Myelodysplastisk syndrom (MDS): diagnostikk og behandling

Sammendrag

Myelodysplastisk syndrom, i WHO 2022 benevnt myelodysplastisk neoplasi, men fortsatt forkortet MDS, er en heterogen gruppe klonale myeloiske neoplasier med ineffektiv hematopoiese, cytopenier, dysplasi og varierende risiko for transformasjon til akutt myeloisk leukemi, AML. Diagnosen krever integrert vurdering av blodstatus, blodutstryk, benmargsaspirat, benmargsbiopsi, kromosomanalyse og somatisk mutasjonsanalyse. Andre årsaker til cytopeni og dysplasi må utelukkes. Morfologisk dysplasi i minst 10 prosent av cellene i en myeloisk cellelinje er et viktig kriterium, men visse genetisk definerte former kan diagnostiseres også når dysplasien er begrenset [1,2].

Ved diagnose bør både det reviderte internasjonale prognostiske poengsystemet (IPSS-R) og, når adekvat mutasjonsanalyse finnes, det molekylære poengsystemet (IPSS-M) beregnes. IPSS-M forbedrer prognostikken og reklassifiserer nesten halvparten av pasientene sammenlignet med IPSS-R [3,4]. Behandlingsmålet ved lavere risiko er først og fremst å redusere symptomer og transfusjonsbehov samt bedre livskvaliteten. Ved høyere risiko er målet å forlenge overlevelsen og, om mulig, kurere sykdommen med allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.

Asymptomatiske pasienter med stabile cytopenier kan følges uten sykdomsspesifikk behandling. Ved symptomgivende anemi gis erytrocyttransfusjoner. Avhengig av transfusjonsbyrde, serumerytropoietin, del(5q), SF3B1-mutasjon og ringsideroblaster brukes i tillegg erytropoiesestimulerende legemidler, luspatercept eller lenalidomid. Imetelstat er et alternativ etter svikt på erytropoiesestimulerende behandling der legemidlet er tilgjengelig, men tilgjengelighet og refusjon i Sverige må kontrolleres. Ved høyere risiko er azacitidin standard for pasienter som ikke transplanteres direkte. Alle transplantasjonsegnede pasienter med høyere risiko bør vurderes tidlig ved transplantasjonssenter. Alder alene er ikke en kontraindikasjon.

Bakgrunn og epidemiologi

MDS utgår fra en klonalt forandret hematopoietisk stamcelle. Den klonale hematopoiesen fører til forstyrret differensiering og økt intramedullær celledød, noe som gir perifere cytopenier til tross for normal eller økt benmargscellularitet. Hypoplastisk MDS forekommer imidlertid og kan være vanskelig å skille fra aplastisk anemi.

Insidensen er omkring 3 til 5 tilfeller per 100 000 personer og år i hele befolkningen, men stiger kraftig med alderen. Medianalderen ved diagnose er over 70 år, og omkring 85 prosent diagnostiseres etter 60 års alder. MDS er noe vanligere hos menn. Registerbaserte anslag hos personer over 65 år har variert kraftig, delvis på grunn av forskjeller i diagnostikk og rapportering [5].

Etablerte risikofaktorer er:

• høy alder
• tidligere cytostatikabehandling, særlig med alkylerende midler og topoisomerase II-hemmere
• tidligere strålebehandling
• langvarig eksponering for benzen
• tobakksrøyking
• medfødte benmargssviktsyndromer og arvelig predisposisjon for myeloisk neoplasi

MDS etter cytotoksisk behandling inngår i kategorien myeloiske neoplasier etter cytotoksisk behandling. Disse tilfellene har oftere kompleks karyotype, kromosom 5- eller 7-avvik og TP53-mutasjon. Cytogenetiske avvik påvises hos omkring 40 til 45 prosent ved primær MDS og hos opptil 80 prosent etter cytotoksisk behandling [6].

Arvelig predisposisjon skal vurderes også hos voksne og eldre. Relevante gener og syndromer omfatter blant annet DDX41, RUNX1, ETV6, ANKRD26, GATA2, CEBPA, SAMD9, SAMD9L, Fanconis anemi og telomerbiologiske sykdommer. DDX41-relatert MDS kan debutere sent og mangle tydelig familiehistorie. Påvist germlinevariant påvirker familierådgivning, valg av stamcelledonor og iblant kondisjoneringsregime [7].

