Mastocytose: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Mastocytose er en klonal mastcellesykdom som omfatter kutan mastocytose, systemisk mastocytose og det svært sjeldne mastcellesarkomet. Hos barn er sykdommen vanligvis begrenset til huden og går ofte tilbake før eller under puberteten. Hos voksne skal nyoppståtte typiske hudlesjoner derimot betraktes som mulig systemisk mastocytose til fullstendig stadieinndeling er gjort. Systemisk mastocytose diagnostiseres gjennom ett hovedkriterium pluss minst ett bikriterium, alternativt minst tre bikriterier. Utredningen bygger på basal serumtryptase, høysensitiv analyse av KIT D816V, beinmargsbiopsi med mastcelleimmunfenotyping samt kartlegging av organpåvirkning. Normal tryptase utelukker ikke sykdommen.

Behandlingen styres av sykdomstype og klinisk problem. Ved kutan og ikke-avansert systemisk mastocytose er målet å forebygge anafylaksi, kontrollere mediatorrelaterte symptomer og behandle osteoporose. Pasienter med tidligere anafylaksi skal ha adrenalinpenn og skriftlig akuttplan. Hymenopteragiftallergi skal behandles med allergenspesifikk immunterapi, vanligvis livslangt ved samtidig klonal mastcellesykdom. Avansert systemisk mastocytose krever hematologisk spesialistbehandling, i første rekke med KIT-hemmere. Midostaurin og avapritinib har dokumentert aktivitet, mens kladribin, interferon-alfa, behandling rettet mot en assosiert hematologisk neoplasme og allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon brukes i selekterte situasjoner.

Bakgrunn og epidemiologi

Mastocytose kjennetegnes av klonal ekspansjon og akkumulering av neoplastiske mastceller i huden, beinmargen eller andre organer. Sykdommens kliniske uttrykk bestemmes både av mastcellemediatorer, først og fremst histamin, tryptase, prostaglandiner, leukotriener og cytokiner, og av direkte vevsinfiltrasjon.

En svensk registerstudie identifiserte 2 040 voksne med mastocytose i perioden 2001 til 2018. Den årlige insidensen var 1,56 per 100 000 innbyggere og prevalensen 23,9 per 100 000. Femårsoverlevelsen var 96,3 prosent ved benigne sykdomskoder og 66,5 prosent ved avansert sykdom, men registerbasert subklassifisering medfører usikkerhet [1].

Sykdomsbildet skiller seg tydelig mellom barn og voksne:

• Hos barn debuterer mastocytose oftest i de første leveårene og er vanligvis begrenset til huden.
• Hos voksne er mastocytose i huden sterkt assosiert med systemisk mastocytose.
• Avansert systemisk mastocytose forekommer nesten utelukkende hos voksne.
• Familiær sykdom er uvanlig. De fleste tilfellene skyldes somatiske og ikke nedarvede forandringer.

Klassifikasjon

Moderne klassifikasjon deler mastocytose inn som følger [2,3]:

WHO bruker betegnelsen systemisk mastocytose med assosiert hematologisk neoplasme (SM-AHN). International Consensus Classification (ICC) begrenser i større grad kategorien til assosiert myeloisk neoplasme. Klassifikasjonssystemet skal derfor angis i patologisvaret.

Patofysiologi

KIT, også benevnt CD117, er en tyrosinkinasereseptor som aktiveres av stamcellefaktor og er sentral for mastcellers utvikling, overlevelse og funksjon. Hos omkring 90 til 95 prosent av voksne med systemisk mastocytose finnes den aktiverende varianten KIT D816V. Mutasjonen gir liganduavhengig KIT-signalering med klonal mastcellevekst og senket terskel for aktivering [2,3].

Hos barn med kutan mastocytose er genetikken mer heterogen. KIT D816V forekommer, men mutasjoner i blant annet ekson 8, 9 og 11 er vanligere enn hos voksne. Dette bidrar til at barnesykdommen biologisk og prognostisk skiller seg fra voksnes systemiske sykdom [4].

