Lymfogranuloma venereum (LGV): diagnostikk og behandling

Sammendrag

Lymfogranuloma venereum (LGV) er en invasiv seksuelt overførbar infeksjon forårsaket av Chlamydia trachomatis genovar L1 til L3. I Europa ses sykdommen først og fremst som anorektal infeksjon hos menn som har sex med menn, men den forekommer også hos transpersoner og sjeldnere hos kvinner og heterofile menn. Den vanligste manifestasjonen er proktitt eller proktokolitt med anorektal smerte, tenesmer, blodig eller mukopurulent sekresjon og iblant feber. Infeksjonen kan også være asymptomatisk. Klassisk genital ulcerasjon fulgt av smertefull inguinal lymfadenitt forekommer, men er betydelig mindre vanlig i Europa [1,2].

Diagnosen stilles i to trinn. Prøve fra eksponert eller symptomgivende lokalisasjon analyseres først med nukleinsyreamplifikasjonstest, NAAT, for C. trachomatis. En positiv prøve verifiseres deretter med LGV-diskriminerende NAAT som påviser L-genovar. Serologi er ikke tilstrekkelig for å bekrefte eller utelukke LGV. Ved klinisk tydelig proktitt, bubo eller genitalt sår med regional lymfadenitt skal behandlingen ikke forsinkes i påvente av typing [1,3].

Førstevalgsbehandling er doksysyklin 100 mg peroralt to ganger daglig i 21 dager. Behandlingen gir omkring 98,5 prosent mikrobiologisk tilheling ved rektal LGV. Kortere behandling har støtte i observasjonsdata, men er ennå ikke etablert standard ved symptomatisk eller komplisert LGV. Buboer bør ved behov aspireres gjennom intakt hud. Incisjon unngås på grunn av risikoen for kronisk fisteldannelse. Pasienten skal samtidig testes for andre seksuelt overførbare infeksjoner, inkludert hiv, syfilis, gonoré og hepatitt B og C. Partnerinformasjon, smitteoppsporing og behandling av eksponerte partnere er sentrale deler av håndteringen [1,4].

Bakgrunn og epidemiologi

LGV forårsakes av de invasive genovarene L1, L2 og L3 av C. trachomatis. I Europa dominerte varianten L2b lenge, men også L2 og flere rekombinante eller lokale varianter sirkulerer. Til forskjell fra genovar D til K, som hovedsakelig gir overflatisk mukosal infeksjon, kan L-genovarene infisere makrofager og spres via lymfekar til regionale lymfeknuter. Dette forklarer lymfadenitt, vevsdestruksjon og behovet for lengre antibiotikabehandling [3,5].

LGV ble tidligere først og fremst betraktet som en tropisk infeksjon, endemisk i deler av Afrika, Asia, Karibia og Sør-Amerika. Siden et europeisk utbrudd ble identifisert i 2003, har anorektal LGV blitt endemisk i seksuelle nettverk av menn som har sex med menn i flere europeiske land. Genitale tilfeller blant menn og dokumentert vedvarende heterofil transmisjon er fortsatt uvanlige i Europa [1].

Epidemiologien endrer seg likevel. LGV diagnostiseres ikke lenger hovedsakelig hos personer som lever med hiv. I en fransk nasjonal undersøkelse fra 2020 til 2022 var 12,7 til 15,2 prosent av anorektale klamydiapositive prøver LGV-positive. Mer enn halvparten av pasientene med kjent hivstatus var hivnegative. Andelen asymptomatiske tilfeller økte fra 36,1 prosent i 2020 til 52,4 prosent i 2022 [2]. Dette taler mot å begrense LGV-typing til personer med hiv eller tydelige symptomer.

Risikomarkører er blant annet:

• reseptivt analsex
• flere eller nye sexpartnere
• tidligere seksuelt overførbar infeksjon
• sex i tette seksuelle nettverk
• hivinfeksjon eller bruk av hiv-PrEP
• kondomfritt analsex
• gruppesex, chemsex, fisting, delte sexleketøy eller rektal skylling

Risikomarkørene skal brukes for å styre prøvetakingen, ikke for å utelukke diagnosen. Smitte kan skje ved kontakt mellom slimhinner og via hender eller sexleketøy. Kondombruk reduserer sannsynligvis risikoen, men forhindrer ikke all transmisjon.

