Diagnostisering og behandling av bradykardi (bradyarytmi)

Akutt bradykardi med hemodynamisk ustabilitet

Akutt bradykardi med hemodynamiske effekter er en potensielt livstruende tilstand som bør behandles raskt. Risikoen for kardiogent sjokk og hjertestans er høy, og farmakologiske intervensjoner er ofte nytteløse. Det er ofte nødvendig å etablere en transkutan pacemaker, som er den eneste behandlingen med klasse I-anbefaling i henhold til europeiske (ESC) og nordamerikanske (AHA, ACC) retningslinjer. Som i alle kliniske nødsituasjoner gjelder ABCDE-metoden (airway, breathing, circulation, disability, exposure) ved bradykardi (figur 1). Hjerteminuttvolum og blodtrykk, snarere enn EKG, er de sterkeste prediktorene for negative utfall.

Ikke-akutt eller asymptomatisk bradykardi

Ikke-akutt bradykardi er et vanlig funn hos både friske og syke personer. Asymptomatisk bradykardi kan mangle prognostisk betydning eller være fysiologisk, særlig hos idrettsutøvere og unge individer. Alvorlighetsgraden av symptomene og forekomsten av høyrisikoarytmier på EKG styrer håndteringen av ikke-akutt eller asymptomatisk bradyarytmi.

Hos pasienter med intermitterende symptomer på bradykardi er det avgjørende å etablere en tidsmessig korrelasjon mellom symptomene og EKG-registreringene som bekrefter bradyarytmi. Potensielt reversible årsaker bør forfølges (tabell 2).

Symptomer på bradykardi

Bradykardi kan være et tilfeldig og asymptomatisk funn. Fravær av symptomer tyder på at bradykardien kompenseres av en økning i slagvolumet.

Symptomatisk bradykardi kan gi kroniske eller akutte symptomer, alt fra kronisk tretthet og anstrengelsesintoleranse til plutselig hjertestans. De vanligste akutte symptomene er svimmelhet (pre-synkope), hypotensjon (chock), synkope, brystsmerter, hjertesvikt og hjertestans.

I tilfeller med intermitterende symptomer er det viktig å etablere en tidsmessig sammenheng mellom symptomer og episoder med bradyarytmi på EKG-registreringer.

Normal hjertefrekvens og normale varianter

Normal hvilepuls er 50 til 95 slag per minutt om ettermiddagen. Den nattlige hjertefrekvensen er i gjennomsnitt 20 slag per minutt lavere (enn den gjennomsnittlige hjertefrekvensen om ettermiddagen) hos unge personer, og 14 slag per minutt lavere hos eldre (Brodsky et al., Kantelip et al.). Bradyarytmi er altså svært vanlig under søvn (Dickinson et al.). Utpreget sinusbradykardi er ofte forbundet med hypoksiske episoder forårsaket av obstruktiv søvnapné. Følgende bradyarytmier regnes som normale funn under søvn:

• Sinusbradykardi ned til 30 slag per minutt.
• Sinuspause <3 sekunder.
• Sinoatrialt blokk
• Junksjonal rytme
• Førstegrads AV-blokk
• Andregrads AV-blokk Mobitz type 1 (Wenckebach-blokk)
• Pauser på opptil 4 sekunder hos pasienter med atrieflimmer.

Bradykardi ved atrieflimmer (bradykardi-takykardi-syndrom)

Personer med sykt sinus-syndrom (sinusknute-dysfunksjon) har høy risiko for å utvikle atrieflimmer, og vice versa. Den patofysiologiske forklaringen på dette kan være en generell degenerasjon av atriets ledningssystem. Personer med atrieflimmer og bradykardi har bradykardi-takykardi-syndrom. Forsiktig behandling er berettiget hos pasienter med bradykardi-takykardi-syndrom, siden episoder med takyarytmi (atrieflimmer, atrieflutter) forårsaker overdrive-suppresjon av sinusknuteens automatikk, noe som kan resultere i forlengede sinuspauser eller stans etter avslutning (spontan eller ved intervensjon) av den atrielle takyarytmien. Svimmelhet, pre-synkope eller synkope hos pasienter med atrieflimmer tyder på bradykardi-takykardi-syndrom.

Omtrent 65 % av personer med atrieflimmer har pauser som er lengre enn 3 sekunder på dagtid. Pauser på opptil 2,8 sekunder på dagtid og opptil 4 sekunder om natten regnes som normalt ved atrieflimmer (Pitcher et al.).