Patofysiologi med betydning for håndteringen

Mer enn 90 prosent av pasientene med MDS har minst én somatisk genetisk forandring. Vanlige muterte funksjonelle grupper er RNA-spleising, DNA-metylering, kromatinmodifisering, transkripsjonsregulering, kohesinkomplekset, DNA-skaderespons og intracellulær signalering [8].

Noen forandringer har særlig klinisk betydning:

• SF3B1 er sterkt assosiert med ringsideroblaster og vanligvis gunstigere prognose. Mutasjonen forutsier også sannsynlig effekt av luspatercept.
• del(5q) er assosiert med makrocytær anemi, ofte relativt bevarte eller høye trombocytter og høy følsomhet for lenalidomid når blastandelen er lav og TP53 ikke er multihit.
• TP53-multihit eller biallelisk TP53-inaktivering er assosiert med kompleks karyotype, rask progresjon, behandlingsresistens og høy tilbakefallsrisiko etter transplantasjon.
• ASXL1, RUNX1, EZH2, ETV6, U2AF1, SRSF2, NRAS, KRAS og FLT3 bidrar i varierende grad til høyere molekylær risiko.
• IDH1 og IDH2 forekommer hos en mindre andel, men kan gi mulighet for målrettet behandling innenfor studier eller i henhold til AML-indikasjon etter transformasjon.

MDS forutgås iblant av klonal hematopoiese. CHIP (klonal hematopoiese av ubestemt potensial) betegner en somatisk mutasjon i et gen assosiert med myeloisk neoplasi, uten uforklart cytopeni eller manifest myeloisk neoplasi. CCUS (klonal cytopeni av uklar signifikans) betegner uforklart cytopeni med en slik klonal forandring, men uten diagnostisk morfologi eller annen MDS-definerende forandring. CCUS med flere mutasjoner, høy variantallelfrekvens eller mutasjoner i spleisegener har betydelig høyere progresjonsrisiko enn isolert DNMT3A-mutasjon [1].

Klinisk bilde

MDS oppdages ofte ved makrocytær anemi eller annen cytopeni i en rutinemessig blodstatus. Symptomene skyldes først og fremst hvilken cellelinje som er påvirket.

Anemi

Anemi forekommer hos 80 til 90 prosent og gir:

• tretthet og nedsatt fysisk kapasitet
• dyspné
• svimmelhet og konsentrasjonsvansker
• angina eller forverret hjertesvikt
• økt transfusjonsbehov

MCV er ofte forhøyet, men normal eller lav MCV utelukker ikke MDS. Retikulocyttallet er vanligvis inadekvat lavt i forhold til anemien.

Nøytropeni og granulocyttdysfunksjon

Nøytropeni kan gi gjentatte bakterielle infeksjoner, særlig i luftveier, hud og munnhule. Infeksjonsrisikoen påvirkes også av granulocyttenes funksjon, komorbiditet og pågående behandling. Feber under nøytropeni skal håndteres som potensielt alvorlig infeksjon.

Trombocytopeni og trombocyttdysfunksjon

Trombocytopeni kan forårsake:

• petekkier og ekkymoser
• slimhinneblødning
• langvarig blødning etter inngrep
• gastrointestinal eller intrakraniell blødning ved uttalt trombocytopeni

Blødningstendensen korrelerer ikke alltid direkte med trombocyttallet, fordi trombocyttfunksjonen kan være nedsatt.

Funn som taler for annen eller overlappende sykdom

Uttalt splenomegali, konstitusjonelle symptomer, leukocytose, trombocytose eller vedvarende monocytose er ikke typisk for ukomplisert MDS. Slike funn bør vekke mistanke om myelodysplastisk/myeloproliferativ neoplasi (MDS/MPN), kronisk myelomonocyttleukemi (CMML), myelofibrose eller annen myeloproliferativ neoplasi.

Utredning og diagnostikk

Når MDS skal mistenkes

Utredning er indisert ved én eller flere vedvarende, uforklarte cytopenier, særlig ved makrocytose, dysplastiske forandringer i blodutstryk eller tidligere cytotoksisk behandling. Som praktiske cytopenigrenser brukes ofte hemoglobin under 130 g/L hos menn eller under 120 g/L hos kvinner, absolutt nøytrofiltall under 1,8 x 10^9/L og trombocytter under 150 x 10^9/L. Dette er veiledende grenser, ikke absolutte diagnostiske krav. MDS kan forekomme ved mildere avvik, mens cytopeni langt under grensene ofte har annen årsak.