Patofysiologi

Etter inokulasjon i slimhinne eller hud formerer bakterien seg intracellulært. L-genovarene kan, til forskjell fra vanlige urogenitale klamydiagenovarer, overleve og spres i makrofager. Infeksjonen når lymfekar og drenerende lymfeknuter, der den gir nekrotiserende inflammasjon, abscessdannelse og fibrose [3].

Det kliniske forløpet har tradisjonelt blitt delt inn i tre stadier. Stadiene overlapper, og den primære lesjonen er ofte forsvunnet når pasienten søker helsehjelp:

1. Lokal papel, pustel eller overflatisk ulcerasjon ved inokulasjonsstedet.
2. Regional lymfadenitt eller anorektalt inflammasjonssyndrom, ofte med systemiske symptomer.
3. Kronisk vevsdestruksjon med striktur, fistel, abscess eller lymfødem.

Inndelingen er nyttig for å forstå komplikasjonene, men skal ikke kreves for diagnose. Den europeiske formen presenterer seg oftest direkte som proktitt eller proktokolitt.

Klinisk bilde

Inkubasjonstiden er vanligvis 3 til 30 dager. Den initiale lesjonen er ofte liten, uten ømhet og selvbegrensende innen omtrent en uke. Den kan sitte genitalt, perianalt, rektalt eller sjeldnere oralt og blir derfor ofte oversett [3].

Anorektal LGV

Anorektal LGV er den vanligste presentasjonen i Europa. Symptomene omfatter:

• uttalt anorektal smerte
• tenesmer eller smerte ved defekasjon
• blodig, slimete eller mukopurulent sekresjon
• obstipasjon eller diaré
• rektal blødning
• nedre abdominalsmerter
• feber, sykdomsfølelse, myalgi eller vekttap

Proktoskopi eller sigmoidoskopi kan vise ødem, erytem, kontaktblødning, mukopurulent ekssudat, ulcerasjoner, granulomer eller svulstlignende forandringer. Funnene er uspesifikke og kan etterligne inflammatorisk tarmsykdom eller malignitet [6].

Anorektal klamydia med uttalt proktitt, slimhinneulcerasjon, blødning eller rikelig med leukocytter i anorektalt utstryk øker sannsynligheten for LGV. I en kasus-kontrollstudie ga kombinasjonen av proktoskopisk proktitt, mer enn 10 leukocytter per synsfelt og hivstatus høy sensitivitet, men begrenset spesifisitet. Kliniske funn kan derfor støtte empirisk behandling, men erstatter ikke LGV-typing [7].

Inguinalt syndrom

Etter en genital primærlesjon kan smertefull ensidig inguinal eller femoral lymfadenitt utvikle seg etter to til seks uker. Lymfeknutene kan smelte sammen og danne en fluktuerende abscess, bubo. Hudrødme og spontan drenasje kan tilkomme. Forstørrede lymfeknuter på begge sider av inguinalligamentet gir det såkalte groove sign, som taler sterkt for LGV, men som bare forekommer hos et mindretall.

Ved cervikal eller øvre vaginal infeksjon dreneres lymfen til dype bekken- eller retroperitoneale lymfeknuter. Pasienten kan da ha bekken-, abdominal- eller ryggsmerter uten palpabel inguinal lymfadenitt.

Uvanlige manifestasjoner

Orofaryngeal infeksjon kan gi tonsillitt, munnsår eller cervikal lymfadenitt. Reaktiv artritt, hepatosplenomegali, konjunktivitt og meningoencefalitt er rapportert, men er sjeldne. LGV og andre seksuelt overførbare infeksjoner kan forekomme samtidig, og en positiv prøve for eksempelvis gonoré, herpes eller syfilis utelukker derfor ikke LGV.

Utredning og diagnostikk

Anamnese og status

Ta en ikke-dømmende og anatomisk rettet seksualanamnese. Spør om type seksuell kontakt, eksponerte lokalisasjoner, tidspunkt, antall partnere, kondombruk, sexleketøy, rektal skylling, tidligere seksuelt overførbare infeksjoner, hivstatus og PrEP. Prøvetakingen skal styres av faktisk eksponering og anatomi, ikke bare av seksuell identitet [8].