Ved avansert systemisk mastocytose finnes ofte ytterligere somatiske mutasjoner, først og fremst i SRSF2, ASXL1, RUNX1, TET2, CBL, RAS og EZH2. Mutasjoner i SRSF2, ASXL1 eller RUNX1 er forbundet med dårligere prognose. Multilinjeengasjement av KIT D816V taler for at mutasjonen finnes i en tidlig hematopoetisk progenitor og er vanligere ved avansert sykdom og SM-AHN [3,5].

Mastcellebyrden og graden av mastcelleaktivering er delvis uavhengige. En pasient med liten klonal byrde kan ha alvorlig anafylaksi, mens en pasient med høy mastcellebyrde kan ha få mediatorrelaterte symptomer. Hereditær alfa-tryptasemi, forårsaket av ekstra kopier av TPSAB1 som koder for alfa-tryptase, kan heve basaltryptasen og forsterke risikoen for mediatorrelaterte reaksjoner [6].

Klinisk bilde

Hudmanifestasjoner

Makulopapulær kutan mastocytose gir gulbrune til rødbrune makler eller papler, vanligvis på truncus og proksimale ekstremiteter. Lesjonene blir erytematøse og hovne etter gnidning, såkalt Dariers tegn. Et negativt Dariers tegn utelukker ikke mastocytose, særlig ikke hos voksne eller under antihistaminbehandling [4].

Hos barn skilles følgende former:

• Polymorf makulopapulær kutan mastocytose, med lesjoner av varierende størrelse. Formen debuterer tidlig og går ofte tilbake.
• Monomorf makulopapulær kutan mastocytose, med små, likeformede lesjoner. Formen kan vedvare og gir grunn til større oppmerksomhet på systemisk sykdom.
• Kutant mastocytom, vanligvis én enkelt eller noen få opphøyde lesjoner.
• Diffus kutan mastocytose, med utbredt fortykket hud, dermografisme og iblant blemmedannelse.

Hos voksne er monomorfe lesjoner vanligst. Begrepet mastocytose i huden bør brukes til systemisk mastocytose er utelukket gjennom adekvat stadieinndeling [4].

Mediatorrelaterte symptomer

Mediatorrelaterte symptomer kan være spontane eller utløses av allergen, infeksjon, alkohol, temperaturveksling, friksjon, fysisk anstrengelse, stress eller legemidler. Pasienten bør spørres om:

• kløe, urtikasjon, flushing og angioødem
• hjertebank, presynkope, synkope og hypotensjon
• nesetetthet, bronkospasme eller laryngeale symptomer
• magesmerter, kvalme, diaré og reflukssymptomer
• hodepine, uttalt tretthet og konsentrasjonsvansker
• skjelettsmerter og tidligere lavenergibrudd.

Anafylaksi forekommer betydelig oftere ved systemisk mastocytose enn i normalbefolkningen. Hymenopteragift er en særlig viktig utløser. Pasienter med beinmargsmastocytose kan mangle hudlesjoner og ha bare lett forhøyet eller normal basaltryptase, til tross for tilbakevendende hypotensive anafylaksier [5].

Symptomer på organinfiltrasjon

Følgende funn skal vekke mistanke om avansert sykdom:

• nyoppstått anemi, trombocytopeni eller nøytropeni
• hepatomegali med påvirket leverfunksjon, portal hypertensjon eller ascites
• splenomegali med hypersplenisme
• lymfadenopati
• malabsorpsjon, hypoalbuminemi og vekttap
• store osteolytiske lesjoner eller patologiske brudd
• sirkulerende atypiske mastceller eller blaster.

Avansert systemisk mastocytose mangler ofte de typiske hudforandringene.

Gastrointestinal sykdom

Gastrointestinale symptomer forekommer hos 60 til 80 prosent av pasienter med systemisk mastocytose. De forårsakes oftest av mediatorer, men ved avansert sykdom kan direkte infiltrasjon gi malabsorpsjon og vekttap. Endoskopien kan være normal eller vise uspesifikt erytem, nodularitet, erosjoner eller tap av slimhinnefolder. Engasjementet er ofte fokalt, og derfor kreves multiple biopsier og immunhistokjemi med CD117, tryptase og CD25 [7].

Skjelettpåvirkning

Osteopeni, osteoporose, kompresjonsbrudd i ryggvirvler, fokale sklerotiske forandringer og mer sjelden osteolyse forekommer. Osteoporose kan være den første manifestasjonen, særlig hos menn og premenopausale kvinner. Korsryggen rammes ofte mer enn hoften, og virvelbrudd kan forekomme til tross for bare moderat senket beintetthet [5].