Cytopenien bør vanligvis være vedvarende og uforklart. Ved raskt progredierende cytopeni, sirkulerende blaster eller uttalt pancytopeni skal benmargsutredning ikke utsettes i påvente av gjentatte prøver.

Innledende utredning

Følgende bør inngå:

• fullstendig blodstatus med differensialtelling
• retikulocytter
• manuelt vurdert blodutstryk
• ferritin, jern, transferrinmetning
• kobalamin og folat
• leverstatus, kreatinin, CRP og LD
• TSH ved makrocytose
• hemolyseprøver, inkludert bilirubin, haptoglobin og direkte antiglobulintest når hemolyse er mulig
• serumproteinelektroforese ved relevant klinikk
• HIV-, hepatitt- og parvovirusdiagnostikk når anamnese eller forløp tilsier det
• kopper og eventuelt sink ved nevrologiske symptomer, malabsorpsjon, bariatrisk kirurgi eller høy sinkeksponering
• legemiddelgjennomgang og alkoholanamnese

Blodutstryk kan vise anisopoikilocytose, makroovalocytter, hypogranulære eller hyposegmenterte nøytrofile, kjempetrombocytter og blaster. Funnene støtter, men fastslår ikke diagnosen.

Benmargsundersøkelse

Benmargsaspirat og biopsi utfyller hverandre og skal normalt utføres samtidig.

I aspiratet vurderes:

• morfologi i erytropoiese, granulopoiese og megakaryopoiese
• andel blaster ved manuell telling
• jernfarging og andel ringsideroblaster
• materiale til kromosomanalyse, flowcytometri og molekylær analyse

Biopsien brukes til:

• cellularitet i relasjon til alder
• arkitektur og blastlokalisasjon
• megakaryocyttmorfologi
• fibrosegrad
• fokal infiltrasjon eller annen malignitet
• vurdering av hypoplastisk MDS

Dysplasi skal som regel omfatte minst 10 prosent av cellene i en vurderbar myeloisk cellelinje. Morfologisk vurdering er observatøravhengig, særlig ved lav blastandel og begrenset dysplasi. Ved tvil bør preparatene vurderes av erfaren hematopatolog, og klinikk, cytogenetikk og mutasjonsfunn vurderes samlet [1,2].

Cytogenetikk, flowcytometri og molekylær diagnostikk

Konvensjonell kromosomanalyse på benmarg er obligatorisk hvis tilstrekkelig materiale kan oppnås. Minst 20 metafaser tilstrebes. Fluorescens in situ-hybridisering (FISH) erstatter ikke fullstendig karyotyping, men kan utfylle ved mislykket dyrking, mistenkt subklonalt avvik eller behov for å klarlegge TP53-lokuset [6].

Vanlige avvik er del(5q), monosomi 7 eller del(7q), trisomi 8 og del(20q). Kompleks karyotype, vanligvis minst tre uavhengige avvik, innebærer ugunstig prognose.

Et myeloisk genpanel med massiv parallell sekvensering (NGS) bør utføres ved diagnose hvis det er tilgjengelig. Analysen bør dekke gener som kreves for IPSS-M, og muliggjøre vurdering av SF3B1, TP53 inkludert allelstatus samt andre prognostisk viktige forandringer. En mutasjon alene beviser ikke MDS, fordi de samme mutasjonene forekommer ved CHIP og CCUS.

Flowcytometri kan påvise avvikende modning og immunfenotype og er særlig nyttig ved begrenset dysplasi, men er ikke diagnostisk alene.

WHO 2022 og ICC 2022

Den femte utgaven av WHOs klassifikasjon bruker betegnelsen myelodysplastiske neoplasier. International Consensus Classification, ICC, ble publisert parallelt og skiller seg på visse viktige punkter, framfor alt ved 10 til 19 prosent blaster [9].

ICC betegner tilfeller med 10 til 19 prosent blaster i blod eller benmarg som MDS/AML, forutsatt at kriteriene for genetisk definert AML ikke er oppfylt. WHO beholder slike tilfeller innenfor MDS med økte blaster 2. Hvilken klassifikasjon som brukes, skal derfor angis uttrykkelig i PAD-svaret og ved inklusjon i kliniske studier.