Undersøk:

• allmenntilstand, temperatur og tegn til sepsis
• munn og svelg ved oral eksponering eller cervikal lymfadenitt
• genitalia og perianal hud
• inguinale og femorale lymfeknuter
• anus og rektum med inspeksjon, palpasjon og om mulig anoskopi eller proktoskopi
• abdomen ved mistanke om proktokolitt, abscess eller dyp lymfadenitt

Mikrobiologisk diagnostikk

Diagnosen krever påvisning av C. trachomatis i relevant klinisk materiale og deretter verifisering av L-genovar [1].

En kommersiell NAAT for C. trachomatis skiller vanligvis ikke mellom LGV og genovar D til K. En positiv prøve må derfor analyseres med en validert LGV-spesifikk molekylær test. Tilgangen varierer mellom laboratorier. Kontakt klinisk mikrobiologi ved mistanke, og sikre at prøven oppbevares eller videresendes til typing.

Europeiske retningslinjer anbefaler LGV-typing av alle anorektale klamydiapositive prøver fra menn som har sex med menn, uavhengig av symptomer og hivstatus [1]. Nyere epidemiologiske data støtter dette, siden opptil omkring halvparten av tilfellene i noen populasjoner er asymptomatiske [2,9]. I en tysk studie var 53 prosent av LGV-positive menn uten aktuelle rektale symptomer [10].

Serologi mot klamydia har utilstrekkelig spesifisitet og varierende sensitivitet. Høye antistofftitre kan støtte mistanken ved invasiv sykdom, særlig bubo, men en lav verdi utelukker ikke LGV, og en høy verdi bekrefter ikke aktuell infeksjon.

Supplerende prøvetaking

Alle pasienter med mistenkt eller bekreftet LGV bør tilbys:

• hivtest, hvis hivstatus ikke allerede er kjent
• syfilisserologi
• NAAT for gonoré og klamydia fra samtlige eksponerte lokalisasjoner
• gonorédyrkning ved symptomer, positiv gonoréprøve eller mistanke om behandlingssvikt
• hepatitt B-prøve og vurdering av vaksinasjonsbehov
• hepatitt C-prøve, særlig ved hivinfeksjon, PrEP, chemsex eller annen blodeksponering
• prøve for herpes simplex-virus fra ulcerasjoner
• mpox-PCR ved typiske hud- eller slimhinnelesjoner
• avføringsdiagnostikk ved diaré eller proktokolitt

Endoskopi er ikke nødvendig for å verifisere ukomplisert LGV, men er indisert ved alvorlig eller uklar proktokolitt, mistanke om inflammatorisk tarmsykdom, svulst, abscess, fistel eller striktur. Histologien er uspesifikk. Plasmacellerik inflammasjon, lymfoide aggregater og relativt begrenset kronisk kryptskade kan tale for infeksjon, men mikrobiologisk prøvetaking er avgjørende [6].

Praktisk håndteringsalgoritme

flowchart TD
A["Proktitt, genitalt sår<br>eller regional lymfadenitt"] --> B["Ta seksualanamnese og<br>undersøk eksponerte lokalisasjoner"]
B --> C["NAAT for klamydia og gonoré<br>samt rettet SOI-prøvetaking"]
C -->|"Klamydia positiv"| D["Bestill LGV-diskriminerende NAAT"]
C -->|"Klamydia negativ"| E["Utred annen infeksjon,<br>IBD, traume eller malignitet"]
D --> F["Vurder klinisk alvorlighetsgrad"]
F -->|"Tydelig proktitt, bubo<br>eller sterk mistanke"| G["Start doksysyklin<br>uten å vente på typing"]
F -->|"Lett og stabilt"| H["Vent på typing hvis<br>raskt svar kan sikres"]
D -->|"LGV verifisert"| I["Doksysyklin 100 mg<br>to ganger daglig i 21 dager"]
G --> J["Partnerhåndtering, SOI-screening<br>og klinisk oppfølging"]
H -->|"LGV verifisert"| I
I --> J

Differensialdiagnoser

LGV kan etterligne Crohns sykdom både endoskopisk, radiologisk og histologisk. Før immunhemmende behandling startes ved nyoppstått proktitt, bør seksuelt overførbare infeksjoner utelukkes. Manglende bedring av antatt inflammatorisk tarmsykdom skal føre til ny seksualanamnese og rettet mikrobiologisk diagnostikk.

