Kronisk hepatitt C: antiviral behandling

Sammendrag

Alle pasienter med påvisbart HCV-RNA bør som regel tilbys antiviral behandling, uavhengig av aminotransferasenivå, smittevei, pågående rusmiddelbruk, nyrefunksjon eller HIV-koinfeksjon. Målet er varig virologisk respons, SVR12, definert som ikke påvisbart HCV-RNA minst 12 uker etter avsluttet behandling. SVR12 tilsvarer virologisk helbredelse, men beskytter ikke mot reinfeksjon og eliminerer ikke risikoen for hepatocellulær kreft hos pasienter som allerede har cirrhose [1].

For behandlingsnaive voksne uten dekompensert cirrhose brukes i første rekke en pangenotypisk kombinasjon: glekaprevir/pibrentasvir i 8 uker eller sofosbuvir/velpatasvir i 12 uker. Begge gir vanligvis SVR12 hos mer enn 95 prosent. Valget styres først og fremst av leverfunksjon, nyrefunksjon, legemiddelinteraksjoner, tidligere antiviral behandling og praktiske faktorer. Glekaprevir og voxilaprevir er NS3/4A-proteasehemmere og må ikke brukes ved aktuell eller tidligere dekompensert cirrhose. Ved Child-Pugh B eller C brukes i stedet sofosbuvir/velpatasvir, vanligvis sammen med ribavirin i 12 uker, eller i 24 uker dersom ribavirin ikke kan gis.

Før behandling skal aktiv infeksjon bekreftes med HCV-RNA. Utredningen skal fastslå om det foreligger cirrhose eller dekompensasjon, og om pasienten har HBV- eller HIV-koinfeksjon, graviditet, nyresvikt, hepatocellulær kreft eller klinisk betydningsfulle legemiddelinteraksjoner. Etter behandlingen kontrolleres HCV-RNA tidligst 12 uker etter siste dose. Pasienter med fibrose F0–F2 uten fortsatt risikoatferd eller annen leversykdom trenger deretter vanligvis ingen leverrelatert oppfølging. Pasienter med avansert fibrose (F3) eller cirrhose (F4) skal fortsatt overvåkes med leverultralyd hver sjette måned også etter SVR12 (EASL 2020) [1].

Bakgrunn og behandlingsmål

Hepatitt C-virus, HCV, er et blodoverført RNA-virus som kan forårsake kronisk hepatitt, fibrose, cirrhose, portal hypertensjon, leverdekompensasjon og hepatocellulær kreft. Infeksjonen kan i tillegg forårsake ekstrahepatiske manifestasjoner, framfor alt blandet kryoglobulinemi, glomerulonefritt, lymfoproliferativ sykdom og metabolske komplikasjoner.

Direktevirkende antivirale legemidler, DAA, hemmer virusets ikke-strukturelle proteiner. Klinisk brukes hovedsakelig tre legemiddelklasser:

• NS3/4A-proteasehemmere, for eksempel glekaprevir og voxilaprevir
• NS5A-hemmere, for eksempel pibrentasvir og velpatasvir
• NS5B-polymerasehemmere, framfor alt nukleotidanalogen sofosbuvir

Ved å kombinere legemidler med ulike mål i virusets replikasjonssyklus oppnås rask virushemming og høy barriere mot resistens. Moderne kombinasjoner er perorale, interferonfrie og vanligvis også ribavirinfrie.

Behandlingsmålet er SVR12. I klinisk praksis betraktes dette som helbredelse, ettersom sent virologisk tilbakefall er svært uvanlig. Sofosbuvir/velpatasvir ga for eksempel SVR12 hos 99 prosent av behandlede pasienter med genotype 1, 2, 4, 5 eller 6 i ASTRAL-1, der også tidligere behandlede pasienter og pasienter med kompensert cirrhose var inkludert [2]. Glekaprevir/pibrentasvir i 8 uker ga SVR12 hos 97,7 prosent i intention-to-treat-analysen og 99,7 prosent i per-protokollanalysen blant behandlingsnaive pasienter med kompensert cirrhose i EXPEDITION-8 [3].