Arvelig predisposisjon

Germlineutredning bør vurderes ved:

• MDS før 50 års alder
• familiehistorie med MDS, AML, langvarige cytopenier eller benmargssvikt
• livslang trombocytopeni eller cytopeni
• typiske syndromfunn, for eksempel immunsvikt, lungefibrose, leverfibrose, lymfødem eller medfødte misdannelser
• mutasjon i et gen der germlinevarianter er vanlige, særlig DDX41, GATA2, RUNX1, ETV6, CEBPA eller ANKRD26
• planlagt allogen transplantasjon når germlinepredisposisjon er mulig

Blod og benmarg kan ikke sikkert skille en somatisk variant fra en germlinevariant. Dyrkede hudfibroblaster er referansemateriale ved germlineanalyse [7].

Risikostratifisering

IPSS-R bygger på cytogenetisk risikogruppe, benmargsblaster, hemoglobin, trombocyttall og absolutt nøytrofiltall. Det deler pasientene inn i svært lav, lav, intermediær, høy og svært høy risiko [4].

IPSS-M kombinerer hematologiske og cytogenetiske variabler med mutasjoner i 31 gener. Modellen ble utviklet hos 2 957 pasienter, validert eksternt og reklassifiserte 46 prosent sammenlignet med IPSS-R. TP53-multihit, FLT3-mutasjon og partiell tandemduplikasjon i KMT2A (MLL-PTD) var blant de sterkeste ugunstige markørene [3].

IPSS-R og IPSS-M er først og fremst validert ved ubehandlet sykdom. De skal ikke alene styre behandlingen. Transfusjonsbyrde, de kliniske konsekvensene av cytopeniene, fibrose, komorbiditet, funksjonsnivå, pasientens mål og tidligere behandling må tas med i vurderingen.

flowchart TD
A["Vedvarende uforklart<br>cytopeni"] --> B["Utelukk reversible årsaker<br>og vurder blodutstryk"]
B --> C["Benmargsaspirat og biopsi<br>med blast- og jernvurdering"]
C --> D["Karyotype og myeloisk NGS,<br>ved behov flowcytometri"]
D --> E["Integrert diagnose etter<br>WHO 2022 og gjerne ICC"]
E --> F["Beregn IPSS-R og IPSS-M<br>vurder komorbiditet"]
F -->|"Lavere risiko"| G["Observasjon eller behandling<br>av dominerende cytopeni"]
F -->|"Høyere risiko"| H["Tidlig transplantasjonsvurdering<br>og azacitidin ved behov"]
G --> I["Evaluer respons, transfusjoner<br>og tegn til progresjon"]
H --> I

Differensialdiagnoser

MDS er en eksklusjonsdiagnose når det ikke finnes en entydig MDS-definerende genetisk forandring eller tydelig blastøkning.

Behandling

Behandlingsprinsipper

Behandlingen velges etter:

• IPSS-R og IPSS-M
• blastandel og sykdomsdynamikk
• dominerende cytopeni
• transfusjonsbyrde
• del(5q), SF3B1 og TP53-status
• funksjonsnivå, skrøpelighet og komorbiditet
• mulighet for allogen transplantasjon
• pasientens mål og preferanser

Kliniske studier bør tilbys ved behandlingssvikt og ved biologisk høyrisikopreget sykdom. Godkjent indikasjon i Sverige, refusjon og regional tilgjengelighet kan avvike fra internasjonale anbefalinger, særlig for nyere legemidler.

Ekspektans

Observasjon er egnet ved lavere risiko, stabile milde cytopenier og fravær av symptomer, transfusjonsbehov, gjentatte infeksjoner eller blødning. Å avstå fra legemiddelbehandling betyr ikke passivitet. Pasienten skal følges strukturert og ha informasjon om feber, blødning og tiltagende anemisymptomer.

Støttebehandling

Erytrocyttransfusjoner

Transfusjon gis etter symptomer, hemoglobinnivå, blødningssituasjon og kardiopulmonal komorbiditet. En universell transfusjonsterskel er ikke egnet ved kronisk MDS-anemi. Målet er lavest mulig transfusjonsfrekvens som gir akseptabel funksjon og livskvalitet.

Fenotypematchede erytrocytter kan vurderes tidlig hos pasienter som forventes å trenge langvarige transfusjoner, for å redusere alloimmunisering. Transfusjonsbyrden skal dokumenteres som enheter per 8 eller 16 uker.

