Von Hippel-Lindaus sykdom: diagnostikk og oppfølging

Sammendrag

Von Hippel-Lindaus sykdom, VHL, er et autosomalt dominant tumorpredisposisjonssyndrom forårsaket av en konstitusjonell patogen variant i tumorsuppressorgenet VHL. Sykdommen medfører livslang risiko for hemangioblastom i retina og sentralnervesystemet, klarcellet nyrecellekarsinom, feokromocytom og paragangliom, pankreatiske nevroendokrine tumorer samt endolymfatiske sekktumorer. Nyre- og pankreascyster er vanlige, men vanligvis benigne. Diagnosen bør om mulig verifiseres genetisk, siden kliniske kriterier har begrenset spesifisitet og resultatet avgjør både pasientens oppfølging og presymptomatisk testing av slektninger [1].

Barn med kjent familievariant bør tilbys målrettet genetisk testing tidlig, siden øyeundersøkelse anbefales allerede i løpet av det første leveåret og screening for feokromocytom starter i barndommen. Oppfølgingen skal være livslang, samordnet av et tverrfaglig VHL-team og hovedsakelig basert på regelmessig øyeundersøkelse, blodtrykk og metanefriner, audiometri samt MR av sentralnervesystemet og abdomen. Nye symptomer skal alltid føre til undersøkelse tidligere enn det planlagte intervallet. Små asymptomatiske tumorer opereres ikke automatisk. Behandlingsmålet er å forebygge metastasering, synstap og nevrologisk funksjonsnedsettelse, samtidig som gjentatte inngrep og permanent organskade begrenses. For nyretumorer brukes vanligvis nefronsparende behandling når den største tumoren nærmer seg 3 cm. Sentrale hemangioblastomer behandles i første rekke når de gir symptomer, vokser tydelig eller utvikler en ekspansiv cyste. Belzutifan kan være et alternativ hos utvalgte voksne med VHL-assosiert nyrecellekarsinom, sentrale hemangioblastomer eller pankreatisk nevroendokrin tumor som ikke krever umiddelbar kirurgi [2].

Bakgrunn og epidemiologi

VHL er et sjeldent multisystemsyndrom. Prevalensen er anslått til omkring 1 per 27 000 til 39 000 fødte. Penetransen er høy, og de fleste bærere utvikler minst én manifestasjon i løpet av livet. Uttrykket varierer derimot betydelig mellom familier og mellom individer med samme variant. Omkring 20 prosent av tilfellene skyldes en de novo-variant, noe som innebærer at fravær av familieanamnese ikke utelukker VHL [2,3].

Sykdommen forårsakes av en patogen eller sannsynlig patogen variant i VHL på kromosom 3p25.3. Arvegangen er autosomalt dominant. Hvert barn av en bærer har derfor 50 prosents sannsynlighet for å arve varianten. En negativ målrettet analyse av en sikkert fastslått familievariant utelukker i praksis den familiære predisposisjonen og gjør at VHL-spesifikk oppfølging kan avsluttes.

De rapporterte frekvensene av manifestasjoner varierer mellom kohorter, avhengig av aldersfordeling, variantprofil og omfanget av oppfølgingen. Sentrale hemangioblastomer forekommer hos omkring 60 til 80 prosent, retinale hemangioblastomer hos omkring 40 til 80 prosent, klarcellet nyrecellekarsinom hos opptil 70 prosent og pankreatiske nevroendokrine tumorer hos omkring 9 til 17 prosent. Feokromocytom eller paragangliom forekommer hos omkring 10 til 25 prosent, først og fremst ved VHL type 2 [2,4].

VHL har tradisjonelt blitt delt inn etter risikoen for feokromocytom:

Inndelingen kan gi en viss veiledning, men skal ikke erstatte fullstendig organscreening. Fenotypen kan variere innenfor samme familie, og de tilgjengelige sammenhengene mellom genotype og fenotype er ikke presise nok til generelt å avstå fra et sentralt screeningelement. Missensvarianter er vanligere ved type 2 og feokromocytom. Trunkerende varianter og større delesjoner er vanligere ved type 1. Trunkerende varianter har i en kohort vært assosiert med tidligere retinale og sentrale hemangioblastomer, nyrecellekarsinom og pankreatiske nevroendokrine tumorer, mens aminosyresubstitusjoner oftere var koblet til feokromocytom [5].