Behandlingens kliniske nytte strekker seg lenger enn til viruseliminasjon. I en systematisk oversikt var DAA-behandling assosiert med redusert risiko for død, leverdekompensasjon og ny hepatocellulær kreft. Blant pasienter som oppnådde SVR, var risikoreduksjonen enda tydeligere [4]. De første randomiserte studiene var imidlertid korte og dimensjonert for virologiske effektmål, ikke mortalitet eller hepatocellulær kreft. Tidlige systematiske oversikter kunne derfor ikke sikkert fastslå langtidseffektene tross tydelig effekt på SVR [5]. Senere observasjonsstudier med lengre oppfølging støtter en klinisk betydningsfull reduksjon av leverrelatert sykelighet og mortalitet.

Indikasjon

Antiviral behandling anbefales for i prinsippet alle pasienter med påvisbart HCV-RNA, inkludert pasienter med:

• normale aminotransferaser
• pågående eller tidligere injeksjonsbruk
• opioidagonistbehandling
• HIV-koinfeksjon
• kronisk nyresykdom eller dialyse
• kompensert eller dekompensert cirrhose
• ekstrahepatiske HCV-manifestasjoner
• tidligere levertransplantasjon
• tidligere mislykket HCV-behandling

Behandling kan utelates når pasientens forventede gjenstående levetid er svært kort og ikke kan bedres av antiviral behandling, levertransplantasjon eller annen målrettet behandling.

Vurdering før behandling

Bekreft aktiv infeksjon

Positivt anti-HCV viser tidligere eksponering, men skiller ikke aktiv infeksjon fra spontan eller behandlingsindusert viruseliminasjon. Aktiv infeksjon skal derfor bekreftes med kvantitativ eller kvalitativ HCV-RNA.

HCV-RNA-nivået gjenspeiler ikke fibrosegrad eller sykdommens kliniske alvorlighetsgrad. Det brukes først og fremst for å:

• bekrefte viremi
• dokumentere utgangsverdi
• verifisere SVR12
• utrede mistenkt virologisk tilbakefall eller reinfeksjon

Genotyping er ikke nødvendig rutinemessig når et pangenotypisk regime brukes hos en behandlingsnaiv pasient. Genotype bør derimot analyseres ved tidligere DAA-svikt, uklar tidligere behandling, mistenkt blandingsinfeksjon eller når et genotypespesifikt alternativ vurderes.

Fastslå fibrosestadium og forekomst av cirrhose

Det viktigste behandlingsstyrende spørsmålet er om pasienten har cirrhose, og om denne er kompensert eller dekompensert. Fibrosevurderingen bør gjøres før behandlingsstart, ettersom etterfølgende regress av leverstivhet kan vanskeliggjøre vurderingen av tidligere cirrhose og behovet for framtidig kreftovervåkning.

Leverbiopsi er sjelden nødvendig. Vurderingen bygger på anamnese, status, laboratorieprøver, bildediagnostikk og ikke-invasive fibrosemål. FIB-4 og APRI er enkle, men har begrenset presisjon i mellomområdet. En systematisk Cochrane-oversikt har påvist betydelige diagnostiske begrensninger ved FIB-4 når testen brukes isolert for å fastslå fibrosestadium ved kronisk hepatitt C [6].

Tegn som taler for cirrhose er blant annet:

• leverstivhet over omkring 12,5 kPa ved transient elastografi
• FIB-4 over 3,25
• nodulær leverkontur eller splenomegali ved bildediagnostikk
• trombocytopeni, særlig under 150 x 10^9/l
• øsofagusvaricer, ascites eller portosystemiske kollateraler
• tidligere leverbiopsi med cirrhose
• kliniske tegn på portal hypertensjon

Grenseverdiene er støtte for en samlet vurdering og skal ikke brukes mekanisk. Akutt inflammasjon, kolestase, hjertesvikt, nylig alkoholinntak og matinntak kan øke leverstivheten.