Hjerteminuttvolum og blodtrykk under bradykardi

Flere faktorer modifiserer effekten av bradykardi på hjertets minuttvolum (CO) og gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP). Hjerteminuttvolumet er produktet av hjertefrekvensen (HR) og slagvolumet (SV), i henhold til følgende formel:

CO = HR – SV

Hjerteminuttvolumet og den perifere motstanden (SVR, systemisk vaskulær motstand) påvirker MAP, i henhold til følgende formel:

MAP = CO – SVR

Hvis ventrikkelfunksjonen er normal, vil en høyere hjertefrekvens føre til økt hjerteminuttvolum, til tross for at slagvolumet blir mindre når hjertefrekvensen øker (på grunn av redusert diastolisk fyllingstid). Ved svært høye hjertefrekvenser (>160 slag/minutt) vil imidlertid slagvolumet avta på grunn av den reduserte fyllingstiden (tabell 2).

En halvering av hjertefrekvensen (dvs. bradykardi) har en betydelig større effekt på hjerteminuttvolumet sammenlignet med en dobling av hjertefrekvensen (takykardi). Dette forklares med at hjertet har svært begrenset kapasitet til å øke slagvolumet (dvs. at kapasiteten til å øke slagvolumet ikke er tilstrekkelig til å kompensere for alvorlig bradykardi).

Hjertets ledningssystem

Hjertets ledningssystem er omtalt i kapittelet Hjertets elektrofysiologi. Her omtales aspekter som er relevante for bradykardi. Den arterielle blodtilførselen til ledningssystemet er vist i figur 2. Den elektriske impulsen som setter i gang hjertesyklusen, har sitt utspring i sinusknuten (sinoatrialknuten), som er lokalisert i sulcus terminalis. Disse cellene har automatikk, det vil si evnen til å depolarisere spontant. Sinusknutens depolarisering sprer seg gjennom forkamrene til atrioventrikulærknuten (AV-knuten), som overfører impulsen til hjertekammerets myokard via His-bunten, den høyre buntgrenen og den venstre buntgrenen. Hans-bunten går fra AV-knuten til den muskulære skilleveggen via den membranøse skilleveggen. Hans-bunten deler seg i en mindre fremre fascikel og en større bakre fascikel. Sinusknuten forsynes med blod fra sinusknutearterien, som i 80 % av tilfellene kommer fra RCA (høyre koronararterie) og i 20 % av tilfellene fra LCx (venstre cirkumflexarterie). AV-knuten forsynes med blod fra arteria nodalis atrioventrikularis, som har sitt utspring i den proxiale PDA (arteria descendens posterior). PDA er en gren av RCA i 85 % av tilfellene og LCx i 15 % av tilfellene.

Den iboende depolarisasjonsfrekvensen i sinusknuten er 85 til 105 slag per minutt (Jose et al.). Hvilepulsen hos friske personer er lavere på grunn av parasympatisk dominans i hvile. Ledningssystemet innerveres av sympatiske og parasympatiske fibre (Vagus-nerven). Disse fibrene modulerer depolarisasjonshastigheten og impulsoverføringen gjennom alle komponentene i ledningssystemet. Sympatisk aktivitet øker depolarisasjons- og impulsoverføringshastigheten. Parasympatisk aktivitet senker depolariseringshastigheten og impulsoverføringen. Sterk parasympatisk stimulering kan midlertidig senke automatikken i sinoatrialknuten og forårsake kortvarig stans, eller blokkere overføringen gjennom AV-knuten og forårsake forbigående AV-blokk.

Blodtrykk ved bradykardi

Blodtrykket er en sterk prediktor for kardiogent sjokk og hjertestans. Bradykardi med hypotensjon er en kritisk tilstand som krever umiddelbar behandling for å forhindre sirkulasjonskollaps.

Under bradykardi kan blodtrykket imidlertid være normalt eller høyt som følge av sympatikusaktivering. Dette forklares med at bradykardi fører til frigjøring av katekolaminer (adrenalin [epinefrin] og noradrenalin [noradrenalin]) som induserer vasokonstriksjon. Derfor kan blodtrykket være normalt under bradykardi til tross for sterkt redusert hjerteminuttvolum.

Hypertensjon er et tegn på kritisk bradykardi med uttalt sympatikusaktivering. I slike tilfeller må blodtrykket ikke senkes, da det kan forårsake kardiogent sjokk. Blodtrykket normaliseres når hjertefrekvensen og hjerteminuttvolumet normaliseres.

