simendan) ved akutt hjertesvikt

Viktige punkter

• Levosimendan er en kalsiumsensibilisator som lindrer hjertesviktsymptomer, øker hjertets minuttvolum (HMV) og senker trykket i lungearterien (PCWP) uten å øke myokardets oksygenforbruk i samme grad som tradisjonelle inotrope midler.
• Den inotrope effekten av levosimendan er uavhengig av betareseptorer og påvirkes derfor ikke av samtidig bruk av betablokkere, noe som gjør middelet til et foretrukket valg hos pasienter som står på kronisk betablokkerbehandling.
• Den vasodilaterende effekten reduserer både for- (preload) og etterbelastning (afterload), noe som reduserer myokardets veggstress og arbeidsbelastning ytterligere.
• Levosimendan brukes ved alvorlig akutt dekompensert hjertesvikt (ADHF) eller ved forverring av kronisk hjertesvikt der konvensjonell terapi ikke er tilstrekkelig.
• Vurder angiografi raskt hos pasienter med ukjent etiologi ved akutt alvorlig hjertesvikt for å utelukke iskemisk årsak som krever revaskularisering.
• En nylig ekkokardiografisk undersøkelse bør være tilgjengelig eller utføres raskt for å evaluere ventrikkel- og klaffefunksjonen, samt estimere fylningstrykk.
• Levosimendan tolereres generelt godt, men krever overvåkning. Alvorlige bivirkninger er mindre vanlige, men hypotensjon og arytmier kan forekomme.
• Levosimendan kan i spesielle tilfeller administreres samtidig med milrinon, men dette øker risikoen for hypotensjon. Legemidlene kan også gis sekvensielt.
• Hypotensjon er en dosebegrensende bivirkning som kan motvirkes med forsiktig væsketilførsel (hvis pasienten ikke er overvæsket intravaskulært) eller samtidig administrering av vasopressor (f.eks. noradrenalin).
• Alle pasienter med alvorlig akutt hjertesvikt som får levosimendan, bør overvåkes nøye, helst invasivt (f.eks. arterielinje) eller på intensiv/overvåkningsavdeling.
• De hemodynamiske effektene vedvarer i 7-10 dager (opptil 2 uker) etter avsluttet infusjon på grunn av aktive metabolitter.
• Se tabell 2 for en sammenligning mellom levosimendan, milrinon og dobutamin.

Virkningsmekanismer

Levosimendan skiller seg fra tradisjonelle inotrope legemidler (som katekolaminer og PDE3-hemmere) gjennom sin unike virkningsmekanisme. Legemidlet har både positiv inotrop og potent vasodilaterende effekt (inodilatator). Levosimendan utøver sine effekter gjennom tre primære farmakologiske mekanismer:

1. Kalsiumsensibilisering: Levosimendan binder seg til troponin C i kardiomyocyttene på en kalsiumavhengig måte. Dette øker kontraktiliteten ved å stabilisere konformasjonen til troponin C med kalsium, uten å øke den intracellulære kalsiumkonsentrasjonen. Dette forbedrer systolisk funksjon uten å svekke diastolisk relaksasjon (lusitropi) og uten å øke energiforbruket betydelig.
2. Åpning av K-ATP-kanaler i glatt muskulatur: Dette fører til vasodilatasjon i både arterielle (resistans) og venøse (kapasitans) kar, inkludert koronararteriene. Resultatet er redusert afterload (bedret tømming av venstre ventrikkel) og redusert preload (redusert lungestuvning), samt bedret koronar blodgjennomstrømning.
3. Åpning av mitokondrielle K-ATP-kanaler: Dette antas å ha en kardioprotektiv effekt (iskemisk prekondisjonering), som kan beskytte hjertemuskelen mot iskemisk skade.

Levosimendan lindrer hjertesviktsymptomer (dyspné, tretthet), øker hjerteminuttvolumet og senker trykket i lungearterien (PCWP) uten å øke myokardets oksygenforbruk i uforholdsmessig grad. Den inotrope effekten av levosimendan virker nedstrøms for beta-adrenerge reseptorer og påvirkes derfor ikke av samtidig bruk av betablokkere. Dette er en vesentlig klinisk fordel sammenlignet med dobutamin. Den vasodilaterende effekten reduserer for- og etterbelastning, noe som reduserer myokardets arbeidsbelastning ytterligere^.1