Utredning og diagnostikk

Utredningen bør samordnes mellom hematologi, allergologi, dermatologi og ved behov gastroenterologi, endokrinologi eller osteoporosepoliklinikk. Diagnostikken er sensitiv for prøvetakingsmetode og patologisk erfaring.

Initial vurdering

Anamnesen skal omfatte debutalder, hudforandringer, anafylaksi, mulige utløsere, legemiddelreaksjoner, gastrointestinale symptomer, skjelettsmerter, brudd, vekttap og arvelighet.

Status bør omfatte:

• fullstendig hudinspeksjon
• forsiktig prøving av Dariers tegn i en representativ lesjon
• palpasjon av lever, milt og lymfeknuter
• tegn på anemi, blødning, ascites eller malnutrisjon.

Basal laboratorieutredning omfatter:

• blodstatus med differensialtelling
• serumtryptase
• kreatinin
• leverstatus, inkludert alkalisk fosfatase
• albumin, kalsium og fosfat
• 25-OH-vitamin D
• immunglobulin E og allergenspesifikk diagnostikk ved mistenkt allergi.

Ved mistenkt avansert sykdom tilkommer koagulasjonsprøver, laktatdehydrogenase, blodutstryk, beinmargsutredning, cytogenetikk og myeloisk panel for neste generasjons sekvensering (NGS).

Tryptase

Basaltryptase skal tas i symptomfri fase, helst minst 24 til 48 timer etter fullstendig restitusjon fra en akutt reaksjon. En verdi over 20 ng/ml er et bikriterium for systemisk mastocytose, men:

• normal basaltryptase utelukker ikke systemisk mastocytose
• tryptase over 20 ng/ml er ikke i seg selv diagnostisk
• hereditær alfa-tryptasemi er den vanligste årsaken til kronisk forhøyet basaltryptase i befolkningen
• nyresvikt og andre myeloiske neoplasmer kan heve tryptasen
• tryptasekriteriet skal ikke regnes med ved samtidig myeloisk neoplasme som selv kan produsere tryptase [6].

Ved kjent hereditær alfa-tryptasemi har konsensusgruppen foreslått at basaltryptasen korrigeres gjennom divisjon med én pluss antallet ekstra alfa-tryptasekopier. Metoden er foreslått, men ikke fullstendig klinisk validert [2].

Ved mistenkt anafylaksi tas akutt tryptase så tidlig som mulig, helst innen fire timer, samt en senere basalprøve. En episoderelatert økning som overstiger basalverdien multiplisert med 1,2 pluss 2 ng/ml støtter systemisk mastcelleaktivering [6,8].

KIT-analyse

KIT D816V bør analyseres med høysensitiv metode, helst allelspesifikk kvantitativ PCR eller droplet digital PCR med sensitivitet omkring 0,01 prosent. Vanlig NGS eller Sanger-sekvensering har utilstrekkelig sensitivitet ved lav mastcellebyrde [5,9].

Analyse i perifert blod er egnet som screening, men en negativ blodprøve utelukker ikke systemisk mastocytose. Ved sterk klinisk mistanke skal beinmarg analyseres. Hvis KIT D816V er negativ, bør man vurdere:

• gjentatt analyse med mer sensitiv metode
• analyse av mastcelleberiket beinmarg
• søk etter andre aktiverende KIT-mutasjoner
• alternativ myeloisk neoplasme, særlig ved eosinofili.

Beinmargsutredning

Beinmargsaspirat og biopsi bør utføres hos:

• voksne med typiske mastocytoselesjoner
• pasienter med påvist KIT D816V i perifert blod
• pasienter med tilbakevendende uforklart anafylaksi og klinisk mistanke om klonal mastcellesykdom
• pasienter med uforklart osteoporose eller virvelbrudd sammen med andre mistankefunn
• pasienter med organomegali, cytopeni, cytose, høy eller stigende tryptase eller annen mistanke om avansert sykdom.

