Monoklonal gammopati av nevrologisk signifikans: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Monoklonal gammopati av nevrologisk signifikans, MGNS, innebærer at et monoklonalt immunglobulin eller den underliggende B-celle- eller plasmacelleklonen forårsaker nevrologisk sykdom, til tross for at pasienten ikke behøver å oppfylle kriterier for myelomatose, Waldenströms makroglobulinemi eller annen behandlingstrengende hematologisk malignitet. Begrepet brukes først og fremst om perifere nevropatier ved IgM-gammopati. Den vanligste og best definerte fenotypen er en langsomt progredierende, distal, symmetrisk, sensorisk dominert demyeliniserende nevropati, ofte med sensorisk ataksi, tremor og høye anti-MAG-antistoffer. IgG- eller IgA-gammopati har betydelig svakere kausal sammenheng med nevropati, bortsett fra ved AL-amyloidose og POEMS-syndrom [1,2].

Diagnosen er vanligvis en sannsynlighetsdiagnose og krever felles vurdering av nevrolog og hematolog. Nevrofysiologisk fenotype, immunglobulinklasse, antistoffspesifisitet, forløp og systemiske varselsignaler veier tyngre enn M-komponentens størrelse. Rask progresjon, uttalte smerter, autonom dysfunksjon, vekttap, asymmetri, proksimal svakhet, hudforandringer, organomegali, ødem eller sentrale symptomer taler mot klassisk anti-MAG-nevropati og skal føre til målrettet utredning for blant annet AL-amyloidose, POEMS-syndrom, kryoglobulinemi, nevrolymfomatose og Bing-Neels syndrom [3,4].

Behandling er berettiget ved progredierende eller funksjonsnedsettende sykdom, ikke bare på grunn av en M-komponent eller en positiv anti-MAG-analyse. Rituksimab brukes ofte ved anti-MAG-nevropati, men de randomiserte studiene nådde ikke sine primære effektmål. Samlet evidens taler for klinisk nytte hos en undergruppe, med effekt først etter flere måneder [5,6,7]. Intravenøst immunglobulin, kortikosteroider og plasmautskiftning gir som regel ingen varig effekt ved anti-MAG-nevropati, men intravenøst immunglobulin er førstevalg ved CANOMAD [4,8]. POEMS-syndrom, AL-amyloidose, kryoglobulinemi og infiltrativ nevrologisk sykdom skal behandles ut fra den aktuelle klonen og organsykdommen. Nevrologisk restitusjon er ofte langsom og ufullstendig, noe som gjør tidlig diagnose, rehabilitering og standardisert funksjonsoppfølging sentrale.

Bakgrunn og epidemiologi

MGNS er en undergruppe av monoklonal gammopati av klinisk signifikans. Fellesnevneren er at en liten klon forårsaker klinisk betydningsfull organskade uten at tumorbyrden i seg selv behøver å begrunne behandling. M-komponentens biologiske egenskaper er derfor viktigere enn konsentrasjonen. Skaden kan skyldes autoantistoffaktivitet, vevsavleiring, kryopresipitasjon, cytokinproduksjon eller direkte infiltrasjon av nervesystemet [9].

MGUS defineres vanligvis av M-komponent under 30 g/L, mindre enn 10 prosent klonale plasmaceller eller lymfoplasmacytoide celler i benmargen og fravær av organaffeksjon som definerer en malign plasmacelle- eller lymfoproliferativ sykdom. Prevalensen er omkring 3 prosent etter 50 års alder og øker tydelig med alderen. Den gjennomsnittlige risikoen for malign progresjon er omtrent 1 prosent per år, men varierer med immunglobulinklasse, M-komponentens størrelse, ratioen mellom frie lette kjeder og klonens biologiske egenskaper [2,10].

Både monoklonal gammopati og polynevropati blir vanligere med økende alder. Et samtidig funn innebærer derfor ikke automatisk kausalitet. Monoklonalt protein påvises hos opptil omkring 10 prosent av pasienter med ellers uforklart nevropati, men utvalg, alder og diagnostisk metode påvirker estimatet [2]. Sammenhengen er sterkest for IgM. I registermateriale over IgM-relatert nevropati utgjorde anti-MAG-nevropati omkring 55 prosent, annen IgM-nevropati omkring 35 prosent, og AL-amyloidose, kryoglobulinemi, antigangliosidnevropati og CANOMAD under 4 prosent hver [4].