Farmakokinetikk og aktive metabolitter: Den farmakokinetiske profilen til levosimendan er unik. Selve modersubstansen har en halveringstid på ca. 1 time. Effekten moduleres imidlertid av dannelsen av aktive metabolitter (spesielt OR-1896) i tarmen via acetylering og oksidering. Denne metabolitten har lignende hemodynamiske og farmakologiske egenskaper som modersubstansen, men med en halveringstid på 70–80 timer. Dette fører til at de hemodynamiske effektene vedvarer i opptil 2 uker etter en 24-timers infusjon. Den maksimale vasodilaterende effekten observeres ofte mellom 2-4 dager etter infusjonen. Denne forsinkede effekten skyldes den aktive metabolitten, som når maksimal plasmakonsentrasjon ca. 48 timer etter at infusjonen er avsluttet. Videre vedvarer den blodtrykkssenkende effekten i 3 til 4 dager etter infusjonen, noe som gir forlengede terapeutiske fordeler og muliggjør intermitterende behandling^.2

Infusjon av levosimendan kan gjentas med 2-6 ukers mellomrom ved kronisk, alvorlig hjertesvikt, eller hyppigere i palliative forløp, alt etter hva som er individuelt hensiktsmessig for å redusere sykehusinnleggelser og bedre livskvalitet^.3

Indikasjoner

Levosimendan er indisert som korttidsbehandling i tillegg til standardbehandling ved akutt dekompensering av alvorlig kronisk hjertesvikt (ADHF) der inotropi er ansett hensiktsmessig og standard behandling ikke er tilstrekkelig.

• Alvorlig venstre ventrikkelsvikt, akutt eller kronisk dekompensert, med tegn på lavt minuttvolum (hypoperfusjon) til tross for adekvat fylningstrykk.
• Alvorlig biventrikulær svikt, akutt eller kronisk. Levosimendan har gunstig effekt på høyre ventrikkel og reduserer pulmonal vaskulær motstand.
• Alvorlig venstre ventrikkelsvikt etter hjerteinfarkt (med forsiktighet ved akutt iskemifase).
• Lavt minuttvolum eller kardiogent sjokk etter hjertekirurgi (post-kardiotomi svikt) eller perkutane koronar- eller klaffeintervensjoner.
• Kardiogent sjokk som er refraktært overfor høye doser dobutamin (>5 µg/kg/min i >24 timer) eller ved samtidig bruk av betablokkere.

Bivirkninger

De fleste bivirkninger er doserelaterte og skyldes legemidlets vasodilaterende mekanisme.

• 5 % av normotensive pasienter utvikler signifikant hypotensjon. Dette kan kreve dosereduksjon eller støtte med vasopressor.
• Premature ventrikulære slag (VES) og korte utbrudd av ventrikulær takykardi (VT) er vanlig, spesielt når levosimendan administreres i doser som overskrider anbefalingene, eller ved ukorrigert hypokalemi.
• Atrieflimmer: Kan induseres eller frekvensen kan øke hos pasienter med kjent atrieflimmer.
• Forlenget QT-intervall er rapportert, men risikoen for Torsade de Pointes er lavere enn for tradisjonelle inotrope midler (som milrinon).
• Høye doser kan forårsake fall i hemoglobinkonsentrasjonen, sannsynligvis sekundært til hemodilusjon.
• Hypokalemi er vanlig, særlig ved høyere doser og ved samtidig bruk av diuretika. Kalium må substitueres aggressivt.
• Hodepine er en svært vanlig bivirkning grunnet vasodilatasjon (kan ligne nitrathodepine).

Dersom alvorlige bivirkninger oppstår (f.eks. vedvarende hypotensjon eller alvorlig arytmi), kan det være berettiget å redusere infusjonshastigheten eller avbryte infusjonen. Ved hypotensjon bør man først vurdere væskestatus og eventuelt administrere forsiktig væskebolus eller starte noradrenalin.

Kontraindikasjoner

• Kjent overfølsomhet for levosimendan eller hjelpestoffer.
• Alvorlig hypotensjon (systolisk BT < 85-90 mmHg) før oppstart, med mindre det stabiliseres med vasopressor (vurder å starte noradrenalininfusjon først for å kunne fortsette med levosimendan).
• Alvorlig takykardi (Hjertefrekvens > 120 slag/min) eller historie med maligne arytmier.
• Signifikant mekanisk utstrømningsobstruksjon som forhindrer ventrikkelfylling eller tømming (f.eks. alvorlig aortastenose, alvorlig mitralstenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati / LVOT-obstruksjon).
• Tidligere torsade de pointes (TdP) eller forlenget QTc-tid (> 500 ms).
• Alvorlig nyresvikt (eGFR <30 ml/min) er en relativ kontraindikasjon da de aktive metabolittene elimineres renalt. Levosimendan vurderes likevel i akutte situasjoner, eller når nyresvikt er en direkte konsekvens av hjertesvikt (kardiorenalt syndrom), men dosen bør justeres og overvåkning forlenges.
• Alvorlig leversvikt er en relativ kontraindikasjon (metabolisme av virkestoff kan påvirkes).