Hos en pasient med cirrhose skal Child-Pugh-klasse og ved avansert sykdom også MELD-poengsum beregnes. Tidligere ascites, variceblødning eller leverencefalopati innebærer at pasienten har hatt dekompensert cirrhose, selv om tilstanden senere er bedret. Slike pasienter skal ikke behandles med et proteasehemmerholdig regime.

Basal prøvetaking

Følgende bør være oppdatert før behandlingsstart:

Hos pasienter med mistenkt cirrhose bør oppdatert leveravbildning av høy kvalitet foreligge før behandlingsstart. En fokal lesjon skal utredes før DAA initieres.

Kartlegg legemiddelinteraksjoner

En fullstendig legemiddelliste skal omfatte reseptlegemidler, naturlegemidler, kosttilskudd og ved behov substanser som brukes utenfor ordinasjon. Proteasehemmere har særlig høyt interaksjonspotensial, men også velpatasvir påvirkes av flere transportproteiner og av magesekkens pH [7].

Kontroller hver kombinasjon i en oppdatert, validert interaksjonsdatabase. Klinisk viktige eksempler er:

Vurder HBV-koinfeksjon

HBsAg, anti-HBc og anti-HBs skal analyseres før DAA-behandling. Rask HCV-eliminasjon kan følges av HBV-reaktivering. I en metaanalyse var reaktiveringsfrekvensen omkring 21 prosent blant HBsAg-positive pasienter som fikk DAA, mens risikoen var betydelig lavere, omkring 0,6 prosent, ved gjennomgått HBV-infeksjon med negativt HBsAg [8].

HBsAg-positive pasienter skal vurderes etter vanlige behandlingskriterier for kronisk hepatitt B. Dersom HBV-behandling er indisert, bør den startes før eller samtidig med DAA. Dersom profylaktisk HBV-behandling ikke gis, kreves regelmessige kontroller av ALAT og HBV-DNA under og etter HCV-behandlingen. Isolert positivt anti-HBc innebærer normalt ikke behov for profylakse, men HBV-reaktivering skal vurderes ved uforklart ALAT-stigning.

Graviditet og amming

DAA anbefales normalt ikke under graviditet, ettersom kliniske sikkerhetsdata fortsatt er begrensede og graviditet kan endre legemidlenes farmakokinetikk [9]. Fertile pasienter bør om mulig behandles før planlagt graviditet.

Ribavirin er teratogent og kontraindisert under graviditet. Graviditet skal unngås under behandlingen og i den tiden etter avsluttet ribavirinbehandling som er angitt i preparatomtalen for det aktuelle preparatet. Dette gjelder både behandlede kvinner og kvinnelige partnere til behandlede menn, men tiden er forskjellig mellom de to gruppene og mellom preparatene (4–9 måneder i EUs preparatomtaler). Sikker antikonsepsjon og graviditetstesting skal planlegges i henhold til preparatomtalen.

Valg av behandling hos voksne

Standardbehandling ved behandlingsnaiv infeksjon

For de fleste voksne brukes ett av to pangenotypiske regimer:

Sofosbuvir/velpatasvir innebærer én tablett én gang daglig og kan tas med eller uten mat. Glekaprevir/pibrentasvir innebærer tre tabletter én gang daglig og skal tas med mat. Den kortere behandlingstiden med glekaprevir/pibrentasvir veies mot større tablettbyrde, flere interaksjoner og kontraindikasjon ved dekompensert leversykdom.

Legemiddeldoser

Nøyaktige preparatvalg og refusjonsvilkår kan endres. Svensk tilgjengelighet og regionale legemiddelanbefalinger skal derfor kontrolleres før ordinasjon.