Patofysiologi

VHL-proteinet inngår i et E3-ubikvitinligasekompleks som ved normal oksygenering merker alfa-subenhetene til hypoksiinduserbare faktorer for proteasomal nedbrytning. Når VHL-funksjonen går tapt, stabiliseres først og fremst HIF-2-alfa til tross for normalt oksygennivå. Dette skaper et pseudohypoksisk transkripsjonsprogram med økt uttrykk av blant annet VEGF, erytropoietin, glukosetransportører og andre gener som fremmer angiogenese, metabolisme og celleoverlevelse [6].

Tumorutvikling følger vanligvis en totreffsmodell. Pasienten arver eller utvikler en konstitusjonell defekt i det ene VHL-allelet, hvoretter det gjenværende normale allelet inaktiveres somatisk i den kommende tumorcellen. Mekanismen forklarer både den multifokale tumortendensen og den uttalte karrikdommen i nyrecellekarsinom og hemangioblastomer.

HIF-2-alfa er også et behandlingsbart mål. Belzutifan hemmer HIF-2-alfa og dermed dets dimerisering og transkripsjonsaktivitet. Anemi er en forventet måleffekt, siden erytropoietinproduksjonen reduseres. Hypoksi kan også forekomme [6].

Klinisk bilde

Hemangioblastom i retina

Retinale hemangioblastomer kan være den første manifestasjonen og opptre allerede i barndommen. Små perifere lesjoner er ofte asymptomatiske og oppdages ved dilatert øyebunnsundersøkelse. Progresjon kan forårsake dilaterte tilførende og drenerende kar, eksudasjon, makulaødem, blødning i glasslegemet, epiretinal fibrose, netthinneløsning og sekundært glaukom.

Synsprognosen er best når perifere lesjoner oppdages og behandles før det har oppstått eksudative eller traktive komplikasjoner. Juxtapapillære lesjoner er vanskeligere å behandle, siden behandlingen kan skade papillen og nervefiberlaget.

Hemangioblastom i sentralnervesystemet

Sentrale hemangioblastomer finnes først og fremst i lillehjernen, ryggmargen og hjernestammen. Supratentorielle lesjoner er mindre vanlige. Symptomene avhenger av lokalisasjon og masseeffekt:

• cerebellare lesjoner kan gi hodepine, kvalme, hydrocefalus, ataksi og koordinasjonsforstyrrelse
• lesjoner i hjernestammen kan gi kranialnervesymptomer, svelgevansker og langbanetegn
• spinale lesjoner kan gi smerte, sensoriske symptomer, svakhet, gangforstyrrelse samt blære- eller tarmdysfunksjon
• syringomyeli kan være den dominerende årsaken til spinale symptomer

Tumorveksten er ofte rykkvis med lange stabile perioder. I en prospektiv studie vokste omkring halvparten av lesjonene i løpet av oppfølgingen, mens bare 6,3 prosent ble symptomgivende. Asymptomatisk radiologisk vekst er derfor ikke i seg selv en ubetinget operasjonsindikasjon [7]. Peritumorale cyster og syrinx kan derimot vokse raskere enn den solide tumoren og er ofte den direkte årsaken til nevrologisk forverring [8].

Nyremanifestasjoner

Multiple bilaterale nyrecyster er vanlige og vanligvis benigne. Solide eller komplekse lesjoner kan tilsvare klarcellet nyrecellekarsinom. VHL-assosiert nyrecellekarsinom er ofte bilateralt og multifokalt og debuterer i yngre alder enn sporadisk nyrecellekarsinom.

Små tumorer er vanligvis asymptomatiske. Hematuri, flankesmerte eller palpabel resistens er sene og uspesifikke funn. Den kliniske utfordringen er ikke bare å forebygge metastasering, men også å bevare nyrefunksjonen gjennom et helt liv med risiko for multiple nye tumorer og gjentatte inngrep.

Feokromocytom og paragangliom

VHL-assosierte feokromocytomer er ofte noradrenalinproduserende og gir derfor først og fremst forhøyet normetanefrin. De kan være bilaterale, multifokale og debutere i barndommen. Paragangliomer er mindre vanlige.

Kliniske tegn omfatter permanent eller paroksysmal hypertensjon, palpitasjoner, svette, tremor, blekhet, hodepine, vekttap, ortostatisme og nyoppstått hyperglykemi. Fravær av symptomer eller hypertensjon utelukker ikke tumor. Metastaseringsrisikoen ved VHL er lavere enn ved for eksempel SDHB-assosiert paragangliom og anslås til omkring 3 til 8 prosent [9].