Behandling

Antibiotikabehandling

Behandling skal startes empirisk etter prøvetaking ved typisk anorektalt syndrom, genitalt sår med regional lymfadenitt, bubo eller annen sterk klinisk mistanke. Vent ikke på LGV-typing ved alvorlig sykdom, eller hvis pasienten risikerer å falle ut av oppfølgingen [4].

Doksysyklin 100 mg to ganger daglig i 21 dager ga i en metaanalyse mikrobiologisk tilheling hos 98,5 prosent, med 95 prosents konfidensintervall 96,3 til 100 prosent. Grunnlaget omfattet 282 menn med rektal LGV og besto hovedsakelig av observasjonsstudier [11].

En kohort fra 2024 rapporterte mikrobiologisk tilheling hos samtlige 52 pasienter som fikk doksysyklin i bare sju dager. De fleste var asymptomatiske eller hadde lett sykdom [12]. Studien var liten, retrospektiv og manglet sammenligningsgruppe. Sjudagersbehandling bør derfor ikke erstatte 21 dager ved symptomatisk proktitt, lymfadenitt, bubo, ulcerasjon eller annen invasiv sykdom. Den kan få en framtidig rolle ved asymptomatisk infeksjon, men gjeldende europeisk standard er 21 dager [1].

Azitromycin som engangsdose er utilstrekkelig dokumentert for rektal LGV og skal ikke brukes rutinemessig. En liten sørafrikansk observasjonsstudie fant negative LGV-prøver etter en engangsdose på 1 g hos 11 gravide kvinner med genital infeksjon, men resultatene kan ikke overføres til invasiv eller anorektal LGV [13]. Det alternative tredoseregimet krever behandlingskontroll.

Doksysyklin brukes normalt ikke under graviditet. Håndteringen bør skje i samråd med venerolog, infeksjonsmedisiner og obstetriker. Erytromycin eller azitromycin kan vurderes, men evidensen for behandling av LGV under graviditet er begrenset.

Behandling av komplikasjoner

Fluktuerende buboer bør aspireres gjennom frisk, intakt hud. Gjentatt aspirasjon kan være nødvendig. Incisjon og åpen drenasje unngås om mulig, fordi det kan gi kroniske fistler. Store abscesser, fistler, avanserte strikturer eller genitalt lymfødem krever vurdering av kirurg med relevant kompetanse. Antibiotikabehandlingen kan måtte forlenges ved langsom klinisk respons, særlig ved fistel, bubo eller omfattende vevsskade [4].

Alvorlig proktokolitt med dehydrering, mistanke om sepsis, ukontrollerbar smerte, tarmobstruksjon eller dyp abscess kan kreve sykehusinnleggelse. I en amerikansk hivkohort ble 15 prosent av klinisk definerte LGV-tilfeller innlagt, oftest på grunn av alvorlig proktitt, blødning, feber eller perirektal abscess [14].

Partnerhåndtering og smitteforebyggende tiltak

Partnere fra de foregående tre månedene bør identifiseres, informeres, prøvetas fra eksponerte lokalisasjoner og tilbys behandling etter europeisk LGV-anbefaling. Hvis den siste seksuelle kontakten ligger lenger tilbake, bør i det minste den siste partneren håndteres. Smitteoppsporing og melding skal følge gjeldende svensk lovgivning og regional rutine. Internasjonale retningslinjer skiller seg delvis når det gjelder tidsintervall og behandlingslengde for asymptomatiske partnere, og svensk venerologisk rutine bør derfor kontrolleres lokalt.

Pasienten bør avstå fra seksuell kontakt til:

• 21-dagersbehandlingen er avsluttet
• symptomer og synlige lesjoner har gått tilbake
• aktuelle partnere er vurdert og behandlet

Informer om kondom, rengjøring av sexleketøy og at sexleketøy eller utstyr for rektal skylling ikke skal deles. Tilby hiv-PrEP til hivnegative personer med vedvarende betydelig hivrisiko. Kontroller vaksinasjonsbeskyttelsen mot hepatitt A og B etter risikoprofil.

Oppfølging og prognose

Gjør klinisk oppfølging ved eller kort etter avsluttet behandling. Smerte, sekresjon, blødning og feber skal avta tydelig. Forstørrede lymfeknuter kan vedvare lenger enn de øvrige symptomene.