Praktisk behandlingsalgoritme

flowchart TD
A["Påvisbart HCV-RNA"] --> B["Vurder tidligere behandling,<br>cirrhose og legemiddelinteraksjoner"]
B --> C["Tidligere DAA-svikt"]
B --> D["Behandlingsnaiv"]
D --> E["Aktuell eller tidligere<br>dekompensert cirrhose"]
E -->|"Ja"| F["Sofosbuvir/velpatasvir<br>med ribavirin i 12 uker<br>eller uten i 24 uker"]
E -->|"Nei"| G["Glekaprevir/pibrentasvir<br>i 8 uker eller<br>sofosbuvir/velpatasvir i 12 uker"]
C --> H["Resistens- og spesialistvurdering"]
H --> I["Ofte sofosbuvir/velpatasvir/<br>voxilaprevir i 12 uker"]
F --> J["HCV-RNA minst 12 uker<br>etter avsluttet behandling"]
G --> J
I --> J
J --> K["SVR12 oppnådd"]
K --> L["Avansert fibrose (F3)<br>eller cirrhose"]
L -->|"Ja"| M["Fortsatt overvåkning for<br>hepatocellulær kreft<br>hver sjette måned"]
L -->|"Nei"| N["Ingen rutinemessig<br>leveroppfølging"]

Spesielle pasientgrupper

Pågående rusmiddelbruk

Pågående injeksjonsbruk er ikke en kontraindikasjon mot DAA. En metaanalyse fant SVR hos omkring 88 prosent av personer med injeksjonsbruk og 90 prosent av personer som fikk opioidagonistbehandling. Resultatene skilte seg ikke signifikant fra kontrollpopulasjoner [10]. Den noe lavere andelen sammenliknet med registreringsstudier forklares delvis av tap til oppfølging snarere enn virologisk svikt.

Behandlingen bør kombineres med:

• tilgang til sterilt injeksjonsutstyr
• opioidagonistbehandling når det er indisert
• nalokson og annen overdoseforebygging
• vaksinasjon mot hepatitt A og B når immunitet mangler
• årlig HCV-RNA-kontroll etter SVR ved fortsatt eksponering
• lett tilgjengelig rebehandling ved reinfeksjon

Reinfeksjon skal ikke brukes som grunn til å holde tilbake behandling. Blant personer med nylig rusmiddelbruk er reinfeksjonsfrekvensen anslått til omkring 5,9 per 100 personår. Frekvensen var lavere hos personer med opioidagonistbehandling og uten nylig rusmiddelbruk [11].

Kronisk nyresykdom og dialyse

Glekaprevir/pibrentasvir kan brukes uten dosejustering ved alle stadier av kronisk nyresykdom, inkludert dialyse. Sofosbuvirbaserte regimer kan også brukes ved avansert nyresvikt i henhold til senere evidens og regulatoriske godkjenninger. En oversikt over studier ved kronisk nyresykdom stadium 4 og 5 fant SVR12 mellom 86 og 99 prosent med glekaprevir/pibrentasvir. Studier av sofosbuvir/velpatasvir viste likeledes svært høye responsfrekvenser [12].

Sofosbuvirs inaktive metabolitt utskilles renalt, og eksponeringen øker ved lav eGFR. Dette har ikke vist seg å kreve dosereduksjon, men kreatinin, eGFR og klinisk tilstand bør følges hos pasienter med avansert nyresvikt.

Ribavirin er derimot problematisk ved nedsatt nyrefunksjon, ettersom legemidlet akkumuleres og kan forårsake uttalt hemolytisk anemi. Dersom ribavirin er nødvendig, kreves individualisert dosering og tett kontroll av hemoglobin.

Dekompensert cirrhose

Pasienter med Child-Pugh B eller C, eller anamnese på ascites, variceblødning eller leverencefalopati, skal håndteres ved en enhet med erfaring med avansert leversykdom og levertransplantasjon.

Glekaprevir og voxilaprevir må ikke brukes, ettersom eksponeringen for proteasehemmere øker ved nedsatt leverfunksjon. Standardalternativet er:

• sofosbuvir/velpatasvir pluss vektbasert ribavirin i 12 uker
• sofosbuvir/velpatasvir i 24 uker dersom ribavirin er kontraindisert eller ikke tolereres

I ASTRAL-4 var SVR12 94 prosent med sofosbuvir/velpatasvir pluss ribavirin i 12 uker, sammenliknet med 83 prosent med sofosbuvir/velpatasvir i 12 uker og 86 prosent med samme kombinasjon i 24 uker. Studien var ikke dimensjonert for sikre sammenlikninger mellom gruppene. Anemi forekom hos 31 prosent av dem som fikk ribavirin [13].