Hos barn med typisk kutan mastocytose er beinmargsbiopsi normalt ikke nødvendig. Den vurderes ved organomegali, vedvarende blodbildeavvik, sirkulerende mastceller, progressivt stigende tryptase eller annen sterk mistanke om systemisk sykdom [10,11].

Beinmargsundersøkelsen skal omfatte:

• morfologi i aspirat og biopsi
• immunhistokjemi for tryptase, CD117, CD25 og CD30, ved behov CD2
• flowcytometri med mastcellepanel
• høysensitiv KIT D816V-analyse
• vurdering av fibrose, dysplasi og annen hematologisk neoplasme
• cytogenetikk og myeloisk NGS-panel ved avansert sykdom eller mistenkt SM-AHN.

Diagnosekriterier for systemisk mastocytose

Diagnosen krever hovedkriteriet pluss minst ett bikriterium, eller minst tre bikriterier [2,9].

Enkeltstående funn av KIT D816V eller aberrant immunfenotype uten tilstrekkelig antall kriterier kan representere monoklonalt mastcelleaktiveringssyndrom, men er ikke automatisk systemisk mastocytose.

B-funn og C-funn

B-funn gjenspeiler høy sykdomsbyrde uten organskade. C-funn innebærer mastocytoseforårsaket organskade og definerer aggressiv systemisk mastocytose. Årsakssammenhengen må vurderes nøye, særlig ved samtidig hematologisk neoplasme [2,3].

Osteoporose og virvelbrudd regnes ikke i seg selv som C-funn. Cytopeni forårsaket av legemidler eller assosiert neoplasme skal ikke tilskrives mastocytosen uten støtte.

Praktisk diagnostisk algoritme

flowchart TD
A["Mistenkt mastocytose:<br>hudlesjoner, anafylaksi,<br>osteoporose eller organpåvirkning"] --> B["Anamnese, hudstatus,<br>blodstatus, basaltryptase,<br>leverstatus og albumin"]
B --> C["Typiske hudlesjoner<br>hos barn"]
C -->|"Ja, ingen alarmsymptomer"| D["Kutan mastocytose sannsynlig,<br>klinisk oppfølging"]
C -->|"Nei eller alarmsymptomer"| E["Høysensitiv KIT D816V<br>i perifert blod"]
B --> F["Typiske hudlesjoner<br>hos voksen"]
F -->|"Ja"| G["Beinmargsutredning<br>uansett tryptase"]
E --> H["KIT positiv eller fortsatt<br>sterk klinisk mistanke"]
H -->|"Ja"| G
H -->|"Nei"| I["Vurder hereditær alfa-tryptasemi,<br>allergi og differensialdiagnoser"]
G --> J["Morfologi, immunfenotype,<br>KIT, cytogenetikk og NGS<br>ved mistanke om avansert sykdom"]
J --> K["Anvend SM-kriteriene<br>og klassifiser subtype"]
K --> L["Kartlegg B-funn,<br>C-funn, skjelett og allergi"]
L --> M["Symptombehandling ved<br>ikke-avansert sykdom"]
L --> N["KIT-rettet og annen<br>cytoreduktiv behandling<br>ved avansert sykdom"]

Differensialdiagnoser

Mastcelleaktiveringssyndrom er ikke synonymt med mastocytose. Diagnosen krever tilbakevendende alvorlige episoder fra minst to organsystemer, dokumentert episoderelatert mediatorstigning og behandlingsrespons. Kronisk tretthet, hodepine, takykardi eller magebesvær uten objektiv episoderelatert mediatorøkning er ikke tilstrekkelig [8,12].

Behandling

Overordnede prinsipper

Behandlingen skal rettes mot fire separate problemer:

1. Risikoen for akutt mastcelleaktivering og anafylaksi.
2. Kroniske mediatorrelaterte symptomer.
3. Skjelettsykdom og andre komplikasjoner.
4. Neoplastisk mastcellebyrde og organskade ved avansert sykdom.

Pasienten bør identifisere egne reproduserbare utløsere. Generelle, lange forbudslister over matvarer eller legemidler bør unngås. Et legemiddel som tidligere er tolerert, skal ikke seponeres bare på grunn av mastocytose. Alkohol, kraftig temperaturveksling, hudfriksjon, infeksjon og stress kan fungere som kofaktorer.