I streng forstand begrenser noen ekspertgrupper MGNS til IgM-mediert perifer nevropati, fordi kausaliteten der ofte kan støttes av karakteristisk fenotype, demyelinisering og antistoffreaktivitet [3]. I bredere klinisk bruk inkluderes også nevrologiske syndromer ved AL-amyloidose, POEMS-syndrom, kryoglobulinemi og monoklonalt assosiert myopati. Denne artikkelen bruker det bredere kliniske perspektivet, men skiller tydelig mellom sannsynlig IgM-mediert MGNS og andre definerte monoklonale proteinsykdommer.

Patofysiologi

IgM-mediert autoantistoffnevropati

IgM er et stort pentamert molekyl med effektiv komplementaktivering, og kan binde seg til karbohydratstrukturer i perifert myelin. Ved anti-MAG-nevropati gjenkjenner det monoklonale IgM-proteinet vanligvis HNK-1-epitopen på myelinassosiert glykoprotein, MAG, og nært beslektede glykolipider. Avleiring av IgM og komplement samt utvidelse av myelinlameller kan ses i nervevev. Resultatet er en distalt aksentuert demyelinisering som over tid følges av sekundært aksonalt tap [2,9].

Anti-MAG-antistoffer finnes hos omtrent halvparten av pasientene med den typiske IgM-assosierte fenotypen. Antistoffkonsentrasjonen korrelerer dårlig med aktuell funksjonsnedsettelse, men et svært høyt nivå styrker den diagnostiske sammenhengen. For Bühlmanns kvantitative analyse har nivå over 70 000 enheter blitt ansett som sterkt støttende i riktig klinisk sammenheng, mens lave nivåer har begrenset spesifisitet [3].

Andre monoklonale IgM-proteiner reagerer mot disialosylerte gangliosider, for eksempel GD1b, GT1b og GQ1b. Dette ligger bak CANOMAD, der sensorisk ataksi kombineres med tilbakevendende eller vedvarende øyemotorisk og iblant bulbær svakhet. Anti-GM1 kan forekomme ved en motorisk dominert nevropati med ledningsblokk.

Avleiring, karskade og cytokinmediert skade

Ved AL-amyloidose danner feilfoldede monoklonale lette kjeder amyloidfibriller som avleires i endonevrium og nervekar. Små umyeliniserte og tynt myeliniserte fibre affiseres tidlig, noe som forklarer nevropatisk smerte og autonom dysfunksjon. Senere tilkommer utbredt aksonalt tap [2].

Kryoglobuliner presipiterer ved temperaturer under 37 °C og går i løsning igjen ved oppvarming. Type I består av et monoklonalt immunglobulin og forårsaker først og fremst karokklusjon og iskemi. Type II inneholder vanligvis monoklonalt IgM med revmatoid faktoraktivitet mot polyklonalt IgG og forårsaker immunkompleksmediert vaskulitt [4,11].

Ved POEMS-syndrom er den underliggende plasmacelleklonen nesten alltid lambda-restriktert. Vaskulær endotelial vekstfaktor, VEGF, og andre cytokiner forårsaker økt karpermeabilitet, angiogenese og sannsynligvis intranevralt ødem. Nevropatien har både demyeliniserende og tidlig aksonale trekk. Anti-VEGF-behandling har til tross for den biologiske sammenhengen ikke vært effektiv, og kan være skadelig. Behandlingen skal i stedet rettes mot plasmacelleklonen [12,13].

Klinisk bilde

Anti-MAG-nevropati og annen distal IgM-nevropati

Den klassiske fenotypen er distal ervervet demyeliniserende symmetrisk nevropati med M-komponent, ofte kalt DADS-M. Debuten er snikende over måneder til år. Nummenhet, nedsatt vibrasjonssans og ustøhet starter i føttene og sprer seg lengdeavhengig. Sensorisk ataksi kan bli uttalt. Postural tremor eller intensjonstremor i hendene er vanlig. Motorisk svakhet opptrer vanligvis sent og forblir initialt distal. Nevropatisk smerte og autonom dysfunksjon er mindre fremtredende enn ved amyloidose [3,14].

Forløpet er ofte langsomt, men ikke benignt. Opptil halvparten kan utvikle betydelig funksjonsnedsettelse innen 10 til 15 år. Når sekundært aksonalt tap har oppstått, reduseres mulighetene for nevrologisk restitusjon selv om klonen behandles [3].

CANOMAD

CANOMAD kjennetegnes av:

• kronisk sensorisk nevropati med uttalt ataksi
• monoklonalt IgM
• antistoffer mot disialosylerte gangliosider
• oftalmoplegi eller annen kranialnerveaffeksjon
• iblant bulbær svakhet
• iblant kuldeagglutininer.