I en metaanalyse av pasienter med dekompensert cirrhose var samlet SVR omkring 86 prosent. Leverfunksjonen ble bedre hos omtrent halvparten, men forverret seg hos omkring 16 prosent. Viruseliminasjon garanterer altså ikke klinisk rekompensasjon [14]. Transplantasjonsvurdering må ikke forsinkes hos pasienter med høy MELD-poengsum, uttalt portal hypertensjon, gjentatt dekompensasjon eller mistenkt liten sannsynlighet for meningsfull restitusjon.

Tidligere DAA-svikt

Virologisk svikt ved korrekt gjennomført moderne DAA-behandling er uvanlig. Før rebehandling planlegges, skal følgende avklares:

• nøyaktig tidligere legemiddelkombinasjon og behandlingstid
• behandlingsetterlevelse
• avbrudd og glemte doser
• samtidig bruk av induserende legemidler
• HCV-genotype og eventuell subtype
• cirrhose og leverfunksjon
• aktiv hepatocellulær kreft
• om nytt HCV-RNA representerer relaps eller reinfeksjon

For pasienter med tidligere svikt på et sofosbuvir- eller NS5A-holdig regime og uten dekompensert cirrhose brukes ofte sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir i 12 uker. I en metaanalyse av 24 studier var per-protokoll-SVR12 95 prosent. Resultatene var dårligere ved genotype 3, cirrhose, aktiv hepatocellulær kreft og tidligere eksponering for sofosbuvir/velpatasvir [15].

Resistensassosierte substitusjoner er vanlige blant de få pasientene som får virologisk svikt. En metaanalyse fant minst én resistensassosiert substitusjon hos omkring 78 til 81 prosent etter svikt på et initialt pangenotypisk regime, framfor alt i NS5A [16]. Resistensanalyse er ikke nødvendig før ukomplisert førstegangsbehandling, men kan være verdifull ved gjentatt svikt eller når standardmessig redningsbehandling ikke kan gis.

Pasienter med dekompensert cirrhose og tidligere DAA-svikt er særlig kompliserte, ettersom proteasehemmerholdig redningsbehandling er kontraindisert. Håndteringen skal individualiseres ved et ekspertsenter og kan omfatte lengre behandling med sofosbuvir/velpatasvir og ribavirin eller behandling etter levertransplantasjon.

Hepatocellulær kreft

Aktiv hepatocellulær kreft er assosiert med lavere sannsynlighet for SVR. Når svulsten kan behandles kurativt, bør HCV-behandling ofte utsettes til komplett tumorrespons er dokumentert. Etter reseksjon eller ablasjon er en ventetid på omkring 4 til 6 måneder rimelig for å bekrefte varig respons og redusere risikoen for at en gjenværende svulst feiltolkes som et senere residiv [17].

Hos pasienter med avansert kreft skal antiviral behandling veies mot forventet overlevelse, leverfunksjon, planlagt onkologisk behandling og mulighet for transplantasjon. DAA er ikke vist å forårsake hepatocellulær kreft, men eliminerer ikke den underliggende kreftrisikoen ved cirrhose.

Ekstrahepatiske manifestasjoner

Ved HCV-assosiert kryoglobulinemisk vaskulitt eller glomerulonefritt er viruseliminasjon en sentral del av behandlingen. DAA ga SVR hos 92,5 prosent og fullstendig eller partiell klinisk nyreremisjon hos omkring 69 prosent i en systematisk oversikt [18]. Immunologiske manifestasjoner kan likevel vedvare tross SVR.

Ved raskt progredierende glomerulonefritt, nefrotisk syndrom, utbredt vaskulitt, nevropati eller annen organtruende sykdom kan rituximab, kortikosteroider og iblant plasmautskiftning være nødvendig parallelt med eller før DAA. Slike pasienter bør håndteres i fellesskap av hepatolog, nefrolog eller revmatolog.