– Hjerteminuttvolumet er alltid lavt ved uttalt bradykardi.
– Normalt blodtrykk utelukker ikke kritisk bradykardi.
– Høyt blodtrykk bør ikke senkes under bradykardi.

Torsade de pointes under bradykardi

Bradykardi kan forlenge QT-intervallet og dermed øke risikoen for torsade de pointes (TdP). Bradykardi er en betydelig risikofaktor for torsade de pointes (Choo et al.). Risikofaktorer for torsade de pointes ved bradykardi er som følger (Topilski et al.):

• Ventrikulære ekstrasystoler (premature ventrikulære slag) med korte koblingsintervaller.
• QT-intervall >550 ms.
• Bifasiske T-bølger.

Typer av bradyarytmier

Følgende 4 arytmier kan forårsake bradykardi:

1. Sinusknutedysfunksjon (SND)
   • Sinusbradykardi
   • Sinusarrest, sinuspause
   • SA-blokk (sinoatrialt blokk)
   • SND står for 50 % av pacemakerimplantasjonene.
2. AV-blokk
   • Førstegrads AV-blokk
     • Førstegrads AV-blokk forårsaker ikke bradykardi, men kan forekomme intermitterende ved andregrads AV-blokk, tredjegrads AV-blokk og sinusknutedysfunksjon.
     • Uttalt førstegrads AV-blokk (PR-intervall >350 ms) kan forstyrre AV-synkroniseringen, noe som kan påvirke hjertets minuttvolum.
   • Mobitz type 1 andregrads AV-blokk
     • Mobitz type 1 kan være fysiologisk hos unge individer og idrettsutøvere, og er i så fall asymptomatisk og forårsaket av økt vagal tonus.
     • Blant tilfeller med patologiske Mobitz type 1-blokk er 75 % lokalisert i AV-knuten (vanligvis med normal QRS-varighet, dvs. <120 ms). De resterende 25 % er infranodale blokker (dvs. lokalisert i Hans bunt, buntgrenene eller fasciklene).
     • Fluktrytmen ved Mobitz type 1 er vanligvis stabil, og hypotensjon er uvanlig.
   • Mobitz type 2 andregrads AV-blokk
     • Mobitz type 2 er alltid patologisk.
     • Lokalisasjon: <5 % i AV-knuten, 20 % i His-bunten; 75 % i grenbunten.
     • Arytmien er for det meste symptomatisk, med høy risiko for progresjon til komplett AV-blokk.
     • Fluktrytmen er for det meste ventrikulær og derfor hemodynamisk utilstrekkelig og upålitelig.
   • AV-blokk 3 (komplett AV-blokk, AV-dissosiasjon)
     • AV-blokk av tredje grad er for det meste infranodalt.
     • Fluktrytmen kan stamme fra AV-systemet (His-Purkinje-fibre) eller fra ventrikkelmyokardiet.
     • Escape-rytme generert proksimalt for forgreningen av His-bunten gir smale QRS-komplekser (<120 ms), hjertefrekvens >40/min, moderate symptomer og vanligvis en pålitelig escape-rytme.
     • Escape-rytme generert distalt for bifurkasjonen gir brede QRS-komplekser, langsom rytme og upålitelig escape-rytme. Symptomene er mer uttalte (pre-synkope, synkope, hjertesvikt, hypotensjon).
3. Hyppige ventrikulære ekstrasystoler som ikke klarer å generere slagvolum. Den effektive (dvs. pulsgenererende) ventrikkelfrekvensen kan være svært lav under hyppige ventrikulære ekstrasystoler.
4. Hyppige supraventrikulære ekst rasystoler som ikke genererer slagvolum. Som ved ventrikulære ekstrasystoler kan den effektive (dvs. pulsgenererende) ventrikkelfrekvensen være svært lav ved hyppige supraventrikulære ekstrasystoler.

Ventrikulære og supraventrikulære ekstrasystoler er uvanlige årsaker til bradykardi. I disse tilfellene kan bradykardi bare påvises ved å palpere pulsen.

Årsaker til AV-blokk

• 50 % av alle AV-blokk skyldes degenerasjon/fibrose i hjertets ledningssystem.
• 40 % skyldes iskemisk hjertesykdom og hjerteinfarkt.
• 10 % skyldes andre etiologier (tabell 3).