I en multisenterkohort med 45 pasienter hadde samtlige sensoriske symptomer, 45 prosent oftalmoplegi, 40 prosent motorisk svakhet og 13 prosent bulbære symptomer. Nevrofysiologien var demyeliniserende hos 60 prosent og aksonal hos 27 prosent [8].

AL-amyloidose

Amyloidnevropati er vanligvis en lengdeavhengig aksonal småfiber- og sensorimotorisk nevropati. Varselsignaler er brennende smerte, allodyni, bilateralt karpaltunnelsyndrom og autonom dysfunksjon med ortostatisk hypotensjon, tidlig metthetsfølelse, diaré eller forstoppelse, erektil dysfunksjon og blæredysfunksjon. Isolert nevropati forekommer, men er uvanlig. Samtidig albuminuri, hjertesvikt med fortykkede ventrikkelvegger, forhøyet NT-proBNP eller troponin, hepatomegali, kolestase, makroglossi eller periorbitale ekkymoser styrker mistanken [2,15].

POEMS-syndrom

Nevropatien er ofte det første og mest funksjonsnedsettende symptomet. Den starter distalt i beina med smerte, hyperestesi og droppfot, og progredierer over uker eller måneder. Distal motorisk svakhet er mer fremtredende enn ved anti-MAG-nevropati. Hendene affiseres vanligvis først når sensibilitetstapet har nådd knenivå. Tidlig proksimal svakhet er mindre typisk, men kan utvikles ved avansert sykdom [12].

Systemiske funn omfatter ødem, ascites, pleura- eller perikardvæske, organomegali, trombocytose eller erytrocytose, papilleødem, hypogonadisme, hyperprolaktinemi, hyperpigmentering, hypertrikose, hemangiomer og sklerotiske skjelettlesjoner. Hudforandringer forekommer hos mer enn 70 prosent og papilleødem hos omkring 30 til 40 prosent. Diagnosen forsinkes ofte 12 til 16 måneder, noe som kan medføre uttalt og delvis irreversibel nevrologisk funksjonsnedsettelse [12].

Kryoglobulinemisk nevropati

Kryoglobulinemisk nevropati er ofte smertefull, subakutt og asymmetrisk. Den kan manifestere seg som mononeuritis multiplex eller asymmetrisk sensorimotorisk aksonal nevropati. Purpura, livedo, akrocyanose, digital iskemi, hudsår, artralgier og glomerulonefritt gir diagnostisk støtte. Nevrologiske symptomer kan forekomme til tross for lav kryokrit [4,11].

Sentralt og infiltrativt engasjement

Bing-Neels syndrom innebærer infiltrasjon av sentralnervesystemet med lymfoplasmacytiske lymfomceller ved Waldenströms makroglobulinemi. Hodepine, kognitiv eller psykiatrisk endring, kranialnerveparese, pareser, smerte og epileptiske anfall er typiske presentasjoner. Syndromet kan oppstå uten samtidig systemisk progresjon [16].

Nevrolymfomatose skal mistenkes ved raskt progredierende, smertefull, multifokal eller asymmetrisk nevropati, pleksopati eller kranialnerveaffeksjon, særlig hos pasienter med kjent lymfomsykdom. Direkte nerveinfiltrasjon er ikke MGNS i streng forstand, men må skilles fra antistoffmediert nevropati fordi behandlingen og prognosen er helt annerledes [2].

Monoklonalt assosiert myopati

Sporadisk sent debuterende nemalinmyopati kan være assosiert med MGUS, oftest IgG. Fenotypen er subakutt eller kronisk proksimal og aksial svakhet, dropphode, dysfagi og respiratorisk svakhet, ofte med normal eller bare lett forhøyet kreatinkinase. I en sammenstilling av 76 pasienter hadde 53 prosent MGUS, 68 prosent aksial svakhet, 55 prosent dyspné og 47 prosent dysfagi [17]. Tilstanden krever muskelbiopsi og håndteres ved høyspesialisert senter.

Utredning og diagnostikk

Grunnprinsipper

MGNS skal ikke diagnostiseres bare ut fra samtidig forekomst av nevropati og M-komponent. Utredningen skal besvare fire spørsmål:

1. Hvilken nevrologisk struktur og hvilken fibertype er affisert?
2. Passer fenotype og nevrofysiologi med det påviste monoklonale proteinet?
3. Finnes det en annen vanlig eller behandlingsbar årsak?
4. Er gammopatien MGUS, eller foreligger det en definert hematologisk sykdom?