Levertransplantasjon

DAA er effektive både før og etter levertransplantasjon. Tidspunktet avgjøres av leverfunksjon, ventetid, tilgang til HCV-positive donororganer og risikoen for at behandlingen bedrer MELD-poengsummen uten at pasientens kliniske tilstand bedres tilstrekkelig.

Etter transplantasjon kreves nøye interaksjonskontroll mot kalsineurinhemmere og andre immunsuppressive legemidler. I en metaanalyse av levertransplanterte pasienter med residiverende genotype 1-infeksjon var samlet SVR12 93 prosent, og alvorlige bivirkninger forekom hos omkring 4 prosent [19].

Barn og ungdom

Barn fra 3 års alder kan behandles med pangenotypiske DAA. Valg av formulering og dose er vektbasert og skal følge gjeldende preparatomtale samt håndteres av lege med erfaring med pediatrisk hepatitt C. En metaanalyse viste høy effekt av glekaprevir/pibrentasvir og sofosbuvir/velpatasvir i aldersgruppene 3 til 18 år. Alvorlige bivirkninger og behandlingsavbrudd var uvanlige [20].

Barn har oftest langsom sykdomsprogresjon, men behandling forebygger framtidig leversykdom og fortsatt smitteoverføring. Cirrhose, HBV- eller HIV-koinfeksjon og annen betydelig leversykdom gir grunn til særskilt spesialistoppfølging [21].

Monitorering under behandling

Ukomplisert behandling

For en behandlingsnaiv pasient uten avansert leversykdom kreves vanligvis få kontroller. Et praktisk opplegg er:

1. Kontakt tidlig i behandlingen for å kontrollere etterlevelse, bivirkninger og nye legemidler.
2. Leverstatus og kreatinin under behandlingen dersom pasienten har cirrhose, nyresykdom, betydelig komorbiditet eller potensielt interagerende legemidler.
3. HCV-RNA minst 12 uker etter avsluttet behandling.

Rutinemessig HCV-RNA-måling under behandlingen anbefales ikke. Påvisbart HCV-RNA tidlig i behandlingen innebærer ikke automatisk behandlingssvikt og skal ikke alene føre til at behandlingen avbrytes eller forlenges.

Forsterket monitorering

Tettere kontroller er nødvendig ved:

• dekompensert cirrhose
• ribavirinbehandling
• avansert nyresvikt
• antikoagulasjonsbehandling
• diabetesbehandling
• HBV-koinfeksjon
• transplantasjon
• klinisk betydningsfull polyfarmasi
• tidligere DAA-svikt

Ved ribavirin bør hemoglobin kontrolleres etter omkring 2 uker og deretter ut fra klinisk forløp. Dosereduksjon er førstevalg ved hemolytisk anemi. Ribavirindosen skal ikke økes igjen rutinemessig etter en klinisk betydningsfull senkning.

Bivirkninger

De vanligste bivirkningene av moderne DAA er hodepine, tretthet, kvalme, kløe og gastrointestinale symptomer. Alvorlige behandlingsrelaterte bivirkninger og avbrudd er uvanlige. I EXPEDITION-8 avbrøt ingen pasient behandlingen på grunn av bivirkning [3].

Ved ny ikterus, raskt stigende bilirubin, forlenget INR, ascites, encefalopati eller uttalt aminotransferasestigning skal behandlingen omgående vurderes på nytt. Dette gjelder særlig et proteasehemmerholdig regime, der nyoppstått leverdekompensasjon krever akutt spesialistvurdering.

Behandlingssvikt og avvikende prøvesvar

Manglende SVR12

Påvisbart HCV-RNA minst 12 uker etter avsluttet behandling kan skyldes:

• virologisk tilbakefall
• reinfeksjon
• utilstrekkelig etterlevelse
• klinisk betydningsfull legemiddelinteraksjon
• forkortet eller avbrutt behandling
• resistens
• laboratoriefeil

Prøven bør bekreftes. Sammenlikning av genotype og ved behov virussekvens kan skille relaps fra reinfeksjon. Reinfeksjon behandles som en ny infeksjon dersom tidligere behandlingssvikt kan utelukkes.