Forsiktighetsregler og kliniske vurderinger

• Hypovolemi: Levosimendan fører til betydelig venodilatasjon. Hypovolemi må korrigeres før infusjonen startes for å unngå alvorlig blodtrykksfall.
• Hypotensjon eller risiko for hypotensjon ved oppstart.
• Hurtig atrieflimmer eller sinustakykardi kan forverres.
• Ventrikulære arytmier.
• Lever- eller nyresvikt kan føre til forhøyede og langvarige plasmakonsentrasjoner av levosimendan og dets metabolitter. Overvåking av bivirkninger bør forlenges (opptil 5-7 dager).
• Korrigering av elektrolyttforstyrrelser, spesielt kalium- og magnesiumnivåene, er påkrevd før og under administrering av levosimendan for å redusere arytmirisiko.
• Anemi kan forverres av levosimendan (hemodilusjon), noe som teoretisk kan forverre myokardiskemi, selv om stoffet er koronardilaterende.

Overvåkning

• Kontinuerlig EKG-monitorering er nødvendig hos alle pasienter som får levosimendan under infusjonen og i minst 24 timer etterpå, eller frem til hemodynamisk stabilisering.
• ST-segmentovervåkning bør brukes ved mistanke om pågående myokardiskemi.
• Invasiv blodtrykksovervåkning (arteriekran) anbefales sterkt for alle pasienter som får levosimendan på grunn av akutt hjertesvikt for å oppdage og behandle hypotensjon raskt.
• Vurder et sentralt venekateter for å måle sentralt venetrykk (CVP/ScvO2) eller etabler en PiCCO/Swan-Ganz for avansert hemodynamisk overvåking (Cardiac Output, SVR) for å styre behandlingen optimalt.
• Følg diurese nøye (timediurese).

Dosering og administrering

• Bolusdose (oppladningsdose): I moderne klinisk praksis anbefales det ikke rutinemessig bruk av oppladningsdose (bolus) på 6–12 µg/kg, da dette er assosiert med høy risiko for hypotensjon og arytmier. Bolus kan vurderes i ekstremt akutte situasjoner (f.eks. hjertestans/periarrest) med nøye overvåkning, men bør generelt unngås.
• Levosimendan bør administreres som en kontinuerlig infusjon over 24 timer. Det er usannsynlig at lengre infusjoner vil forbedre den hemodynamiske statusen ytterligere, og det øker risikoen for bivirkninger grunnet akkumulering av metabolitter.
• Ingen dosejustering er nødvendig ved mild til moderat nyresvikt eller under RRT (nyreerstattende behandling), da levosimendan ikke dialyseres ut i betydelig grad.
• Oppstart: Hemodynamisk respons (blodtrykk, hjertefrekvens) bør evalueres kontinuerlig. Startdosen er vanligvis satt til 0,1 µg/kg/min (uten bolus).
• Justering:
  • Hvis pasienten tolererer startdosen godt (ingen hypotensjon/takykardi) etter 2-3 timer, kan dosen økes til 0,2 µg/kg/min for maksimal effekt.
  • Hvis pasienten utvikler hypotensjon eller takykardi, reduseres dosen til 0,05 µg/kg/min eller infusjonen pauses.
• Rute: Sentral administrasjonsvei (CVK) foretrekkes sterkt grunnet risiko for lokal irritasjon og behov for samtidig vasopressor, men en stor dedikert perifer linje (veneflon) kan aksepteres i kortere perioder hvis CVK ikke er etablert.

Klargjøring og blanding

• Ett hetteglass med levosimendan er tilstrekkelig for behandling i de fleste tilfeller. Pasienter >90-100 kg kan ha behov for et ekstra hetteglass for å fullføre 24 timers infusjon ved høyeste dose.
• Hetteglass: Levosimendan 2,5 mg/ml i 5 ml hetteglass (12,5 mg per hetteglass). Oppbevares i kjøleskap.
• Fortynning: 5 ml levosimendan tilsettes 495 ml glukose 5 % (totalt 500 ml), eller for mer konsentrert løsning (som i tabellen under): 5 ml levosimendan tilsettes 245 ml glukose 5 %, noe som gir en konsentrasjon på 0,05 mg/ml (50 µg/ml). Løsningen må brukes innen 24 timer.