Mikrobiologisk behandlingskontroll er normalt ikke nødvendig etter fullført doksysyklinbehandling i 21 dager hvis pasienten er bedre og det ikke er mistanke om ny eksponering. Kontrollprøve anbefales derimot ved:

• alternativ antibiotikabehandling
• usikker etterlevelse
• graviditet
• vedvarende eller tilbakevendende symptomer
• komplisert sykdom
• mistanke om reinfeksjon eller behandlingssvikt

NAAT bør ikke tas tidligere enn fire uker etter avsluttet behandling, fordi gjenværende ikke-viabelt nukleinsyremateriale kan gi positivt resultat. En positiv prøve skal vurderes mot etterlevelse, ny seksuell eksponering og LGV-typing. Dokumentert antimikrobiell resistens hos kliniske C. trachomatis-isolater er ikke en vanlig forklaring på svikt. Reinfeksjon er betydelig vanligere.

Ny prøvetaking for klamydia og andre seksuelt overførbare infeksjoner etter omtrent tre måneder er rimelig, siden reinfeksjon og samtidige infeksjoner er vanlige [4,15]. Tettere regelmessig screening, ofte hver tredje til sjette måned, kan være indisert ved hiv-PrEP, hivinfeksjon, flere partnere eller gjentatte seksuelt overførbare infeksjoner.

Prognosen er god ved tidlig og korrekt behandling. Ubehandlet eller sent diagnostisert LGV kan føre til kronisk proktitt, perirektale abscesser, anorektale fistler, rektal striktur, megakolon, genitalt lymfødem og kroniske bekkensmerter. Strukturelle sene komplikasjoner kan være irreversible til tross for mikrobiologisk tilheling. Vedvarende blødning, obstruktive symptomer eller smerte etter adekvat antibiotikabehandling skal derfor utredes med endoskopi og ved behov radiologisk diagnostikk.

Kilder

1. de Vries HJC et al. 2019 European guideline on the management of lymphogranuloma venereum. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2019. PMID: 31243838
2. Peuchant O et al. Anorectal lymphogranuloma venereum among men who have sex with men: a 3-year nationwide survey, France, 2020 to 2022. Euro Surveillance 2024. PMID: 38726697
3. Smolarczyk K et al. Lymphogranuloma venereum: an emerging problem in Poland. Advances in Dermatology and Allergology 2022. PMID: 35950128
4. Workowski KA et al. Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021. MMWR Recommendations and Reports 2021. PMID: 34292926
5. O'Byrne P et al. Approach to lymphogranuloma venereum. Canadian Family Physician 2016. PMID: 27412206
6. Coelho R et al. Infectious proctitis: what every gastroenterologist needs to know. Annals of Gastroenterology 2023. PMID: 37144018
7. Van der Bij AK et al. Diagnostic and clinical implications of anorectal lymphogranuloma venereum in men who have sex with men: a retrospective case-control study. Clinical Infectious Diseases 2006. PMID: 16355328
8. de Vries HJC et al. 2021 European Guideline on the management of proctitis, proctocolitis and enteritis caused by sexually transmissible pathogens. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2021. PMID: 34057249
9. van Aar F et al. Increasing trends of lymphogranuloma venereum among HIV-negative and asymptomatic men who have sex with men, the Netherlands, 2011 to 2017. Euro Surveillance 2020. PMID: 32290900
10. Haar K et al. Lymphogranuloma venereum in men screened for pharyngeal and rectal infection, Germany. Emerging Infectious Diseases 2013. PMID: 23621949
11. Leeyaphan C et al. Systematic Review and Meta-Analysis of Doxycycline Efficacy for Rectal Lymphogranuloma Venereum in Men Who Have Sex with Men. Emerging Infectious Diseases 2016. PMID: 27513890
12. Bilinska J et al. Effective Treatment of Lymphogranuloma Venereum With a 7-Day Course of Doxycycline. Sexually Transmitted Diseases 2024. PMID: 38465962
13. Peters RPH et al. Single-Dose Azithromycin for Genital Lymphogranuloma Venereum Biovar Chlamydia trachomatis Infection in HIV-Infected Women in South Africa: An Observational Study. Sexually Transmitted Diseases 2021. PMID: 33448728
14. Oda G et al. Clinically Defined Lymphogranuloma Venereum among US Veterans with Human Immunodeficiency Virus, 2016-2023. Microorganisms 2024. PMID: 39065095
15. Van Ommen CE et al. A practical approach to the diagnosis and management of chlamydia and gonorrhea. CMAJ 2023. PMID: 37336564