Pankreasmanifestasjoner

Pankreascyster og serøse cystadenomer er vanlige og som regel benigne. Ved stor utbredelse kan de forårsake smerte, obstruksjon av galleveiene, obstruksjon av pankreasgangen eller eksokrin insuffisiens.

Pankreatiske nevroendokrine tumorer er vanligvis godt differensierte og ikke-funksjonelle. De oppdages derfor oftest ved bildediagnostisk oppfølging. Metastaseringsrisikoen øker med tumorstørrelse og rask vekst. I en internasjonal registerstudie var samtlige metastaserende primærtumorer minst 2,8 cm. Kort volumdoblingstid og varianter i ekson 3, særlig ved kodon 161 eller 167, var koblet til høyere risiko [10].

Endolymfatisk sekktumor

Endolymfatisk sekktumor er en lavgradig, men lokalt destruktiv tumor i den bakre delen av tinningbenet. Den kan være bilateral. Typiske symptomer er ensidig eller asymmetrisk sensorinevralt hørselstap, tinnitus, lokkfølelse, svimmelhet og balanseforstyrrelse. Hørselstapet kan være plutselig og permanent. I en VHL-kohort hadde 21 av 129 pasienter MR-påvist tumor, hvorav tre hadde bilaterale lesjoner [11].

Øvrige manifestasjoner

Papillært cystadenom i bitestikkelen kan gi palpabel resistens eller ubehag, men er vanligvis benignt. Bilaterale lesjoner er særlig assosiert med VHL. Tilsvarende cystadenomer kan forekomme i kvinnens brede ligament. Disse lesjonene krever normalt ikke rutinemessig organscreening utover klinisk vurdering og allerede planlagt abdominal diagnostikk, men nyoppståtte lokale symptomer skal utredes.

Utredning og diagnostikk

Når skal VHL mistenkes?

VHL skal vurderes ved:

• kjent VHL hos biologisk slektning
• ett eller flere retinale hemangioblastomer
• hemangioblastom i sentralnervesystemet, særlig ved ung alder eller multiple lesjoner
• bilateralt eller multifokalt klarcellet nyrecellekarsinom
• klarcellet nyrecellekarsinom i ung alder, der 46 år eller yngre ofte brukes som henvisningsgrense for genetisk vurdering
• bilateralt eller multifokalt feokromocytom
• feokromocytom eller paragangliom hos barn eller yngre voksne
• pankreatisk nevroendokrin tumor sammen med en annen VHL-assosiert manifestasjon
• endolymfatisk sekktumor
• kombinasjoner av VHL-assosierte cyster og tumorer

Alle pasienter med nyrecellekarsinom som debuterer tidlig, er bilateralt eller multifokalt, eller opptrer sammen med syndromspesifikke manifestasjoner, bør tilbys genetisk vurdering [3]. Det samme gjelder i praksis alle pasienter med feokromocytom eller paragangliom, siden en betydelig andel har arvelig predisposisjon.

Kliniske diagnosekriterier

Genetisk verifisering er førstevalgsmetode. Kliniske kriterier er nødvendige når genetisk analyse ikke påviser en variant til tross for sterk mistanke, når analyse ikke er tilgjengelig, eller når eldre familieopplysninger skal vurderes.

Internasjonale kliniske kriterier omfatter i hovedsak:

Viscerale manifestasjoner omfatter først og fremst klarcellet nyrecellekarsinom, feokromocytom eller paragangliom, pankreatisk nevroendokrin tumor og endolymfatisk sekktumor. Kombinasjonen nyrecellekarsinom og pankreatisk nevroendokrin tumor alene bør ikke ukritisk klassifiseres som VHL uten molekylær verifisering. En studie viste at videre kliniske kriterier kunne inkludere eldre pasienter med sannsynlig sporadiske tumorkombinasjoner, mens genetisk positivitet var betydelig høyere hos pasienter som oppfylte de mer spesifikke internasjonale kriteriene [12].

Genetisk diagnostikk

Ved kjent familievariant gjøres målrettet analyse. Hvis familievariant mangler, bør analysen omfatte både sekvensering og en metode for kopitallsendringer, siden større delesjoner av ekson eller av hele genet ellers kan bli oversett. Ved en mindre spesifikk fenotype kan et multigenpanel være egnet, for eksempel ved nyrecellekarsinom eller feokromocytom der flere syndromer er mulige.