flowchart TD
A["Polynevropati og<br>monoklonalt protein"] --> B["Bekreft nevropatifenotype<br>med nevrografi og EMG"]
B --> C["Utelukk vanlige årsaker<br>og legemiddeltoksisitet"]
C --> D["Klassifiser M-komponent<br>IgM eller IgG, IgA, lett kjede"]
D -->|"IgM og langsom symmetrisk demyelinisering"| E["Analyser anti-MAG<br>ved negativ prøve vurder gangliosider"]
D -->|"Aksonal, smertefull eller autonom"| F["Utred AL-amyloidose<br>og kryoglobulinemi"]
D -->|"Rask, motorisk og multisystemisk"| G["Utred POEMS<br>inkludert VEGF og PET-CT"]
D -->|"Sentralt eller asymmetrisk bilde"| H["MR og spinalvæske<br>vurder infiltrasjon"]
E --> I["Benmarg og hematologisk<br>klassifisering"]
F --> I
G --> I
H --> I
I --> J["Behandle ved sannsynlig kausalitet<br>og betydelig progresjon eller funksjonsnedsettelse"]

Anamnese og nevrologisk undersøkelse

Kartlegg debut, progresjon, symmetri, smerte, tremor, ataksi, autonom påvirkning, kranialnervesymptomer og svakhetens proksimodistale fordeling. Spør om diabetes, alkohol, arvelighet, gastric bypass, infeksjoner, autoimmun sykdom og nevrotoksiske legemidler. Bortezomib, talidomid, vinkristin og flere cytostatika kan selv forårsake nevropati.

Undersøk vibrasjonssans, leddstilling, smerte og temperatur, reflekser, distal og proksimal kraft, gange, Romberg, koordinasjon og kranialnerver. Dokumenter blodtrykk liggende og stående ved mistanke om autonom dysfunksjon. Inspiser huden og se etter ødem, organomegali, lymfeknuteforstørrelse, makroglossi og karpaltunnelsyndrom.

Basal laboratorieutredning

Serumelektroforese alene er utilstrekkelig. Små M-komponenter og rene lette kjeder kan overses uten immunfiksasjon og analyse av frie lette kjeder. Ved POEMS kan M-komponenten være svært liten, og en normal ratio mellom frie lette kjeder utelukker ikke sykdommen [12].

Kryoglobulinprøver skal tas i forvarmede rør og holdes ved 37 °C til serum er separert. Feil prøvehåndtering gir falskt negative resultater. Ved sterk klinisk mistanke bør prøven gjentas [4].

Nevrofysiologi

Nevrografi og EMG er sentrale for klassifiseringen.

Ren aksonal nevropati taler mot klassisk IgM-mediert MGNS, selv om langvarig demyelinisering kan gi sekundært aksonalt tap. Normal nevrografi ved brennende smerte taler for småfibernevropati, som bør utredes med hudbiopsi og autonom testing der dette er tilgjengelig. Isolert småfibernevropati betraktes for tiden ikke som en etablert MGNS-fenotype [3].

Anti-MAG og andre antistoffer

Anti-MAG skal analyseres ved IgM-gammopati og typisk distal demyeliniserende nevropati. En positiv prøve uten typisk klinikk har lavere diagnostisk verdi. Svært høye titre styrker kausaliteten, men serielle målinger er ikke et tilstrekkelig mål på nevrologisk behandlingseffekt [3,14].

Ved negativ anti-MAG-analyse og fortsatt mistanke om IgM-mediert nevropati kan anti-SGPG og antigangliosidantistoffer analyseres. Ved ataksi, oftalmoplegi eller bulbær affeksjon skal antistoffer mot disialosylerte gangliosider inkluderes.

Hematologisk klassifisering

Benmargsaspirasjon og benmargsbiopsi anbefales vanligvis når nevropatien vurderes å være relatert til M-komponenten, særlig ved IgM-gammopati. Flowcytometri, morfologi og immunhistokjemi avgjør om klonen er plasmacelle- eller B-celledominert. Ved IgM-klon bør MYD88 L265P analyseres, og ved behandlingsplanlegging iblant CXCR4. MYD88 L265P forekommer hos nesten alle med Waldenströms makroglobulinemi og hos omtrent halvparten med IgM-MGUS, men funnet beviser ikke at nevropatien skyldes klonen [2].

Bildediagnostikk velges etter klontype og symptomer. Lavdose helkropps-CT, PET-CT eller helkropps-MR brukes for å påvise myelom, lymfom, plasmacytom eller POEMS-lesjoner. Konvensjonell røntgen av skjelettet har lavere sensitivitet og bør ikke være førstevalg når moderne bildediagnostikk er tilgjengelig.

Diagnostikk av POEMS-syndrom

Diagnosen krever begge de obligatoriske hovedkriteriene, minst ett ytterligere hovedkriterium og minst ett underordnet kriterium [12,13].