Årsaker til dysfunksjon i sinusknuten

• De fleste skyldes degenerasjon/fibrose i sinusknuten og atrielle ledningsfibre. Denne degenerasjonen kan også involvere det ventrikulære retledningssystemet.
• Et mindretall skyldes etiologier som er oppført i tabell 3.

Nodal vs. infranodal obstruksjon

Nodale blokkeringer defineres som blokkeringer lokalisert i AV-knuten. Infranodale blokkeringer er lokalisert i bunten av His, grenene i bunten, fasciklene eller på flere nivåer under AV-knuten. Prognosen er vesentlig dårligere ved infranodale blokker, som vanligvis krever en permanent pacemaker, med mindre en reversibel årsak kan identifiseres. AV-blokk av tredje grad er typisk infranodale. Escape-rytmen vil vanligvis indikere hvor blokkeringen er lokalisert. Escape-rytme med smalt QRS-kompleks og ventrikkelfrekvens mellom 40 og 60 slag per minutt tyder på et nodalblokk. Bredt QRS-kompleks og ventrikkelfrekvens lavere enn 40 slag per minutt tyder på et infranodalt blokk.

Forslag til blodprøver

• Na , K , kreatinin, eGFR
• Mg2^{, Ca2}
• Hb, LPK
• CRP
• Glukose
• Troponin
• Laktat
• TSH, T3, T4
• Medikamentkonsentrasjon ved behov (f.eks. digoksin)

Behandling av bradykardi i akuttsituasjoner

Ved manifest eller truende sirkulasjonskollaps må transkutan pacing startes umiddelbart. Risikoen for sirkulasjonskollaps er størst ved AV-blokk 2 Mobitz type 2 og AV-blokk 3. Den eneste behandlingen med en klasse I-anbefaling for behandling av akutt bradykardi er transkutan pacing. Farmakologiske intervensjoner (tabell 4) bør betraktes som midlertidige, ofte utilstrekkelige, behandlinger som kan forsøkes inntil en pacemaker er etablert.

Atropin

Evidens: Klasse IIa anbefaling

• Atropin er førstevalg for farmakologisk behandling av akutt bradykardi.
• Dosering 1 mg iv, hvert 3.-5. minutt, opp til maksimalt 3 mg.
  • Doser lavere enn 0,5 mg i.v. kan forverre bradykardien og bør aldri gis.
• Effekten av atropin er midlertidig.
• Hvis atropin er ineffektivt, kan isoprenalin, adrenalin (epinefrin) eller dopamin forsøkes.
• Atropin motvirker acetylkolinmediert bradykardi ved å hemme acetylkolins effekt på sinusknuten og AV-knuten. Atropin er effektivt ved sinusbradykardi og AV-blokk lokalisert i AV-knuten.
• Atropin er vanligvis ineffektivt ved komplett AV-blokk og Mobitz type 2 andregrads AV-blokk.
• Atropin brukes ikke hos pasienter med hjertetransplantasjon.

Isoprenalin (isoproterenol)

Evidens: Klasse IIa anbefaling

• Isoprenalin er en farmakologisk andrelinjebehandling ved akutt bradykardi.
• Dosering: Start infusjonen med 4 μg/min og titrer til ønsket resultat.
• Halveringstid: 5 minutter.
• Isoprenalin forbedrer AV-overledningen ved nodale blokker. Ved infranodale blokker er isoprenalin bare effektivt hvis det induserer en fluktrytme, eller forbedrer automatikken i en eksisterende fluktrytme.

Adrenalin (adrenalin)

Evidens: Klasse IIb-anbefaling

• Effektivt ved hypotensjon og når det er behov for en inotrop effekt.
• Dosering: Infusjon på 2-10 μg/min (titreres etter behov).
• Kan legges til dopamin.

Dopamin

Evidens: Klasse IIb-anbefaling

• Effektivt ved hypotensjon og når det er behov for en inotrop effekt.
• Dosering: Infusjon 5-20 μg/kg/min.
• Kan gis i tillegg til adrenalin.

Midlertidig pacemaker

Transkutan pacemaker

Evidens: Klasse I-anbefaling

De fleste defibrillatorer har en pacemakerfunksjon, slik at enheten kan fungere som en ekstern pacemaker. (Video 1, figur 2, figur 3).

• En pacemaker er den sikreste behandlingen for akutt bradykardi.
• En transkutan pacemaker bør etableres umiddelbart hvis det er fare for hemodynamisk kollaps.
• AV-blokk 2 Mobitz type 2 og AV-blokk 3 er sterke indikasjoner for transkutan pacemaker.