Aminotransferasestigning tross SVR

Vedvarende eller nyoppstått ALAT- eller ASAT-stigning etter SVR skal ikke uten videre tilskrives tidligere hepatitt C. Vanlige differensialdiagnoser er:

• metabolsk dysfunksjonsassosiert steatotisk leversykdom (MASLD)
• alkoholrelatert leversykdom
• legemiddelindusert leverskade
• kronisk hepatitt B
• autoimmun hepatitt
• hemokromatose
• galleveissykdom
• hepatocellulær kreft
• ny HCV-infeksjon

Oppfølging etter behandling

Pasient uten avansert fibrose eller cirrhose

Når SVR12 er bekreftet og pasienten ikke har avansert fibrose, er det vanligvis ikke behov for fortsatt leverrelatert spesialistoppfølging. Pasienten skal informeres om at:

• anti-HCV forblir positivt og ikke kan brukes til å diagnostisere reinfeksjon
• HCV-RNA er nødvendig ved ny smitterisiko eller mistenkt reinfeksjon
• gjennomgått infeksjon gir ingen beskyttende immunitet
• fortsatt høyt alkoholforbruk og metabolsk leversykdom kan forårsake ny eller vedvarende leverskade

Ved fortsatt injeksjonsbruk eller annen gjentatt blodeksponering anbefales HCV-RNA minst årlig og etter mistenkt eksponering.

Pasient med avansert fibrose eller cirrhose

Pasienter som har hatt avansert fibrose (F3) eller cirrhose før behandling, skal fortsatt overvåkes også etter SVR [1]. Viruseliminasjon reduserer risikoen for hepatocellulær kreft betydelig, men normaliserer den ikke. Etter DAA-indusert SVR har den årlige kreftrisikoen blant pasienter med cirrhose i flere kohorter vært omkring 1,8 til 2,5 prosent [17].

Oppfølgingen omfatter:

• leverultralyd hver sjette måned, med eller uten alfaføtoprotein
• fortsatt vurdering av portal hypertensjon og varicer i henhold til cirrhoseretningslinjer
• regelmessig kontroll av leverfunksjon og blodstatus
• behandling av alkoholoverforbruk, obesitas, diabetes og annen samtidig leversykdom
• transplantasjonsoppfølging ved dekompensert eller avansert cirrhose

Regress av leverstivhet eller synkende FIB-4 etter SVR er ikke tilstrekkelig for å avslutte kreftovervåkningen hos en pasient med sikkert fastslått tidligere cirrhose. Høy alder, mannlig kjønn, lavt albumin, forhøyet alfaføtoprotein og vedvarende høye fibrosemål er assosiert med høyere risiko for hepatocellulær kreft etter viruseliminasjon [22].

Prognose og pasientinformasjon

Hos pasienter uten avansert leversykdom er prognosen etter SVR som regel svært god. Fibrose kan gå tilbake, aminotransferaser normaliseres, og risikoen for cirrhose og leverrelaterte komplikasjoner reduseres. Ved etablert cirrhose bedres prognosen også, men portal hypertensjon, leverdekompensasjon og hepatocellulær kreft kan fortsatt utvikles.

Pasienten bør få tydelig informasjon om følgende:

• En fullført behandling og SVR12 innebærer virologisk helbredelse.
• Positivt anti-HCV vedvarer etter helbredelse og betyr ikke fortsatt smittsomhet.
• HCV-RNA er nødvendig for å diagnostisere tilbakefall eller reinfeksjon.
• Blodgivning er ikke tillatt etter gjennomgått hepatitt C i henhold til gjeldende blodgivningsregler.
• Tannbørste, barberhøvel, injeksjonsutstyr og annet utstyr som kan forurenses med blod, skal ikke deles.
• Seksuell smitterisiko er lav i stabile heterofile forhold, men høyere ved blodeksponerende sex, HIV-koinfeksjon og seksuelle nettverk med høy HCV-forekomst.
• Vaksinasjon mot hepatitt A og B anbefales når immunitet mangler.
• Alkohol bør unngås ved cirrhose og begrenses kraftig også ved mindre avansert leversykdom.
• Ny eksponering kan forårsake reinfeksjon tross tidligere helbredelse.