M-komponenten er i mer enn 90 prosent lambda-assosiert. Serum-VEGF ligger ofte omkring 4 000 pg/mL. I en spesialisert kontekst med demyeliniserende nevropati og lambda-restriktert gammopati hadde serum-VEGF over 1 000 pg/mL rapportert sensitivitet på 100 prosent og spesifisitet på 93 prosent. Analysemetode og om plasma eller serum brukes påvirker nivået, og laboratoriets referanse og prøvetype må derfor tas i betraktning [12]. Nylig kortikosteroidbehandling kan senke VEGF.

Vevsdiagnostikk

Fettvevsaspirat eller benmargsbiopsi med kongorødfarging kan påvise amyloid, men et negativt resultat utelukker ikke AL-amyloidose. Ved vedvarende mistanke bør det tas biopsi fra klinisk affisert organ. Amyloidtyping med massespektrometri er sikrere enn immunhistokjemi alene.

Nervebiopsi skal ikke gjøres rutinemessig, fordi den kan gi permanent sensibilitetstap, nevropatisk smerte og funksjonsnedsettelse. Den kan være berettiget ved mistanke om vaskulitt, amyloidnevropati eller nevrolymfomatose når mindre invasiv diagnostikk ikke er tilstrekkelig og resultatet forventes å endre behandlingen [3].

Muskelbiopsi er nødvendig ved mistanke om nemalinmyopati. Modifisert Gomori-trikromfarging brukes for å identifisere nemalinstaver, og elektronmikroskopi kan være nødvendig når lysmikroskopien er negativ [17].

Spinalvæske og nevroradiologi

Ved hodepine, epileptiske anfall, kognitiv påvirkning, myelopati, kranialnerveparese eller uttalte radikulære smerter skal MR av hjerne og ryggmarg med kontrast vurderes. Ved mistanke om Bing-Neels syndrom analyseres et tilstrekkelig volum spinalvæske med cytologi, flowcytometri, proteinelektroforese, immunfiksasjon, immunglobulingenrearrangement og MYD88 L265P [16]. Negativ cytologi alene utelukker ikke sykdommen.

Differensialdiagnoser

IgG- eller IgA-MGUS og demyeliniserende nevropati kan klinisk være umulig å skille fra CIDP. Det finnes ikke noe etablert spesifikt antistoff tilsvarende anti-MAG. Når AL-amyloidose og POEMS er utelukket, bør pasienten derfor som regel behandles etter prinsippene for CIDP, og ikke med klonrettet behandling bare på grunn av M-komponenten [3]. Evidensen for behandling av IgG- og IgA-assosiert paraproteinnevropati er svært begrenset. En Cochrane-oversikt fant bare én randomisert studie med 18 deltakere og kort oppfølging [18].

Behandling

Når skal behandling startes?

Behandling vurderes når følgende tre forutsetninger er oppfylt:

• kausal sammenheng mellom klonen og den nevrologiske sykdommen er sannsynlig
• symptomene progredierer eller påvirker gange, håndfunksjon, arbeid eller dagliglivets aktiviteter
• forventet nytte overstiger infeksjonsrisiko, hematologisk toksisitet og risiko for behandlingsutløst nevropati.

Mild, stabil og sensorisk begrenset anti-MAG-nevropati kan følges uten klonrettet behandling. En høy anti-MAG-verdi eller økende IgM uten klinisk progresjon er ikke alene behandlingsindikasjon. Ved POEMS, AL-amyloidose, organtruende kryoglobulinemi, nevrolymfomatose eller Bing-Neels syndrom skal behandlingen derimot ikke forsinkes i påvente av uttalt funksjonsnedsettelse.

Anti-MAG-nevropati og DADS-M

Rituksimab er den vanligst brukte klonrettede behandlingen. To små placebokontrollerte studier brukte rituksimab 375 mg/m² én gang i uken i fire uker. Den største studien med 54 pasienter fant ingen forskjell i det primære sensoriske effektmålet etter 12 måneder, men bedring ble sett i noen sekundære funksjons- og livskvalitetsmål [5]. I den tidligere studien bedret gange eller funksjonsmål seg hos en del av de rituksimabbehandlede pasientene, men studien var liten [6].

En Cochrane-analyse av to rituksimabstudier fant evidens av lav kvalitet for bedring av funksjonsskalaer etter 8 til 12 måneder, med risikoratio 3,51 og 95 prosents konfidensintervall 1,30 til 9,45. Evidensen var utilstrekkelig for å fastslå en sikker behandlingseffekt [7]. En senere systematisk oversikt rapporterte klinisk respons hos omkring 48 prosent, men hoveddelen av grunnlaget var ukontrollert [19].