Trombocyttransfusjoner

Profylaktisk transfusjon brukes først og fremst ved svært lave trombocyttverdier, vanligvis under 10 x 10^9/L, men terskelen heves ved feber, infeksjon, antikoagulasjon, aktiv blødning eller inngrep. Ved kronisk stabil MDS bør gjentatte profylaktiske transfusjoner individualiseres på grunn av kortvarig effekt og risiko for trombocyttrefraktæritet.

Trombopoetinreseptoragonister kan redusere trombocyttransfusjoner hos utvalgte pasienter med lavere risiko, men er ikke rutinemessig standard ved MDS. Blastandel og sykdomsutvikling må følges nøye.

Infeksjonsprofylakse

Rutinemessig antibakteriell eller antimykotisk profylakse anbefales ikke utelukkende på grunn av MDS. Profylakse vurderes ved langvarig dyp nøytropeni, gjentatte infeksjoner eller behandling som forventes å gi uttalt nøytropeni. Granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) brukes ikke rutinemessig ved asymptomatisk nøytropeni, men kan gis kortvarig ved alvorlig infeksjon eller gjentatte infeksjoner etter individuell vurdering.

Vaksinasjon mot influensa, covid-19 og pneumokokker bør optimaliseres. Levende vaksiner unngås ved betydelig immunsuppresjon.

Jernoverskudd

Hver erytrocyttenhet tilfører omkring 200 til 250 mg jern. Klinisk betydningsfull jernakkumulering kan utvikles etter omtrent 15 til 20 transfusjoner, men ferritin påvirkes også av inflammasjon, leverpåvirkning og sykdomsaktivitet [10].

Jernkelering kan vurderes ved lavere risiko, vedvarende transfusjonsbehov, ferritin vanligvis over 1 000 til 2 500 mikrogram/L og forventet overlevelse over 1 til 2 år, særlig før transplantasjon. Evidensen for overlevelsesgevinst er usikker, og behandlingen skal individualiseres. Nyrefunksjon, leverstatus, urinprotein og blodstatus må følges ved deferasiroks.

Behandling av anemi ved lavere risiko

Erytropoiesestimulerende legemidler

Erytropoiesestimulerende legemidler, ESA, passer best ved:

• serumerytropoietin høyst 500 E/L, helst under 200 E/L
• lav transfusjonsbyrde
• lavere risiko uten rask progresjon
• hemoglobin vanligvis under 100 g/L eller tydelige anemisymptomer

Respons ses hos omtrent 30 til 60 prosent i gunstig selekterte grupper. I en placebokontrollert studie reduserte darbepoetin transfusjonsinsidensen fra 59 til 36 prosent i uke 5 til 24 [11]. Evaluer etter 8 til 12 uker på adekvat dose. Avslutt ved manglende effekt. G-CSF kan vurderes som tillegg i enkelte tilfeller, særlig ved ringsideroblaster og utilstrekkelig ESA-respons, men dette er ikke allment akseptert standard.

Luspatercept

Luspatercept fremmer sen erytroid modning. Ved transfusjonsavhengig MDS med ringsideroblaster etter ESA-svikt ga MEDALIST-studien minst 8 ukers transfusjonsuavhengighet hos 38 prosent sammenlignet med 13 prosent med placebo [12].

COMMANDS sammenlignet luspatercept med epoetin alfa hos ESA-naive pasienter med transfusjonsavhengig MDS med lavere risiko og serumerytropoietin under 500 E/L. Minst 12 ukers transfusjonsuavhengighet med samtidig hemoglobinøkning på minst 15 g/L ble oppnådd av 60 prosent med luspatercept og 35 prosent med epoetin alfa [13]. Effekten var tydeligst ved SF3B1-mutasjon eller ringsideroblaster, men ble også sett i andre grupper.

Kontroller blodtrykk og hemoglobin. Doseøkning gjøres trinnvis ved utilstrekkelig respons. Behandlingen avbrytes ved manglende klinisk nytte etter adekvat dose og behandlingstid.

Lenalidomid

Lenalidomid er førstevalg ved transfusjonsavhengig anemi og MDS med lav blastandel og del(5q), hvis trombocytopenien ikke er uttalt. Omkring to tredjedeler kan oppnå transfusjonsuavhengighet i selekterte studier [1]. Kontroll av TP53-status er viktig, fordi TP53-mutasjon, særlig multihit, er assosiert med kortere respons og progresjon.