Tabell 1. Infusjonshastighet for levosimendan 0,05 mg/ml

Tabellen viser infusjonshastighet i ml/time basert på pasientens vekt og ønsket dosering (µg/kg/min).

Kroppsvekt (kg / lbs)	0.05 µg/kg/min	0.1 µg/kg/min	0.2 µg/kg/min
	Redusert dose	Normal dose / Startdose	Økt dose
40 kg / 90 lbs	2 ml/t	5 ml/t	10 ml/t
50 kg / 110 lbs	3 ml/t	6 ml/t	12 ml/t
60 kg / 132 lbs	4 ml/t	7 ml/t	14 ml/t
70 kg / 155 lbs	4 ml/t	8 ml/t	17 ml/t
80 kg / 180 lbs	5 ml/t	10 ml/t	19 ml/t
90 kg / 200 lbs	5 ml/t	11 ml/t	22 ml/t
100 kg / 220 lbs	6 ml/t	12 ml/t	24 ml/t
110 kg / 240 lbs	7 ml/t	13 ml/t	26 ml/t
120 kg / 260 lbs	7 ml/t	14 ml/t	29 ml/t

Tabell 2. Sammenligning av levosimendan, dobutamin og milrinon.

	Levosimendan	Dobutamin	Milrinon
Mekanisme	Kalsiumsensibiliserende K-ATP-kanalåpner	Beta-1-adrenerg agonist (Katekolamin)	Fosfodiesterase 3 (PDE3)-hemmer
Effekt på intracellulært kalsiumnivå	Ingen økning (øker sensitiviteten). Bedrer diastolisk funksjon.	Økt kalsiumnivå (øker oksygenkravet).	Økt kalsiumnivå (hemmer nedbrytning av cAMP).
Inotrope	Ja (Positiv)	Ja (Positiv)	Ja (Positiv)
Vasodilaterende	Ja (Potent) – Koronar – Systemisk (arteriell/venøs) – Pulmonal	– Mild systemisk vasodilatasjon (kan gi vasokonstriksjon ved høye doser via alfa-effekt).	Ja: – Pulmonal (god effekt på høyre side) – Systemisk
Myokardialt oksygenforbruk	Ikke påvirket / nøytralt. Øker effektiviteten.	Økt betydelig (risiko for iskemi).	Ikke påvirket eller svakt økt.
Arytmogent potensial	Mindre enn dobutamin. Hovedsakelig atrieflimmer/VES.	Betydelig. Sinustakykardi, atriale og ventrikulære arytmier.	Ventrikulære og supraventrikulære arytmier er vanlige (>10 %).
Hemodynamiske effekter	Økt kontraktilitet, lavere preload (PCWP), lavere afterload (SVR), økt HMV.	Øker hjerteminuttvolumet ved økt kontraktilitet og betydelig økning i hjertefrekvens.	Øker hjertets minuttvolum ved å forbedre myokardets kontraktilitet og redusere afterload.
Kompatibilitet med betablokkere	Ja (virker uavhengig av reseptor). Foretrukket valg.	Nei/Begrenset. Effekten dempes eller blokkeres (kompetitiv hemming).	Ja. Virker nedstrøms for reseptoren (intracellulært), beholder effekt.
Bivirkninger	Hodepine (veldig vanlig). Hypotensjon. Hypokalemi.	Økt hjertefrekvens (takykardi), arytmier, iskemi, toleranseutvikling (tachyfylaksi).	Hypotensjon. Ventrikulære arytmier. Trombocytopeni (sjelden).
Halveringstid	Modersubstans: 1 time. Metabolitter: 80 timer (effekt i dager).	2 minutter (kortvarig effekt).	2-4 timer (avhengig av nyrefunksjon).

Referanser

Follath F et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet 2002; 360: 196–202.

Mebazaa A et al. Levosimendan vs Dobutamine for Patients With Acute Decompensated Heart Failure: The SURVIVE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2007;297(17):1883–1891.

Sammendrag av produktegenskaper (SPC), Simdax, Orion Pharma. Tilgjengelig via Felleskatalogen.no.

Norsk Cardiologisk Selskap (NCS). Retningslinjer for utredning og behandling av hjertesvikt. Hjerteforum.

Injiserbare legemidler, Levosimendan monografi, besøkt via http://www.injguide.nhs.uk