Mulige svar er:

• Patogen eller sannsynlig patogen variant: diagnosen er molekylært bekreftet.
• Variant av uklar klinisk betydning: skal ikke alene brukes til diagnose, behandling eller prediktiv testing av slektninger.
• Negativ analyse: reduserer sannsynligheten, men utelukker ikke VHL ved en tydelig klinisk fenotype.

Ved sterk mistanke og negativ blodanalyse bør laboratoriets metodedekning gjennomgås. Vurder utvidet kopitallsanalyse, ny sekvenseringsmetode og lavgradig mosaikk. Analyse av ytterligere vev eller tumor kan bidra i selekterte tilfeller. En negativ analyse hos en person uten kjent familievariant er ikke like informativ som en negativ målrettet analyse av en sikkert fastslått familievariant.

Genetisk veiledning skal omfatte arverisiko, konsekvenser for slektninger, forsikrings- og personvernspørsmål etter svensk rett, reproduktive alternativer og psykologiske aspekter. Presymptomatisk testing av barn er berettiget, siden resultatet påvirker medisinsk oppfølging i barndommen.

flowchart TD
A["VHL-assosiert tumor<br>eller positiv familieanamnese"] --> B["Henvisning til klinisk genetikk<br>og klinisk basisutredning"]
B --> C["Kjent familievariant"]
C -->|"Ja"| D["Målrettet VHL-analyse"]
C -->|"Nei"| E["VHL-sekvensering og<br>kopitallsanalyse"]
D --> F["Patogen variant påvist"]
D --> G["Familievarianten mangler"]
E --> F
E --> H["Negativt eller uklart funn"]
F --> I["Livslang VHL-oppfølging<br>og kaskadetesting"]
G --> J["VHL-spesifikk oppfølging<br>kan avsluttes"]
H --> K["Vurder kliniske kriterier,<br>mosaikk og differensialdiagnoser på nytt"]

Basisutredning etter diagnose

Ved ny molekylær eller klinisk diagnose skal en fullstendig utgangsstatus kartlegges, tilpasset alderen:

• anamnese om syn, hodepine, nevrologiske symptomer, hørsel, tinnitus, svimmelhet, hypertensjonssymptomer og abdominale plager
• fullstendig nevrologisk status
• blodtrykk
• dilatert øyebunnsundersøkelse
• plasmafrie metanefriner eller fraksjonerte metanefriner i urin
• audiometri
• MR av hjernen og hele ryggsøylen
• MR av abdomen med vurdering av nyrer, binyrer og pankreas
• nyrefunksjon, blodstatus og øvrige prøver etter aktuell manifestasjon og planlagt kontrastundersøkelse

Plasmafrie metanefriner bør tas etter minst 20 til 30 minutters hvile i liggende stilling, hvis dette er praktisk mulig. Feilaktig prøvetaking, stress og flere legemidler kan gi falskt positive resultater. Normale metanefriner utelukker ikke en svært liten tumor, noe som er en grunn til å kombinere biokjemi med den ordinære abdominale avbildningen [9].

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnosen styres av den dominerende manifestasjonen.

3 cm-regelen for nyretumorer skal ikke brukes ved andre arvelige nyrekreftsyndromer uten sikker diagnose. FH-defisient nyrecellekarsinom kan metastasere fra en liten primærtumor og skal vanligvis behandles uten den samme observasjonsperioden som VHL-assosiert klarcellet kreft [3].

Oppfølging

Organisering og generelle prinsipper

Oppfølgingen skal samordnes av en navngitt lege eller et tverrfaglig team med tilgang til klinisk genetikk, øye, nevrokirurgi, nevrologi, endokrinologi, urologi, onkologi, radiologi, øre-nese-hals og pankreaskirurgi. En felles plan reduserer risikoen for dobbeltundersøkelser, kontrastbelastning og frafall.

Screeningprogrammene varierer noe mellom internasjonale retningslinjer. Tabellen nedenfor er en praktisk sammenveiing av publiserte konsensusanbefalinger. Den skal tilpasses familiens fenotype, tidligere funn, tumorenes vekst og lokal organisering. Svenske regionale program kan avvike i startalder og intervall.

Foreslått program for asymptomatiske bærere

Eldre danske retningslinjer anbefalte årlig abdominal undersøkelse med ultralyd eller MR fra 15 års alder samt CNS-MR hvert annet år [15]. Moderne praksis foretrekker ofte MR fremfor gjentatt ultralyd når tilgjengeligheten tillater det, siden MR karakteriserer små solide nyre- og pankreaslesjoner bedre og samtidig avbilder binyrene. Ultralyd kan brukes som supplement, men bør ikke være eneste metode ved kjent kompleks sykdom.