Nøytropeni og trombocytopeni er vanlige under de første behandlingssyklusene. Blodstatus med differensialtelling og trombocytter kontrolleres derfor hver uke de første 8 ukene og deretter hver måned. Dosen må tilpasses ved nedsatt nyrefunksjon.

Tidlig oppstartet lenalidomid 5 mg daglig forsinket transfusjonsavhengighet hos ikke transfusjonsavhengige pasienter med del(5q) i SintraREV, men dette er ikke etablert rutine for alle slike pasienter, og svensk indikasjon skal kontrolleres [14].

Imetelstat

Imetelstat er en telomerasehemmer for transfusjonsavhengig MDS med lavere risiko etter manglende eller tapt ESA-respons. I IMerge oppnådde 40 prosent minst 8 ukers transfusjonsuavhengighet sammenlignet med 15 prosent med placebo. Grad 3 til 4 nøytropeni og trombocytopeni forekom hos henholdsvis 68 og 62 prosent [15]. Blodstatus må følges nøye, og dosen utsettes eller reduseres ved cytopeni.

Imetelstats regulatoriske status, innføring og refusjon i Sverige kan skille seg fra internasjonal praksis og må verifiseres før ordinasjon.

Hypometylerende behandling ved lavere risiko

Azacitidin eller decitabin kan vurderes ved lavere risiko med flere klinisk betydningsfulle cytopenier, økende blaster eller svikt på mer målrettet behandling. Evidensen er svakere enn ved høyere risiko, og myelosuppresjon og infeksjoner kan forverre livskvaliteten. Slik behandling bør håndteres av et senter med MDS-erfaring.

Samlet dosering

Dosene nedenfor er studerte standarddoser. Dosereduksjoner ved cytopeni og nedsatt nyre- eller leverfunksjon skal følge gjeldende preparatomtale og lokal protokoll.

Behandling ved høyere risiko

Tidlig transplantasjonsvurdering

Alle pasienter med høyere risiko og rimelig funksjonsnivå skal tidlig diskuteres med transplantasjonssenter. Utredningen skal ikke utsettes til azacitidin svikter. Pasienter med IPSS-M moderat høy, høy eller svært høy risiko har vanligvis størst nytte av tidlig transplantasjon, mens transplantasjon ofte kan utsettes ved lav eller moderat lav risiko [18].

Azacitidin

Azacitidin er standard for pasienter med høyere risiko som ikke umiddelbart gjennomgår transplantasjon. I AZA-001 var medianoverlevelsen 24,5 måneder med azacitidin og 15 måneder med konvensjonell behandling. Effekten omfattet også redusert transfusjonsbehov og senere AML-progresjon [16]. Overlevelsesgevinst kan forekomme uten komplett remisjon, og hematologisk forbedring eller stabil sykdom kan være klinisk verdifull [19].

Behandling gis vanligvis i minst 6 sykluser hvis det ikke oppstår tydelig progresjon eller uakseptabel toksisitet. Initial forverring av cytopeniene er vanlig og skal ikke automatisk tolkes som behandlingssvikt. Benmargskontroll gjøres ofte etter 4 til 6 sykluser eller tidligere ved mistenkt progresjon.

Decitabin er et alternativ, men randomiserte studier har ikke vist samme robuste overlevelsesgevinst som for azacitidin. Peroral decitabin og cedazuridin ga i ASCERTAIN en total decitabineksponering på 98,9 prosent av den ved intravenøs behandling og lignende sikkerhetsprofil [17].

Azacitidin kombinert med venetoklaks gir høye responsrater i tidlige studier, men har ennå ikke sikkert vist bedret totaloverlevelse ved MDS i randomisert fase 3-studie. Kombinasjonen bør derfor brukes innenfor studie eller særskilt protokoll, ikke som rutinebehandling [16].

Intensiv kjemoterapi

AML-lignende induksjonsbehandling kan vurderes som bro til transplantasjon hos yngre pasienter i god allmenntilstand med høy blastandel og gunstigere genetisk profil. Effekten er begrenset ved kompleks karyotype eller TP53-multihit, og toksisiteten er betydelig. Ved 10 til 19 prosent blaster kan valget mellom MDS- og AML-strategi påvirkes av klassifikasjon, molekylære funn og studieprotokoll.

Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon

Allogen transplantasjon er den eneste etablerte potensielt kurative behandlingen [20]. Indikasjonen er sterkest ved:

• IPSS-R høy eller svært høy risiko
• IPSS-M moderat høy, høy eller svært høy risiko
• stigende blastandel
• alvorlige eller progressive cytopenier
• ugunstig cytogenetikk eller molekylær profil
• behandlingssvikt også ved formelt lavere risiko

Alder skal ikke brukes som eneste eksklusjonsgrunn. Funksjonsnivå, skrøpelighet, komorbiditetsindeks for hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HCT-CI), organfunksjon, donor, sykdomsrisiko og pasientens verdier er mer relevante. I prospektive donorbaserte sammenligninger hadde eldre pasienter med høyere risiko bedre treårsoverlevelse når en egnet donor fantes. I en studie var justert overlevelse 48 prosent i donorgruppen og 27 prosent uten donor [18].

I nyere materiale angis femårsoverlevelsen etter transplantasjon til omkring 60 til 70 prosent i selekterte populasjoner, med tilbakefall hos 20 til 30 prosent og ikke tilbakefallsrelatert mortalitet omkring 10 til 30 prosent [18]. Resultatene er dårligere ved TP53-multihit og kompleks karyotype, men transplantasjon kan likevel gi bedre overlevelse enn ikke kurativ behandling.

Ved minst 10 prosent benmargsblaster brukes ofte cytoreduksjon med azacitidin eller kjemoterapi før transplantasjon. Det finnes imidlertid ingen sikker prospektiv evidens for at behandlingsindusert nedgradering bedrer transplantasjonsresultatet, og lang forbehandling kan medføre progresjon eller infeksjon før transplantasjon [18].

Ved mistenkt germlinepredisposisjon skal en beslektet donor ikke brukes før tilsvarende variant er utelukket hos donoren.

Oppfølging og prognose

Oppfølging uten sykdomsmodifiserende behandling

Ved stabil MDS med lavere risiko kontrolleres vanligvis:

• blodstatus og differensialtelling med 1 til 3 måneders intervall
• symptomer, infeksjoner og blødninger
• transfusjonsfrekvens
• ferritin etter gjentatte transfusjoner
• forandringer som kan begrunne ny benmargsundersøkelse

Intervallene kan forlenges ved svært stabil sykdom og forkortes ved CCUS med høyrisikomutasjoner eller ved tegn til progresjon.

Oppfølging under behandling

Effekt skal vurderes ut fra:

• hemoglobin og øvrige cellelinjer
• transfusjonsuavhengighet og transfusjonsbyrde
• infeksjoner og blødninger
• pasientrapportert livskvalitet
• benmargsblaster og cytogenetisk eller molekylær utvikling når det er relevant
• toksisitet og doseintensitet

Benmargsundersøkelse gjentas ved nyoppståtte blaster i blod, raskt fallende blodverdier, tapt behandlingsrespons, tiltagende transfusjonsbehov eller før transplantasjon. Ved høyere risiko og hypometylerende behandling gjøres benmargsvurdering ofte etter 4 til 6 sykluser.

Etter transplantasjon følges blodstatus, donorkimerisme og, når det finnes en egnet markør, målbar restsykdom. Gjenværende mutasjon med variantallelfrekvens på minst 0,5 prosent dag 30 etter transplantasjon har vært assosiert med høyere progresjonsrisiko. Molekylær kontroll hver tredje måned det første året og deretter minst årlig kan vurderes ved informativ markør [18].

Progresjon

Mistenk progresjon ved:

• økende blastandel i blod eller benmarg
• ny eller dypere cytopeni
• raskt økende transfusjonsbehov
• tap av tidligere behandlingsrespons
• ny cytogenetisk klon eller kompleks karyotype
• nyoppståtte høyrisikomutasjoner
• ekstramedullær sykdom

Ved progresjon skal diagnose, WHO- og ICC-kategori, IPSS-R, IPSS-M og transplantasjonsmulighet revurderes. Etter svikt på hypometylerende behandling er prognosen dårlig. Medianoverlevelsen ved høyere risiko etter slik svikt er rapportert til omkring 5 til 6 måneder, noe som begrunner klinisk studie eller transplantasjon når det er mulig [16].