Rituksimab kan forbigående øke IgM og forverre nevropatien, såkalt IgM-flare. Pasienten skal informeres om dette og følges klinisk de første månedene. Vaksinasjonsstatus, hepatitt B-serologi, blodstatus og immunglobulinnivåer bør kontrolleres før behandling.

Ved uttalt funksjonsnedsettelse, Waldenströms makroglobulinemi eller utilstrekkelig effekt av rituksimab kan rituksimab kombineres med klonrettet behandling, for eksempel bendamustin eller syklofosfamid. Valget skal gjøres av hematolog med hensyn til klontype, alder, komorbiditet og tidligere behandling. Vinkristin og helst også bortezomib skal unngås på grunn av nevrotoksisitet [3,4].

BTK-hemmere kan være aktuelle ved Waldenström-assosiert nevropati, særlig når den hematologiske sykdommen samtidig har behandlingsindikasjon. Erfaringen ved isolert anti-MAG-nevropati er fortsatt begrenset, og behandlingen bør sentraliseres eller gis innenfor studier. MYD88- og CXCR4-status kan påvirke valg og forventet effekt av BTK-hemmere [2].

Intravenøst immunglobulin kan gi kortvarig bedring hos enkelte pasienter, men har ikke vist varig klinisk betydningsfull effekt ved anti-MAG-nevropati. Kortikosteroider og plasmautskiftning som monoterapi anbefales ikke som langsiktig behandling [7].

CANOMAD

Intravenøst immunglobulin er førstevalg. Dose og intervall individualiseres ved nevrologisk spesialistklinikk ut fra effektens varighet og funksjonsmål. I den største retrospektive kohorten oppnådde 53 prosent minst partiell klinisk respons på intravenøst immunglobulin. Rituksimabbasert behandling ga tilsvarende respons hos 52 prosent og brukes først og fremst ved utilstrekkelig eller kortvarig effekt av immunglobulin. Kortikosteroider og konvensjonell immunsuppresjon var i hovedsak ineffektive [8].

Kryoglobulinemisk nevropati

Pasienten skal unngå kulde og beskytte hender og føtter. Ved milde symptomer kan dette være tilstrekkelig, men progredierende nevropati, hudnekrose, glomerulonefritt eller annen organaffeksjon krever klonrettet behandling. Valget styres av om klonen er IgM-basert, plasmacellebasert eller en manifest lymfomsykdom.

Plasmautskiftning kan brukes som akutt bro ved raskt progredierende nevropati, hyperviskositet, alvorlig iskemi eller annen organtruende sykdom. Krets og erstatningsvæsker skal holdes varme. Kortikosteroider brukes ofte i akuttfasen, men varig kontroll krever behandling av den underliggende klonen. Rituksimab kan utløse flare og skal brukes med særlig forsiktighet ved høyt IgM-nivå eller stor mengde kryoglobulin [4,11].

AL-amyloidose

Behandlingen skal startes raskt ved spesialisert amyloidosesenter og rettes mot den lettkjedeproduserende klonen. For de fleste med plasmacelleassosiert AL-amyloidose er daratumumab i kombinasjon med syklofosfamid, bortezomib og deksametason en etablert førstelinjestrategi internasjonalt. Ved allerede uttalt nevropati må bortezomibdosen og administrasjonsintervallet tilpasses, eller et mindre nevrotoksisk alternativ velges. Målet er en rask og dyp hematologisk respons, fordi organrespons og overlevelse er nært knyttet til reduksjon av den amyloidogene lette kjeden [15].

IgM-assosiert AL-amyloidose kan utgå fra enten en lymfoplasmacytisk eller en plasmacelledominert klon. Regimet må da tilpasses benmargsmorfologi, immunfenotype og molekylære funn. Rituksimab og bendamustin brukes ofte ved lymfoplasmacytisk klon [4].

POEMS-syndrom

Behandlingen rettes mot plasmacelleklonen. Ved en isolert eller lokalt avgrenset skjelettlesjon uten klonal benmargssykdom kan lokal strålebehandling være definitiv behandling. Publiserte serier har brukt omkring 30 til 54 Gy, ofte cirka 45 Gy [13].

Ved systemisk benmargssykdom anbefales systemisk behandling. Transplantasjonsegnede pasienter behandles ofte med induksjon fulgt av høydose melfalan og autolog stamcelletransplantasjon. Nevrologisk bedring kan starte etter omkring 6 måneder, men fortsette i flere år. Retrospektive transplantasjonsdata viser femårsoverlevelse omkring 90 til 94 prosent i selekterte pasientgrupper [12,20].