Anafylaksi og allergi

Akutt anafylaksi behandles umiddelbart med intramuskulært adrenalin etter ordinær anafylaksialgoritme. Antihistamin og glukokortikoid erstatter ikke adrenalin.

Adrenalinpenn bør forskrives til pasienter med tidligere anafylaksi og til andre med tydelig forhøyet risiko. Pasienten og pårørende skal læres opp i bruken og få en skriftlig akuttplan. To penner er begrunnet ved tidligere alvorlig reaksjon, lang transporttid eller risiko for behov for gjentatt dose.

Ved systemreaksjon etter bie- eller vepsestikk gjøres vanlig allergologisk utredning. Allergenspesifikk immunterapi mot relevant gift er sterkt indisert. Ved systemisk mastocytose eller annen klonal mastcellesykdom anbefales vanligvis livslang behandling på grunn av vedvarende risiko etter avsluttet immunterapi [5,8].

Kroniske mediatorrelaterte symptomer

Behandlingen trappes etter dominerende symptom:

• Ikke-sederende H1-antihistamin er førstevalg mot kløe, urtikasjon og flushing. Dosen kan ved utilstrekkelig effekt økes trinnvis, med hensyn til preparatets preparatomtale og komorbiditet.
• H2-antihistamin eller protonpumpehemmer brukes ved refluks, dyspepsi og mistenkt histaminrelatert syrehypersekresjon.
• Natriumkromoglikat kan forsøkes ved diaré, magesmerter og kvalme. Dosen titreres langsomt fordi gastrointestinale bivirkninger kan opptre innledningsvis.
• Leukotrienreseptorantagonist kan forsøkes som tillegg ved bronkiale eller andre mediatorrelaterte symptomer.
• Omalizumab kan vurderes ved tilbakevendende anafylaksi eller alvorlige mediatorrelaterte symptomer til tross for konvensjonell behandling. En systematisk oversikt av 69 pasienter fant komplett opphør av idiopatisk anafylaksi hos 84 prosent, men grunnlaget var ukontrollert og observasjonsbasert [13].
• Systemiske glukokortikoider bør unngås som langvarig rutinebehandling på grunn av toksisitet, særlig osteoporose.

Fototerapi kan midlertidig redusere kløe og synlighet av hudlesjoner, men effekten er ikke varig, og kumulativ hudkreftrisiko må veies inn [4].

Skjelettsykdom

Alle voksne med systemisk mastocytose bør vurderes med beintetthetsmåling (DXA, dual-energy X-ray absorptiometry) ved diagnose. Virvelavbildning bør gjøres ved høydetap, ryggsmerter eller mistenkt kompresjonsbrudd i ryggvirvel. Laboratorieutredningen omfatter kalsium, fosfat, kreatinin, alkalisk fosfatase, 25-OH-vitamin D og ved behov parathormon og beinomsetningsmarkører.

Behandle D-vitaminmangel og sikre adekvat kalsiuminntak. Bisfosfonat er førstevalg ved mastocytoserelatert osteoporose eller fragilitetsbrudd. I en prospektiv studie av 25 pasienter ga zoledronsyre 5 mg intravenøst en økning av beintettheten etter ett år med i gjennomsnitt 6,0 prosent i korsryggen og 2,4 prosent i hoften. Ingen nye brudd ble rapportert under oppfølgingen, men studien manglet kontrollgruppe [14].

Denosumab kan vurderes når bisfosfonat er uegnet eller utilstrekkelig. Alvorlig, progredierende skjelettsykdom til tross for antiresorptiv behandling bør føre til fornyet vurdering av mastocytosesubtype og annen cytoreduktiv behandling ved spesialistsenter.

Barn med kutan mastocytose

Barn og foresatte skal få informasjon om god prognose, hudpleie, individuell triggerkontroll og behandling av akutte reaksjoner. H1-antihistamin brukes ved kløe og urtikasjon. H2-blokade eller natriumkromoglikat kan brukes ved gastrointestinale symptomer. Store mastocytomer skal beskyttes mot gjentatt friksjon. Kirurgisk eksisjon er sjelden nødvendig.