Prognose og kommunikasjon

Forløpet varierer fra langvarig stabil cytopeni til rask utvikling av AML. Omkring 30 prosent utvikler AML, men mange dør av infeksjon, blødning, anemirelatert organsvikt eller komorbiditet uten forutgående AML-transformasjon [8].

Den estimerte medianoverlevelsen i IPSS-M varierte i utviklingskohorten fra omkring 10,6 år ved svært lav risiko til omkring 1 år ved svært høy risiko [8]. Slike gruppedata skal kommuniseres som anslag, ikke som individuell tidsprognose. Prognosen påvirkes dessuten av alder, skrøpelighet, komorbiditet, transfusjonsavhengighet, behandlingsrespons og mulighet for transplantasjon.

Palliativmedisinske behov bør identifiseres tidlig ved avansert sykdom. Symptomlindring, planlegging av transfusjoner, håndtering av infeksjoner og samtaler om målene for behandlingen er en integrert del av god MDS-omsorg, også parallelt med aktiv hematologisk behandling.

Kilder

1. Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology 2023. PMID: 37288607
2. Hasserjian RP, Germing U, Malcovati L. Diagnosis and classification of myelodysplastic syndromes. Blood 2023. PMID: 37774372
3. Bernard E, Tuechler H, Greenberg PL et al. Molecular International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes. NEJM Evidence 2022. PMID: 38319256
4. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood 2012. PMID: 22740453
5. Ma X. Epidemiology of myelodysplastic syndromes. American Journal of Medicine 2012. PMID: 22735748
6. Auger N, Douet-Guilbert N, Quessada J et al. Cytogenetics in the management of myelodysplastic neoplasms: Guidelines from the groupe francophone de cytogénétique hématologique. Current Research in Translational Medicine 2023. PMID: 38091642
7. Liu Y, Calzone K, McReynolds LJ. Genetic predisposition to myelodysplastic syndrome: Genetic counseling and transplant implications. Seminars in Hematology 2024. PMID: 39443230
8. Hoff FW, Madanat YF. Molecular Drivers of Myelodysplastic Neoplasms: Classification and Prognostic Relevance. Cells 2023. PMID: 36831294
9. Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022. PMID: 35767897
10. Vinchi F, Hell S, Platzbecker U. Controversies on the Consequences of Iron Overload and Chelation in MDS. HemaSphere 2020. PMID: 32647792
11. Platzbecker U, Symeonidis A, Oliva EN et al. A phase 3 randomized placebo-controlled trial of darbepoetin alfa in patients with anemia and lower-risk myelodysplastic syndromes. Leukemia 2017. PMID: 28626220
12. Fenaux P, Platzbecker U, Mufti GJ et al. Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 31914241
13. Della Porta MG, Garcia-Manero G, Santini V et al. Luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes: primary analysis of the COMMANDS trial. Lancet Haematology 2024. PMID: 39038479
14. Díez-Campelo M, López-Cadenas F, Xicoy B et al. Low dose lenalidomide versus placebo in non-transfusion dependent patients with low risk, del(5q) myelodysplastic syndromes: the SintraREV trial. Lancet Haematology 2024. PMID: 39033767
15. Platzbecker U, Santini V, Fenaux P et al. Imetelstat in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes who have relapsed or are refractory to erythropoiesis-stimulating agents: the IMerge trial. Lancet 2024. PMID: 38048786
16. Kröger N. Treatment of high-risk myelodysplastic syndromes. Haematologica 2025. PMID: 39633555
17. Garcia-Manero G, McCloskey J, Griffiths EA et al. Oral decitabine-cedazuridine versus intravenous decitabine for myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukaemia: the ASCERTAIN trial. Lancet Haematology 2024. PMID: 38135371
18. Gagelmann N, Kröger N. Allogeneic Stem Cell Transplant for Myelofibrosis and Myelodysplastic Syndromes: A Contemporary Review. American Journal of Hematology 2025. PMID: 40079242
19. Gore SD, Fenaux P, Santini V et al. A multivariate analysis of the relationship between response and survival among patients with higher-risk myelodysplastic syndromes treated within the randomized AZA-001 trial. Haematologica 2013. PMID: 23585522
20. Merz AMA, Platzbecker U. Treatment of lower-risk myelodysplastic syndromes. Haematologica 2025. PMID: 39445410