Lenalidomid og deksametason er et vanlig alternativ for induksjon eller for pasienter som ikke er egnet for transplantasjon. Bortezomib kan være effektivt, men brukes med forsiktighet på grunn av risikoen for nevropati. Hvis det velges, bør subkutan administrering og ukentlig dosering vurderes. Talidomid bør som regel unngås ved betydelig nevropati. Bevacizumab anbefales ikke [12,13].

POEMS medfører høy tromboserisiko, særlig ved aktiv sykdom, immobilisering, trombocytose og behandling med immunmodulerende legemidler. Tromboseprofylakse skal individualiseres etter blødningsrisiko og øvrige risikofaktorer.

Bing-Neels syndrom og nevrolymfomatose

Bing-Neels syndrom behandles med legemidler som penetrerer sentralnervesystemet og er aktive mot den lymfoplasmacytiske klonen. BTK-hemmere brukes stadig oftere. Valget mellom BTK-hemmere, systemisk kjemoterapi og intratekal behandling gjøres ved hematologisk og nevrologisk spesialistsenter. Behandlingsresponsen vurderes med klinikk, MR og gjentatt analyse av spinalvæske [16].

Nevrolymfomatose behandles som den underliggende lymfomsykdommen, ofte med systemisk cytostatikabehandling og iblant lokal strålebehandling. Biopsi av en tilgjengelig affisert nerve eller annet FDG-positivt vev bør tilstrebes når diagnosen er usikker.

Monoklonalt assosiert nemalinmyopati

Evidensen bygger på kasusserier. I en sammenstilling ble 6 av 7 behandlede pasienter bedre etter høydose melfalan og autolog stamcelletransplantasjon. Immunsuppresjon og intravenøst immunglobulin ga mindre konsistent effekt [17]. Raskt progredierende aksial, bulbær eller respiratorisk svakhet krever rask vurdering ved nevromuskulært og hematologisk senter.

Legemiddeldoser

Regimene nedenfor er eksempler fra publiserte studier og spesialistoversikter. Dosereduksjon kan være nødvendig ved høy alder, nyresvikt, cytopenier, infeksjoner eller annen komorbiditet.

Støttebehandling

Nevropatisk smerte behandles etter vanlige prinsipper, for eksempel med gabapentinoid, duloksetin eller lavdose trisyklisk antidepressivum etter individuell risikovurdering. Opioider bør reserveres for utvalgte tilfeller.

Fysioterapi og ergoterapi skal tilbys tidlig. Balanse- og styrketrening, fallforebygging, ganghjelpemidler og boligtilpasning kan begrense sekundært funksjonstap. Droppfot behandles med ankel-fot-ortose. Håndtrening og grephjelpemidler er viktige ved distal svakhet eller tremor.

Autonom dysfunksjon krever målrettet behandling av ortostatisme, gastrointestinal dysmotilitet, blæreproblemer og seksuell dysfunksjon. Ved amyloidose må væske- og saltbehandling balanseres mot eventuell hjertesvikt. Respiratorisk svakhet ved POEMS eller nemalinmyopati skal følges med vitalkapasitet og ved behov nattlig ventilasjonsstøtte.

Oppfølging og prognose

Nevrologisk oppfølging

Dokumenter før behandling og deretter med samme instrument:

• gangdistanse og tid på 10 meter
• behov for ganghjelpemiddel
• muskelstyrke etter MRC
• vibrasjonssans og propriosepsjon
• ataksi og tremor
• pasientrapportert aktivitetsbegrensning
• for eksempel i-RODS, INCAT eller Overall Neuropathy Limitations Scale
• nevrofysiologi ved klinisk forverring eller før større behandlingsbeslutninger.

Vurdering hver tredje til sjette måned er rimelig ved aktiv eller nylig behandlet sykdom. Stabil mild sykdom kan følges sjeldnere. Nevrofysiologiske forandringer henger ofte etter det kliniske bildet, og rutinemessig tette nevrografikontroller gir sjelden tilleggsverdi.

Hematologisk oppfølging

Følg M-komponent, immunglobuliner, frie lette kjeder, blodstatus, nyre- og leverfunksjon. Ved IgM-sykdom kan total IgM og M-komponent brukes for hematologisk respons, men en hematologisk respons innebærer ikke umiddelbar nevrologisk bedring. Ved rituksimabbehandling skal infeksjoner og hypogammaglobulinemi etterspørres.