Tilpasning etter funn

Retinalt hemangioblastom

Øyeoppfølgingen skal gjøres av øyelege med erfaring med retinale hemangioblastomer. Konsensus anbefaler undersøkelse i løpet av det første leveåret, hver 6. til 12. måned frem til 30 års alder og deretter minst årlig [13]. Ultravidvinkelfotografering letter dokumentasjonen. Fluoresceinangiografi kan brukes for å finne små lesjoner eller klarlegge karforsyningen, men er ikke nødvendig ved hver rutinekontroll.

Ved ubehandlet lesjon, etter behandling eller ved eksudasjon individualiseres intervallet og kan måtte kortes ned til uker eller måneder.

CNS-hemangioblastom

MR som utgangsundersøkelse anbefales omkring 11 års alder og deretter hvert annet år til omkring 65 års alder hos asymptomatiske personer [14]. Undersøkelsen bør omfatte hjernen og hele ryggsøylen med sekvenser som tillater sammenligning av solide tumorer, cyster og syrinx.

Ved ny lesjon dokumenteres:

• anatomisk lokalisasjon
• maksimal diameter og, når det er hensiktsmessig, volum
• kontrastladende solid komponent
• peritumoral cyste, ødem eller syrinx
• relasjon til hjernestamme, ryggmarg og spinalvæskeveier
• nye symptomer eller statusfunn

Kortere intervaller brukes ved symptomer, påvist vekst, cysteutvikling eller kritisk lokalisasjon. Behandlingsbeslutninger skal ikke bygge på én enkelt diametergrense, siden symptomgivende størrelse varierer med lokalisasjon.

Nyretumor

MR abdomen er førstevalgsmetode for seriell oppfølging. Mål hver solid eller kompleks lesjon konsekvent, og dokumenter største diameter, veksthastighet, lokalisasjon og relasjon til kar og samlesystem.

Ved ny liten solid tumor gjøres ofte ny MR etter 3 til 6 måneder for å anslå veksten. Deretter kan intervallet være 6 til 12 måneder. Når tumoren nærmer seg 3 cm eller vokser raskt, skal det foreligge en urologisk behandlingsplan. En retrospektiv kohort rapporterte en lineær vekst på 0,49 cm per år i snitt, men variasjonen var stor, og veksten kunne påvirkes av både tumorstørrelse og variant [16].

Pankreatisk nevroendokrin tumor

MR eller kontrastforsterket CT brukes til størrelsesmåling, men MR foretrekkes ved livslang oppfølging for å begrense stråling. Etter at en mistenkt pankreatisk nevroendokrin tumor er identifisert, bør det gjennomføres en tidlig kontroll for beregning av vekst og volumdoblingstid.

Risikovurderingen bør minst omfatte:

• maksimal diameter
• vekst og volumdoblingstid
• lokalisasjon i pankreashodet eller i corpus og cauda
• mistenkelige lymfeknuter eller leverlesjoner
• VHL-variant i ekson 3, særlig kodon 161 eller 167
• tidligere pankreaskirurgi og gjenværende pankreasvolum

Tumorer under omkring 1,5 cm og uten vekst kan ofte følges med 1 til 2 års intervall. Tumorer på 1,5 til 3 cm trenger vanligvis kontroll hver 6. til 12. måned. Tumorer som nærmer seg 2,8 til 3 cm, har volumdoblingstid på 24 måneder eller kortere, eller som gir mistanke om metastaser, skal diskuteres for behandling [10,17]. Rutinemessige nevroendokrine biomarkører har begrenset følsomhet for små, ikke-funksjonelle VHL-tumorer og erstatter ikke bildediagnostikk [18].

Feokromocytom eller paragangliom

Årlig kontroll omfatter blodtrykk og metanefriner. Ved tydelig forhøyede verdier utføres anatomisk avbildning, vanligvis MR av binyrer og abdomen. Funksjonell avbildning brukes ved lokalisering, multiple lesjoner, uklart anatomisk bilde eller mistanke om metastaser. For VHL-assosierte tumorer har fluor-18-DOPA-PET ofte høy følsomhet, mens gallium-68-DOTATOC eller DOTATATE-PET og MIBG kan brukes avhengig av problemstilling og lokal tilgang [9].