Smerte og ubehag under transkutan pacing

Selv om transkutan pacing kan være ubehagelig eller noe smertefullt, tolererer alle pasienter prosedyren. Smerten er forårsaket av muskelsammentrekninger. Administrering av beroligende midler (midazolam) eller smertestillende midler (morfin) anbefales, med følgende doser:

• Midazolam: 1-3 mg startdose. Total dose 4-8 mg. Lavere doseintervall ved alder >60 år.
• Morfin: 2,5 mg i.v.

Hvordan utføre transkutan pacing

1. Forklar pasienten hensikten med prosedyren.
2. Gi pasienten beroligende/analgetika.
3. Plasser elektrodene i anteroposterior retning (figur 4).
   • Hvis det er tid, trimmer du bryst-/rygghår (ikke barber). Tørk huden hvis den er våt.
   • Ikke flytt allerede påsatte elektroder (klebemiddelet blir dårlig).
4. Aktiver pacemakerfunksjonen (video 1, figur 2, figur 3).
5. Still inn pacingfrekvensen til 50 slag/min.
6. Øk strømmen gradvis (start med 20 mA).
   1. Identifiser pacemakerpikene (stimuleringsartefakter) på EKG-opptaket.
   2. Avgjør om pacemakertoppene etterfølges av QRS-komplekser (noe som indikerer elektrisk innfanging).
   3. Hvis det er synlig elektrisk innfanging, palper lårarterien for å undersøke om det er mekanisk innfanging (dvs. ventrikulære sammentrekninger).
   4. Overvåk blodtrykk og pulsoksymetri.
   5. Når terskelen for elektrisk aktivering (laveste strømstyrke som gir mekanisk aktivering) er identifisert, økes effekten (strømstyrken) med 10 % (for å gi stimuleringer med en sikkerhetsmargin).
   6. De fleste pasienter trenger en strømstyrke i området 20 til 140 mA
7. Unngå unødvendig pacing ved å bruke en lav basisfrekvens (f.eks. 30-40 slag/min).

Slik utfører du transkutan pacing under asystoli

Følg samme prosedyre som ovenfor, men start med maksimal strømstyrke (utgangseffekt) og reduser strømmen gradvis til stimuleringen ikke fører til capture. Øk deretter strømmen til det oppnås capture, og legg til ytterligere 10 % effekt som en sikkerhetsmargin.

Kontroll av transkutan pacing

• Mekanisk capture bekreftes ved å palpere en perifer puls (arteria femoralis) eller vurdere pulsoksimetri. Unngå å vurdere pulsen i halspulsåren (sammentrekninger i brystmuskulaturen kan forveksles med arterielle pulsasjoner).
• Muskelsammentrekninger er ikke ekvivalent med mekanisk innfanging.
• Hvis pacemakeren stimulerer mer enn nødvendig, oppstår undersensing, noe som betyr at pacemakeren ikke detekterer de ventrikulære kompleksene (og derfor fortsetter å pace). Dette løses ved å flytte EKG-avledningene slik at de registrerer større QRS-amplituder, eller ved å øke forsterkningen på defibrillatoren.
• Hvis pacemakeren ikke stimulerer på grunn av artefakter, foreligger det oversensing, som kan løses ved å eliminere artefaktene eller flytte avledningene.

Transvenøs pacing

• En transvenøs pacemaker bør etableres hvis transkutan pacing er ineffektiv.
• Transvenøs pacemaker krever høyere kompetanse å etablere og medfører også risiko for infeksjon, perforasjon og tamponade.
• Tilgang kan oppnås via vena jugularis eller vena femoralis. Innføring av pacemakerledning via halsvenen medfører risiko for lokal trombose eller infeksjon, noe som vanskeliggjør senere pacemakerimplantasjon. Pacing via vena femoralis krever immobilisering av pasienten, siden bevegelser kan føre til at ledningen forskyves.
• En transvenøs pacemaker kan bruke en skrueelektrode, som kan sitte i opptil 6 uker og har betydelig lavere risiko for at elektroden forflytter seg.