Adrenalinpenn er særlig begrunnet ved tidligere anafylaksi, diffus kutan mastocytose, omfattende blemmedannelse eller uttalte systemiske reaksjoner. Cytoreduktiv behandling skal unngås ved ukomplisert kutan mastocytose hos barn fordi spontan bedring er vanlig [10,11].

Ikke-avansert systemisk mastocytose

Indolent og smouldering systemisk mastocytose behandles i første rekke symptomatisk. Cytoreduksjon skal ikke gis bare på grunn av høy tryptase, hudlesjoner eller forekomst av KIT D816V.

Avapritinib 25 mg daglig ble studert mot placebo hos pasienter med moderate til alvorlige symptomer ved indolent systemisk mastocytose til tross for støttende behandling. Etter 24 uker ble symptomskåren redusert med 15,6 poeng sammenliknet med 9,2 poeng med placebo. Minst 50 prosents reduksjon av tryptase ble sett hos 54 prosent med avapritinib og hos ingen i placebogruppen [15]. Avapritinib er godkjent i EU for voksne med indolent systemisk mastocytose med moderate til alvorlige symptomer som ikke kontrolleres tilstrekkelig med symptomatisk behandling. Legemiddelrefusjon og faktisk tilgang i Sverige skal kontrolleres i FASS og hos TLV. Behandling ved ikke-avansert sykdom bør derfor besluttes ved mastocytosesenter etter kontroll av gjeldende svensk produktinformasjon og legemiddelfinansiering.

Avansert systemisk mastocytose

Målet er å reversere C-funn, redusere mastcellebyrden, kontrollere den assosierte neoplasmen og bedre overlevelsen. Behandlingsvalget skal baseres på:

• mastocytosesubtype
• KIT-mutasjon
• trombocyttall og øvrige cytopenier
• assosiert hematologisk neoplasme
• høyrisikomutasjoner og karyotype
• komorbiditet, biologisk alder og egnethet for transplantasjon.

Midostaurin

Midostaurin hemmer KIT D816V og flere andre kinaser. Anbefalt dose ved avansert systemisk mastocytose er 100 mg to ganger daglig med mat. Antiemetisk profylakse er ofte nødvendig. Vanlige problemer er kvalme, oppkast, diaré og cytopenier. Blodstatus bør kontrolleres tett i behandlingens første måneder og deretter individualisert [16].

I den fase 2-studien som dannet grunnlaget for godkjenningen, var responsraten 60 prosent etter eldre modifiserte kriterier, men 28,3 prosent ved senere vurdering i etterkant etter strengere IWG-MRT-ECNM-kriterier (International Working Group–Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment og European Competence Network on Mastocytosis). Gastrointestinal toksisitet kan kreve doseopphold eller dosereduksjon [16].

Avapritinib

Avapritinib er en mer selektiv hemmer av KIT D816V. Ved avansert systemisk mastocytose er startdosen 200 mg én gang daglig. I EU er indikasjonen aggressiv systemisk mastocytose, SM-AHN eller mastcelleleukemi etter minst én tidligere systemisk behandling. I interimanalysen av PATHFINDER-studien var responsraten 75 prosent blant 32 evaluerbare pasienter. Minst 50 prosents reduksjon av tryptase, beinmargsmastceller og KIT D816V-variantallelfrekvens ble sett hos henholdsvis 93, 88 og 60 prosent [17].

I EXPLORER-studien var responsraten også 75 prosent. Intrakraniell blødning var sterkt assosiert med trombocytter under 50 × 10⁹/l. Avapritinib anbefales derfor ikke ved alvorlig trombocytopeni. Andre viktige bivirkninger er perifert og periorbitalt ødem, cytopenier, gastrointestinale symptomer og kognitive bivirkninger [18].

En justert sammenlikning mot retrospektive kontroller viste lavere mortalitetsrisiko med avapritinib, hasardratio 0,48, men studien var ikke randomisert, og gjenværende seleksjonsbias kan ikke utelukkes [19].

Kladribin og interferon-alfa

Kladribin kan brukes når KIT-hemmere er uegnede, utilgjengelige eller har sviktet, samt iblant når rask cytoreduksjon er nødvendig. Et studert regime er 0,14 mg/kg per dag subkutant eller intravenøst dag 1 til 5 i 28-dagers sykluser. I en registerstudie var responsraten 39 prosent blant evaluerbare pasienter. Myelosuppresjon og opportunistiske infeksjoner er sentrale risikoer [20].