Før anestesi, operasjon eller graviditet skal kontrollen være oppdatert. En uoppdaget katekolaminproduserende tumor kan forårsake livstruende hemodynamiske komplikasjoner.

Endolymfatisk sekktumor

Årlig symptomgjennomgang og audiometri anbefales fra barndommen. Nyoppstått ensidig hørselstap, tinnitus, lokkfølelse eller svimmelhet skal føre til rask vurdering hos ørelege og målrettet MR av tinningben og indre øreganger. Tynnsnitt-CT av tinningbenet kan vise den typiske destruksjonen av petrosabenet og supplere MR før kirurgisk planlegging [19].

Graviditet

Før graviditet bør kvinnen gjennomgå oppdatert kontroll av blodtrykk og metanefriner samt vurdering av kjente lesjoner i CNS, retina og nyrer. Øyekonsensus anbefaler undersøkelse før planlagt graviditet og hver 6. til 12. måned under graviditeten [13].

Data om graviditetens innvirkning på hemangioblastomer er motstridende. En retrospektiv studie rapporterte VHL-relaterte komplikasjoner i 17 prosent av graviditetene, inkludert hydrocefalus og feokromocytom [20]. Andre kohorter fant ingen økt utvikling eller vekst av hemangioblastomer og ingen økning i den totale frekvensen av nye manifestasjoner [21,22]. Graviditet skal derfor ikke generelt frarådes, men prekonsepsjonell kartlegging og en individuell tverrfaglig plan er berettiget. MR uten gadolinium kan brukes ved sterk klinisk indikasjon.

Behandling

Overordnede prinsipper

Behandling skal balansere tre mål:

1. forebygge metastasering eller irreversibel organskade
2. behandle symptomer før det oppstår permanent funksjonstap
3. minimere kumulativ skade fra gjentatte operasjoner

VHL-tumorer skal derfor ikke behandles etter de samme prinsippene som tilsvarende sporadisk tumor i alle situasjoner. Beslutninger bør tas i tverrfaglig møte og inkludere pasientens samlede tumorbyrde, tidligere inngrep, organfunksjon, veksthastighet og fremtidig sannsynlighet for nye lesjoner.

Retinale hemangioblastomer

Perifere ekstrapapillære hemangioblastomer bør behandles tidlig. Laserfotokoagulasjon er førstevalg for små perifere lesjoner, særlig opp til omkring 1,5 mm. Kryoterapi kan brukes for større eller mer perifere tumorer, først og fremst ved subretinal væske. En systematisk oversikt rapporterte komplett eradikering hos omkring 90 prosent etter laser og 70 prosent etter kryoterapi, men grunnlaget besto hovedsakelig av små observasjonsserier [23].

Vitreoretinal kirurgi, plakkbrakyterapi eller kombinasjonsbehandling kan være nødvendig ved store lesjoner, blødning i glasslegemet, uttalt eksudasjon eller netthinneløsning. Juxtapapillære tumorer krever individuell risikovurdering, siden både tumoren og behandlingen kan skade synsnerven.

CNS-hemangioblastom

Mikrokirurgisk reseksjon er standard ved symptomgivende eller truende lesjon. Indikasjoner er blant annet:

• nyoppståtte nevrologiske symptomer
• progredierende forverring av status
• ekspansiv cyste eller syrinx
• hydrocefalus eller påvirket spinalvæskeflyt
• dokumentert rask vekst i et anatomisk kritisk område

Profylaktisk reseksjon av alle synlige asymptomatiske lesjoner anbefales ikke. Mange forblir stabile i flere år, og hvert inngrep medfører risiko for nevrologisk skade [7]. Stereotaktisk strålebehandling kan vurderes ved utvalgte små, kirurgisk vanskelig tilgjengelige lesjoner, men gir ikke umiddelbar kontroll av en ekspansiv cyste.

Nyrecellekarsinom

Aktiv monitorering brukes vanligvis til den største solide tumoren nærmer seg 3 cm. Ved denne størrelsen planlegges i første rekke nefronsparende kirurgi. Enukleasjon, reseksjon av flere tumorer under samme inngrep eller termisk ablasjon kan være aktuelt avhengig av tumorenes antall, beliggenhet, tidligere operasjoner og nyrefunksjon. Radikal nefrektomi unngås når det er onkologisk og teknisk mulig.