Kilder

1. European Association for the Study of the Liver et al. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series. Journal of Hepatology 2020. PMID: 32956768
2. Feld JJ et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 26571066
3. Brown RS Jr et al. Glecaprevir/pibrentasvir for 8 weeks in treatment-naïve patients with chronic HCV genotypes 1-6 and compensated cirrhosis: The EXPEDITION-8 trial. Journal of Hepatology 2020. PMID: 31682879
4. Sahakyan Y et al. Impact of direct-acting antiviral regimens on mortality and morbidity outcomes in patients with chronic hepatitis C: Systematic review and meta-analysis. Journal of Viral Hepatitis 2021. PMID: 33556225
5. Jakobsen JC et al. Direct-acting antivirals for chronic hepatitis C. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. PMID: 28585310
6. Huttman M et al. Liver fibrosis stage based on the four factors FIB-4 score or Forns index in adults with chronic hepatitis C. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 39136280
7. Hong J et al. Review of Clinically Relevant Drug Interactions with Next Generation Hepatitis C Direct-acting Antiviral Agents. Journal of Clinical and Translational Hepatology 2020. PMID: 33083256
8. Jiang XW et al. Hepatitis B reactivation in patients receiving direct-acting antiviral therapy or interferon-based therapy for hepatitis C: A systematic review and meta-analysis. World Journal of Gastroenterology 2018. PMID: 30065564
9. Freriksen JJM et al. Direct-acting antivirals for the treatment of HCV during pregnancy and lactation: implications for maternal dosing, foetal exposure, and safety for mother and child. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2019. PMID: 31448450
10. Graf C et al. Efficacy of Direct-acting Antivirals for Chronic Hepatitis C Virus Infection in People Who Inject Drugs or Receive Opioid Substitution Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Infectious Diseases 2020. PMID: 31513710
11. Hajarizadeh B et al. Hepatitis C reinfection after successful antiviral treatment among people who inject drugs: A meta-analysis. Journal of Hepatology 2020. PMID: 31785345
12. Fabrizi F et al. Recent Information on Pan-Genotypic Direct-Acting Antiviral Agents for HCV in Chronic Kidney Disease. Viruses 2022. PMID: 36423179
13. Curry MP et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV in Patients with Decompensated Cirrhosis. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 26569658
14. An J et al. Direct-Acting Antivirals for HCV Treatment in Decompensated Liver Cirrhosis Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine 2022. PMID: 36143302
15. Devan P et al. Treatment Outcomes of Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir in Direct-Acting Antiviral-Experienced Hepatitis C Virus Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Viruses 2023. PMID: 37515176
16. Inzaule S et al. Prevalence of Drug Resistance Associated Substitutions in Persons With Chronic Hepatitis C Infection and Virological Failure Following Initial or Re-treatment With Pan-genotypic Direct-Acting Antivirals: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 39361017
17. Singal AG et al. AGA Clinical Practice Update on Interaction Between Oral Direct-Acting Antivirals for Chronic Hepatitis C Infection and Hepatocellular Carcinoma: Expert Review. Gastroenterology 2019. PMID: 30878469
18. Fabrizi F et al. Direct-Acting Antiviral Agents for HCV-Associated Glomerular Disease and the Current Evidence. Pathogens 2019. PMID: 31590268
19. Liu J et al. Direct-acting antiviral agents for liver transplant recipients with recurrent genotype 1 hepatitis C virus infection: Systematic review and meta-analysis. Transplant Infectious Disease 2019. PMID: 30615227
20. Indolfi G et al. Efficacy and safety of DAA in children and adolescents with chronic HCV infection: A systematic review and meta-analysis. Liver International 2024. PMID: 38293756
21. Jarasvaraparn C et al. Updated Clinical Guidelines on the Management of Hepatitis C Infection in Children. Pathogens 2024. PMID: 38392918
22. Fassio E et al. Hepatocellular Carcinoma After HCV Eradication with Direct-Acting Antivirals: A Reappraisal Based on New Parameters to Assess the Persistence of Risk. Cancers 2025. PMID: 40149352