Interferon-alfa brukes nå mer sjelden på grunn av begrenset tolerabilitet og langsomt innsettende effekt. Det kan vurderes ved langsomt progredierende sykdom eller alvorlig skjelettsykdom i særskilte tilfeller. Evidensen bygger hovedsakelig på retrospektive serier.

Imatinib

Imatinib har ikke klinisk relevant effekt mot KIT D816V og skal ikke brukes empirisk ved denne mutasjonen. Det kan være effektivt ved KIT-villtype eller spesifikke imatinibsensitive mutasjoner, for eksempel F522C eller visse juxtamembrane mutasjoner. Fullstendig KIT-karakterisering er derfor viktig ved D816V-negativ veldifferensiert mastocytose [9].

SM-AHN

Ved SM-AHN skal begge sykdomskomponentene klassifiseres og behandles. En aggressiv assosiert neoplasme, for eksempel akutt myeloisk leukemi, myelodysplastisk syndrom med høy risiko eller kronisk myelomonocyttleukemi, styrer ofte prognosen. KIT-hemmere kan kombineres eller sekvenseres med behandling rettet mot den assosierte neoplasmen, men optimalt opplegg er ikke fastslått.

Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon

Allogen transplantasjon er den eneste potensielt kurative behandlingen, men innebærer betydelig mortalitet. Den bør vurderes ved SM-AHN med høy risiko, mastcelleleukemi og annen avansert sykdom hos pasient som er egnet for transplantasjon, helst etter best mulig respons på forutgående behandling.

I en tysk registerstudie av 71 transplanterte pasienter var totaloverlevelsen 62 prosent etter ett år og 50 prosent etter tre år. Ikke-residivrelatert mortalitet var 23 prosent etter ett år og 30 prosent etter tre år. Behandlingsrespons i mastocytosen eller den assosierte neoplasmen før transplantasjon var knyttet til bedre overlevelse [21].

Samlet dosering

Doser skal alltid kontrolleres mot gjeldende preparatomtale, nyre- og leverfunksjon, interaksjoner og svensk tilgjengelighet.

Oppfølging og prognose

Ikke-avansert sykdom

Ved kutan mastocytose og indolent systemisk mastocytose styres oppfølgingen av symptomer og risikoprofil. En rimelig kontroll omfatter:

• symptombyrde og anafylaksier
• nye legemiddel- eller insektreaksjoner
• hudstatus
• blodstatus, basaltryptase, alkalisk fosfatase og albumin
• kontroll av lever, milt og lymfeknuter
• DXA med ett til tre års intervall avhengig av utgangsverdi og behandling.

Årlig kontroll er ofte tilstrekkelig ved stabil indolent sykdom. Smouldering systemisk mastocytose bør følges tettere, ofte hver sjette måned. Stigende tryptase skal tolkes sammen med blodstatus, alkalisk fosfatase, organstørrelse og KIT D816V-variantallelfrekvens.

Ny beinmargsutredning er begrunnet ved:

• uforklart cytopeni eller cytose
• stigende alkalisk fosfatase eller synkende albumin
• tiltakende splenomegali eller hepatomegali
• sirkulerende mastceller eller blaster
• nye osteolytiske lesjoner
• progressiv malabsorpsjon, ascites eller vekttap
• rask og vedvarende økning av tryptase eller KIT D816V-byrde.

Indolent systemisk mastocytose har vanligvis en overlevelse nær normalbefolkningens, og progresjon til avansert sykdom er uvanlig. Livskvaliteten kan likevel være kraftig nedsatt av anafylaksi, gastrointestinale besvær, hudsymptomer, tretthet og brudd [3,22].

Avansert sykdom

Ved avansert systemisk mastocytose følges både sykdomseffekt og behandlingstoksisitet. Kontrollene omfatter minst:

• blodstatus
• lever- og nyrestatus, albumin og alkalisk fosfatase
• basaltryptase
• milt- og leverstørrelse
• C-funn
• mastcellebyrde i beinmarg
• KIT D816V-variantallelfrekvens
• status for assosiert hematologisk neoplasme
• legemiddelspesifikke bivirkninger.