Rask vekst, ugunstig lokalisasjon, mistenkt invasivitet eller metastasering kan begrunne behandling før eller uavhengig av 3 cm-grensen. Omvendt skal en stabil tumor nær grensen vurderes i sin kliniske sammenheng. Den publiserte 3 cm-strategien er utviklet for å begrense metastaserisikoen samtidig som nyreparenkym spares, men den er ikke en absolutt biologisk terskel [3].

Pankreatisk nevroendokrin tumor

Kirurgi vurderes ved diameter omkring 2,8 til 3 cm, rask vekst, volumdoblingstid på 24 måneder eller kortere, høyrisikovariant i ekson 3 eller radiologisk mistanke om metastaser [10,17]. Lokalisasjonen påvirker inngrepet. Enukleasjon eller distal pankreasreseksjon kan være egnet i utvalgte tilfeller, mens tumorer i pankreashodet kan kreve større kirurgi. Beslutningen skal veie metastaserisiko mot risikoen for diabetes, eksokrin insuffisiens og komplikasjoner etter gjentatte pankreasinngrep.

Serøse cystadenomer og enkle cyster behandles bare ved symptomer eller diagnostisk usikkerhet.

Feokromocytom og paragangliom

Kirurgi er primærbehandling. Preoperativ alfaadrenerg blokade, væske- og saltoptimering samt anestesiologisk planlegging er obligatorisk ved funksjonell tumor. Betablokade får bare legges til etter etablert alfablokade, siden isolert betablokade kan utløse hypertensiv krise.

Ved bilateral eller arvelig binyresykdom bør kortikalsparende adrenalektomi vurderes for å redusere risikoen for permanent binyrebarksvikt, samtidig som pasienten informeres om risikoen for lokalt eller kontralateralt residiv [9].

Endolymfatisk sekktumor

Tidlig komplett reseksjon med hørselsbevarende teknikk tilstrebes når dette er anatomisk mulig. Større tumorer kan infiltrere tinningben, dura, kranialnerver og kar. Strålebehandling eller stereotaktisk behandling kan vurderes ved positiv margin, resttumor, residiv eller inoperabel sykdom. Sene lokale residiv forekommer, noe som begrunner lang oppfølging [19].

Belzutifan

Belzutifan kan vurderes hos voksne med VHL-assosiert nyrecellekarsinom, CNS-hemangioblastom eller pankreatisk nevroendokrin tumor som ikke krever umiddelbar kirurgi. Tilgjengelighet og godkjent indikasjon i Sverige kan avvike fra amerikanske og andre internasjonale godkjenninger og må kontrolleres mot den aktuelle svenske produktinformasjonen og legemiddelfinansieringen.

I den initiale enarmede fase 2-studien med 61 pasienter var objektiv respons for nyrecellekarsinom 49 prosent. Respons ble også sett ved pankreaslesjoner, CNS-hemangioblastomer og retinale hemangioblastomer. Anemi forekom hos 90 prosent og fatigue hos 66 prosent [2]. Etter median 49,9 måneders oppfølging var responsfrekvensen for nyrecellekarsinom 67 prosent, for CNS-hemangioblastom 48 prosent og for pankreatisk nevroendokrin tumor 91 prosent. Grad 3-relatert anemi forekom hos 11 prosent og grad 3-hypoksi hos 2 prosent [24].

Belzutifan er ikke en erstatning for akutt kirurgi ved hydrocefalus, raskt progredierende nevrologiske utfall, truet syn eller tumor som allerede medfører betydelig metastaserisiko. Behandlingen krever regelmessig kontroll av blodstatus og oksygenmetning samt oppmerksomhet på fatigue, svimmelhet, kvalme og hypoksi. Legemidlet kan forårsake fosterskade. Sikker antikonsepsjon kreves etter den aktuelle produktinformasjonen, og behandlingen skal ikke brukes under graviditet.

Prognose

Prognosen er bedret gjennom presymptomatisk genetisk diagnostikk, strukturert bildediagnostikk og organbevarende kirurgi. De viktigste årsakene til alvorlig morbiditet er nevrologisk funksjonsnedsettelse fra CNS-hemangioblastomer, synstap fra retinal sykdom, metastaserende nyrecellekarsinom og kumulativ organskade etter gjentatte inngrep. I en brasiliansk kohort var postoperative komplikasjoner etter CNS-inngrep og metastaserende nyrecellekarsinom de vanligste VHL-relaterte dødsårsakene, men kohorten hadde samtidig betydelige mangler i den regelmessige oppfølgingen [4].