Ved POEMS følges VEGF og M-komponent under behandlingen, samt kliniske manifestasjoner, væskeretensjon, endokrin funksjon og eventuell PET-aktivitet. Normalisering av VEGF innen 6 måneder er assosiert med bedre residivfri overlevelse, men klinisk vurdering veier tyngst ved diskordante resultater [12].

Ved AL-amyloidose følges differansen mellom involvert og ikke involvert fri lett kjede samt organspesifikke biomarkører, særlig NT-proBNP, troponin, nyrefunksjon og proteinuri [15].

Forventet respons og prognose

Ved anti-MAG-nevropati er målet ofte stabilisering snarere enn full restitusjon. Klinisk bedring etter rituksimab kan ta 6 til 12 måneder eller lenger. Manglende tidlig bedring betyr derfor ikke sikkert behandlingssvikt. Fortsatt forverring til tross for god hematologisk respons kan skyldes etablert aksonalt tap, feil diagnose eller samtidig annen nevropati.

CANOMAD kan ha fluktuerende forløp og kreve gjentatte immunglobulininfusjoner. Ved POEMS kan nevrologisk restitusjon fortsette tre til fem år etter at klonen er kontrollert, men restsymptomer er vanlige [12]. Prognosen ved AL-amyloidose bestemmes først og fremst av graden av hjerteaffeksjon og hvor raskt en dyp hematologisk respons oppnås [15].

Nye sentrale symptomer, raskt økende smerter, tydelig asymmetri, nyoppstått autonom svikt, vekttap, hudvaskulitt, ødem eller økende organmarkører skal føre til revurdering av diagnosen. En pasient som tidligere er vurdert å ha MGNS, kan senere utvikle Waldenströms makroglobulinemi, myelomatose, AL-amyloidose eller annen lymfoproliferativ sykdom. Livslang hematologisk oppfølging er derfor berettiget.

Kilder

1. Cibeira MT et al. Neurological manifestations of MGUS. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2024. PMID: 39644073
2. Visentin A et al. From Biology to Treatment of Monoclonal Gammopathies of Neurological Significance. Cancers 2022. PMID: 35326711
3. Castillo JJ et al. The evaluation and management of monoclonal gammopathy of renal significance and monoclonal gammopathy of neurological significance. American Journal of Hematology 2021. PMID: 33709474
4. Khwaja J et al. IgM monoclonal gammopathies of clinical significance: diagnosis and management. Haematologica 2022. PMID: 35770530
5. Léger JM et al. Placebo-controlled trial of rituximab in IgM anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy. Neurology 2013. PMID: 23667063
6. Dalakas MC et al. Placebo-controlled trial of rituximab in IgM anti-myelin-associated glycoprotein antibody demyelinating neuropathy. Annals of Neurology 2009. PMID: 19334068
7. Lunn MP, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathies. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016. PMID: 27701752
8. Le Cann M et al. CANOMAD: a neurological monoclonal gammopathy of clinical significance that benefits from B-cell-targeted therapies. Blood 2020. PMID: 32959046
9. Moreno DF et al. Treatment of Patients with Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance. Cancers 2021. PMID: 34680279
10. Madhira BR et al. Recent Advances in the Management of Smoldering Multiple Myeloma. World Journal of Oncology 2020. PMID: 32284772
11. Silva F et al. New insights in cryoglobulinemic vasculitis. Journal of Autoimmunity 2019. PMID: 31383568
12. D'Sa S et al. Comprehensive Diagnosis and Management of POEMS Syndrome. HemaSphere 2022. PMID: 36340912
13. Bou Zerdan M et al. Recent Advances in the Treatment and Supportive Care of POEMS Syndrome. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 36498588
14. Stino AM et al. Anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy: Where do we stand? Muscle & Nerve 2023. PMID: 37602932
15. Tan M et al. AL amyloidosis: Singapore Myeloma Study Group consensus guidelines on diagnosis, treatment and management. Annals of the Academy of Medicine, Singapore 2023. PMID: 38920149
16. Minnema MC et al. Guideline for the diagnosis, treatment and response criteria for Bing-Neel syndrome. Haematologica 2017. PMID: 27758817
17. Schnitzler LJ et al. Sporadic late-onset nemaline myopathy: clinico-pathological characteristics and review of 76 cases. Orphanet Journal of Rare Diseases 2017. PMID: 28490364
18. Stork AC et al. Treatment for IgG and IgA paraproteinaemic neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015. PMID: 25803231
19. Chaganti S et al. Rituximab in chronic immune mediated neuropathies: a systematic review. Neuromuscular Disorders 2022. PMID: 35672205
20. Kim YR. Update on the POEMS syndrome. Blood Research 2022. PMID: 35483922