Tryptasereduksjon alene definerer ikke klinisk respons. Vurderingen må inkludere reversering av organskade, hematologisk restitusjon, beinmargsfunn og den assosierte neoplasmens utvikling.

Prognosen varierer kraftig. Alder over 60 år, anemi, trombocytopeni, lavt albumin, forhøyet alkalisk fosfatase, kompleks karyotype og mutasjoner i SRSF2, ASXL1 eller RUNX1 er ugunstige faktorer. Prognosemodeller som IPSM, MAPS og MARS kan brukes som supplement, men erstatter ikke klassifikasjon, organvurdering og klinisk skjønn [9,22].

Kilder

1. Bergström A et al. Epidemiology of mastocytosis: a population-based study (Sweden). Acta Oncol 2024. PMID: 38380845
2. Valent P et al. Updated Diagnostic Criteria and Classification of Mast Cell Disorders: A Consensus Proposal. HemaSphere 2021. PMID: 34901755
3. Lee HJ. Recent advances in diagnosis and therapy in systemic mastocytosis. Blood Res 2023. PMID: 37105564
4. Madigan LM et al. Mastocytosis in the Skin: Approach to Diagnosis, Evaluation, and Management in Adult and Pediatric Patients. Am J Clin Dermatol 2025. PMID: 40392511
5. Zanotti R et al. Systemic Mastocytosis: Multidisciplinary Approach. Mediterr J Hematol Infect Dis 2021. PMID: 34804442
6. Lyons JJ. Inherited and acquired determinants of serum tryptase levels in humans. Ann Allergy Asthma Immunol 2021. PMID: 34175497
7. Zanelli M et al. Gastrointestinal Manifestations in Systemic Mastocytosis: The Need of a Multidisciplinary Approach. Cancers 2021. PMID: 34282774
8. Gulen T. Using the Right Criteria for MCAS. Curr Allergy Asthma Rep 2024. PMID: 38243020
9. El Hussein S et al. Systemic Mastocytosis and Other Entities Involving Mast Cells: A Practical Review and Update. Cancers 2022. PMID: 35884535
10. Özdemir Ö, Savaşan S. Cutaneous Mastocytosis in Childhood: An Update from the Literature. J Clin Pract Res 2023. PMID: 41255451
11. Castells M et al. Diagnosis and treatment of cutaneous mastocytosis in children: practical recommendations. Am J Clin Dermatol 2011. PMID: 21668033
12. Valent P et al. Mast Cell Activation Syndromes: Collegium Internationale Allergologicum Update 2022. Int Arch Allergy Immunol 2022. PMID: 35605594
13. Jendoubi F et al. Omalizumab in the treatment of adult patients with mastocytosis: A systematic review. Clin Exp Allergy 2020. PMID: 32107810
14. Rossini M et al. Zoledronic acid in osteoporosis secondary to mastocytosis. Am J Med 2014. PMID: 24954632
15. Gotlib J et al. Avapritinib versus Placebo in Indolent Systemic Mastocytosis. NEJM Evid 2023. PMID: 38320129
16. Papayannidis C et al. Treatment of Advanced Systemic Mastocytosis with Midostaurin: Practical Guidance for Optimal Therapy and Management. Mediterr J Hematol Infect Dis 2022. PMID: 36425146
17. Gotlib J et al. Efficacy and safety of avapritinib in advanced systemic mastocytosis: interim analysis of the phase 2 PATHFINDER trial. Nat Med 2021. PMID: 34873345
18. DeAngelo DJ et al. Safety and efficacy of avapritinib in advanced systemic mastocytosis: the phase 1 EXPLORER trial. Nat Med 2021. PMID: 34873347
19. Reiter A et al. Efficacy of avapritinib versus best available therapy in the treatment of advanced systemic mastocytosis. Leukemia 2022. PMID: 35790816
20. Lübke J et al. Response and resistance to cladribine in patients with advanced systemic mastocytosis: a registry-based analysis. Ann Hematol 2023. PMID: 37012462
21. Lübke J et al. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Advanced Systemic Mastocytosis: A retrospective analysis of the DRST and GREM registries. Leukemia 2024. PMID: 38448757
22. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2021 Update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol 2021. PMID: 33524167