Prognosen avhenger derfor ikke bare av tumorenes biologi. Kontinuitet i oppfølgingen, sammenlignbar måleteknikk, rask utredning av symptomer og tilgang til erfaren tverrfaglig behandling er sentralt. Pasienter og familier bør få en skriftlig livslang plan, tydelige kontaktveier ved nye symptomer og gjentatte tilbud om psykologisk og genetisk støtte.

Kilder

1. Binderup Louise M et al. von Hippel-Lindau disease: Updated guideline for diagnosis and surveillance. European Journal of Medical Genetics 2022. PMID: 35709961
2. Jonasch E et al. Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel-Lindau Disease. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 34818478
3. Re C et al. Genetic Testing and Counselling for Hereditary Renal Carcinoma: What Do Clinicians Need to Know? European Urology Open Science 2025. PMID: 41280159
4. Dallagnol TN et al. Comprehensive characterization and building of National Registry of von Hippel-Lindau disease in Brazil. Molecular Genetics & Genomic Medicine 2023. PMID: 36625343
5. Reich M et al. Genotype-phenotype correlation in von Hippel-Lindau disease. Acta Ophthalmologica 2021. PMID: 33720516
6. Curry L, Soleimani M. Belzutifan: a novel therapeutic for the management of von Hippel-Lindau disease and beyond. Future Oncology 2024. PMID: 38639572
7. Lonser RR et al. Prospective natural history study of central nervous system hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease. Journal of Neurosurgery 2014. PMID: 24579662
8. Huntoon K et al. Biological and clinical impact of hemangioblastoma-associated peritumoral cysts in von Hippel-Lindau disease. Journal of Neurosurgery 2016. PMID: 26517769
9. Giacché M et al. Pheochromocytoma-Paraganglioma Syndrome: A Multiform Disease with Different Genotype and Phenotype Features. Biomedicines 2024. PMID: 39457697
10. Krauss T et al. Preventive medicine of von Hippel-Lindau disease-associated pancreatic neuroendocrine tumors. Endocrine-Related Cancer 2018. PMID: 29748190
11. Choo D et al. Endolymphatic sac tumors in von Hippel-Lindau disease. Journal of Neurosurgery 2004. PMID: 15035284
12. Halperin R et al. Unique Characteristics of Patients with Von Hippel-Lindau Disease Defined by Various Diagnostic Criteria. Cancers 2023. PMID: 36980542
13. Daniels AB et al. Consensus Guidelines for Ocular Surveillance of von Hippel-Lindau Disease. Ophthalmology 2024. PMID: 38092079
14. Huntoon K et al. Hemangioblastoma diagnosis and surveillance in von Hippel-Lindau disease: a consensus statement. Journal of Neurosurgery 2022. PMID: 34598132
15. Binderup ML et al. Von Hippel-Lindau disease: National clinical guideline for diagnosis and surveillance in Denmark. 3rd edition. Danish Medical Journal 2013. PMID: 24355456
16. Peng X et al. Natural history of renal tumours in von Hippel-Lindau disease: a large retrospective study of Chinese patients. Journal of Medical Genetics 2019. PMID: 30745424
17. Blansfield JA et al. Clinical, genetic and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau disease manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms. Surgery 2007. PMID: 18063061
18. Laks S et al. Management recommendations for pancreatic manifestations of von Hippel-Lindau disease. Cancer 2022. PMID: 34735022
19. Mendenhall WM et al. Current Treatment of Endolymphatic Sac Tumor of the Temporal Bone. Advances in Therapy 2018. PMID: 29923043
20. Frantzen C et al. Pregnancy-related hemangioblastoma progression and complications in von Hippel-Lindau disease. Neurology 2012. PMID: 22875085
21. Ye DY et al. Effect of pregnancy on hemangioblastoma development and progression in von Hippel-Lindau disease. Journal of Neurosurgery 2012. PMID: 22937928
22. Binderup ML et al. New von Hippel-Lindau manifestations develop at the same or decreased rates in pregnancy. Neurology 2015. PMID: 26408493
23. Hajjaj A et al. Efficacy and safety of current treatment options for peripheral retinal haemangioblastomas: a systematic review. Acta Ophthalmologica 2022. PMID: 33834636
24. Srinivasan R et al. Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma and other neoplasms: 50 months follow-up from a single-arm phase 2 study. Lancet Oncology 2025. PMID: 40228516