Referanser

2005 AMERICAN HEART ASSOCIATION GUIDELINES FOR CARDIOPULMONARY RESUSCITATION AND EMERGENCY CARDIOVASCULAR CARE Part 7.3: Håndtering av symptomatisk bradykardi og takykardi

Elektrokardiografiske prediktorer for bradykardi-indusert torsades de pointes hos pasienter med ervervet atrioventrikulært blokk Min Soo Cho 1, Gi-Byoung Nam 2, Yong-Guin Kim 1, Ki-Won Hwang 1, Yoo Ri Kim 1, HyungOh Choi 1, Sung-Hwan Kim 1, Kyoung-Suk Rhee 3, Nam-Joon Kim 4, June Soo Kim 4, Jun Kim 1, Kee-Joon Choi 1, You-Ho Kim 1 Affiliations expand PMID: 25460857 DOI: 10.1016/j.hrthm.2014.11.018

Topilski I, Rogowski O, Rosso R, Justo D, Copperman Y, Glikson M, Belhassen B, Hochenberg M, Viskin S. Morfologien til QT-intervallet forutsier torsade de pointes under ervervede bradyarytmier.J Am Coll Cardiol. 2007; 49:320-328. doi: 10.1016/j.jacc.2006.08.058

J Crit Illn. Forfattermanuskript; tilgjengelig i PMC 2019 Feb 15. Publisert i endelig redigert form som: J Crit Illn. 2003 mai; 18 (5): 219-225. PMCID: PMC6376978 NIHMSID: NIHMS1010680 PMID: 30774278 Bruk av transkutan hjertepacing på best mulig måte Hvordan sikre vellykket innfanging og unngå komplikasjoner Dr. RAMI DOUKKY.

Sikkerhet og effekt av ikke-invasiv pacing – en foreløpig rapport Liste over forfattere. Rodney H. Falk, M.R.C.P., Paul M. Zoll, M.D., og Ross H. Zoll, Ph.D. N Engl J Med 1983; 309:1166-1168 DOI: 10.1056/NEJM198311103091907

Kantelip JP, Sage E, Duchene-Marullaz P. Funn ved ambulatorisk monitorering hos personer eldre enn 80 år. Am J Cardiol 1986;57:398401

Brodsky M, Wu D, Denes P, Kanakis C, Rosen KM. Arytmier dokumentert ved 24 timers kontinuerlig elektrokardiografisk overvåkning hos 50 mannlige medisinstudenter uten åpenbar hjertesykdom. Am J Cardiol 1977; 39:390-5.

Dickinson DF, Scott O. Ambulatorisk elektrokardiografisk monitorering hos 100 friske tenåringsgutter. Br Heart J 1984;51:179-83

Pitcher D, Papouchado M, James MA, Rees JR. Ambulatorisk elektrokardiografi over 24 timer hos pasienter med kronisk atrieflimmer. BMJ 1986;292:594.

Steinbach M, Douchet MP, Bakouboula B, Bronner F, Chauvin M. Outcome of patients aged over 75 years who received a pacemaker to treat sinus node dysfunction. Arch Cardiovasc Dis 2011;104:89 -96.

Li H, Lakkireddy D, Korlakunta H, Rovang K, Hee T. Pacemakerbruk under permanent atrieflimmer hos pasienter som har fått pacemaker implantert for sinusknutedysfunksjon. Am J Cardiol 2005;96:942-945.

Sweeney MO, Bank AJ, Nsah E, Koullick M, Zeng QC, Hettrick D, Sheldon T, Lamas GA; Search AV Extension and Managed Ventricular Pacing for Promoting Atrioventricular Conduction (SAVE PACe) Trial. Minimering av ventrikulær pacing for å redusere atrieflimmer ved sinusknutesykdom. N Engl J Med 2007;357:1000 -1008.

Andersen HR, Nielsen JC, Thomsen PE, et al. Langtidsoppfølging av pasienter fra en randomisert studie av atriell versus ventrikulær pacing ved sykt sinus-syndrom. Lancet 1997;350:1210-1216

Ferrer MI. Sick sinus-syndromet ved atriell sykdom. JAMA 1968;206:645- 652.

Van Gelder IC, Groenveld HF, Crijns HJ, Tuininga YS, Tijssen JG, Alings AM, Hillege HL, Bergsma-Kadijk JA, Cornel JH, Kamp O, Tukkie R, Bosker HA, Van Veldhuisen DJ, Van den Berg MP; RACE II Investigators. Lenient versus streng frekvenskontroll hos pasienter med atrieflimmer. N Engl J Med 2010;362:1363-1373.

Jose AD, Collison D. Normalområdet og determinanter for den intrinsiske hjertefrekvensen hos mennesker. Cardiovasc Res 1970;4:160-7.