Cardiologi

Klinisk enzymologi

Måling og tolkning av enzymaktivitet i klinisk kjemi: Michaelis-Menten, µkat/L, isoenzymer, leverenzymer, CK, LD, amylase, lipase, kolinesterase, feilkilder, TPMT og pankreasenzymer.

Sammendrag

Klinisk enzymologi handler om hvordan enzymer i blod og andre kroppsvæsker måles og tolkes, og om enzymer som brukes som legemidler. De fleste rutineenzymer måles som katalytisk aktivitet, det vil si hvor raskt enzymet omsetter et substrat under standardiserte betingelser, og reaksjonshastigheten beskrives av Michaelis-Menten-kinetikk [1]. I Sverige rapporteres katalytisk aktivitetskonsentrasjon i µkat/L, der 1 µkat/L tilsvarer 60 U/L [2]. Siden tallverdien avhenger av metoden, brukes IFCCs referansemetoder ved 37 °C og de nordiske referanseintervallene fra NORIP [3, 5, 6]. Isoenzymer og vevsfordeling forklarer hvorfor ALAT er mer leverspesifikt enn ASAT, hvorfor GT kan avgjøre om et forhøyet ALP kommer fra lever eller skjelett, og hvorfor CK-MB ikke er hjertespesifikt [9, 12, 18]. Troponin er ikke et enzym, men et protein i hjertemuskelcellenes kontraktile apparat som måles som massekonsentrasjon, og det har erstattet enzymene i diagnostikken av hjertemuskelskade [19]. Hemolyse og makroenzymer er to viktige feilkilder som kan gi falskt forhøyede verdier [28, 29]. Enzymaktivitet styrer også legemiddelbehandling, for eksempel tiopurinmetyltransferase (TPMT) før tiopuriner, og pankreasenzymer er standardbehandling ved eksokrin pankreasinsuffisiens [36, 38].

Grunnprinsipper

Enzymkinetikk og Michaelis-Menten-likningen

Et enzym er en biologisk katalysator som framskynder en reaksjon uten selv å bli forbrukt. Michaelis og Menten viste i 1913 at reaksjonshastigheten er proporsjonal med konsentrasjonen av komplekset mellom enzym og substrat [1]. Sammenhengen uttrykkes i Michaelis-Menten-likningen:

v = Vmax × [S] / (Km + [S])

der v er reaksjonshastigheten, [S] substratkonsentrasjonen, Vmax den maksimale hastigheten ved substratmetning og Km (Michaelis-konstanten) den substratkonsentrasjonen der hastigheten er halve Vmax [1]. Når substratkonsentrasjonen er mye høyere enn Km, nærmer hastigheten seg Vmax, som på sin side er proporsjonal med mengden enzym. Rutinemetoder for enzymaktivitet utformes derfor med substrat i stort overskudd, slik at den målte omsetningshastigheten gjenspeiler enzymmengden i prøven og ikke substrattilgangen. Resultatet kan bare knyttes til SI-enheten dersom den angitte indikatorreaksjonen følger første ordens kinetikk, det vil si dersom hastigheten er proporsjonal med enzymmengden [2].

Begrep Forklaring Betydning for den kliniske analysen
Vmax Maksimal reaksjonshastighet ved substratmetning Proporsjonal med enzymmengden i prøven
Km Substratkonsentrasjon ved halve Vmax Metoden bruker substrat i stort overskudd sammenlignet med Km
Kofaktor Stoff som enzymet trenger, f.eks. pyridoksalfosfat for aminotransferaser Metoder med og uten tilsatt pyridoksalfosfat kan gi ulike resultater ved B6-mangel [7]
Aktivator Tilsetning som gjenoppretter full aktivitet, f.eks. N-acetylcystein i CK-metoder Brukes i rutinemetoder for CK [32]
Substratuttømming Substratet forbrukes før målingen starter Falskt lav verdi ved ekstremt høy aktivitet, krever fortynning [8]

Katalytisk aktivitetskonsentrasjon og enheten µkat/L

Enheten "unit" (U), definert som omsetning av 1 µmol substrat per minutt, ble anbefalt i 1961 og er fremdeles vanlig internasjonalt [2]. I 1999 ble katal (kat), definert som 1 mol/s, vedtatt som SI-avledet enhet for katalytisk aktivitet [2]. Omregningen er 1 U = 16,667 nkat, noe som innebærer at 1 µkat/L = 60 U/L og 1 U/L ≈ 0,0167 µkat/L [2]. I Sverige rapporteres plasmaenzymer i µkat/L, mens internasjonal litteratur oftest angir U/L.

U/L µkat/L
30 0,5
60 1,0
120 2,0
600 10
6 000 100

Katalen er uavhengig av målemetoden, men den numeriske verdien er det ikke [2]. Temperatur, pH, substrat, kofaktorer og buffer påvirker resultatet, og samme prøve kan derfor gi ulike tall med ulike metoder. Dette er grunnen til at IFCC har definert primære referansemetoder for katalytisk aktivitetskonsentrasjon ved 37 °C [3]. Overgangen fra 30 til 37 °C som referansetemperatur krevde nye referanseverdier og beslutningsgrenser [4].

Nordiske referanseintervaller

I det nordiske referanseintervallprosjektet NORIP analyserte 102 laboratorier prøver fra friske referansepersoner og utarbeidet felles referanseintervaller for 25 vanlige analyser, blant dem ALAT, ASAT, ALP, GT, LD, CK, amylase og pankreasamylase [5]. Enzymene ble analysert med metoder sporbare til IFCCs referansemetoder, og Svensk Förening för Klinisk Kemi anbefalte at de nye intervallene og enzymmetodene ble innført i løpet av 2004 [6]. Intervallene gjelder voksne, og lokale laboratorier kan avvike noe avhengig av metode og avrunding.

Enzymer i plasma: frisetting, isoenzymer og eliminasjon

Hvorfor enzymaktiviteten stiger i plasma

De fleste enzymene som måles i plasma, virker inne i cellene. En forhøyet plasmaaktivitet kan skyldes frisetting fra skadede celler, økt dannelse eller redusert eliminasjon. CK lekker ut fra cytosol når cellemembranen skades av hypoksi eller annen skade [9], og ASAT og ALAT frisettes ved skade eller død av hepatocytter [12]. GT kan i stedet stige gjennom induksjon av legemidler, alkohol eller fedme [12], og ALP stiger fysiologisk ved skjelettvekst hos barn og gjennom placentaproduksjon under svangerskap [12]. Makroenzymer, der enzymet er bundet til immunglobulin eller polymerisert, kan gi forhøyet aktivitet uten sykdom [29, 34].

Enzymets halveringstid i plasma påvirker mønsteret over tid. ASAT har en halveringstid på omkring 18 timer og ALAT omkring 36 timer, noe som gjør at ASAT/ALAT-ratioen forskyves gjennom forløpet av en leverskade [7].

Isoenzymer

Isoenzymer katalyserer samme reaksjon, men skiller seg i struktur, vevsfordeling og noen ganger i cellulær lokalisasjon. Det er derfor den samme totale enzymaktiviteten kan ha ulikt opphav.

Enzym Isoenzymer eller isoformer Klinisk betydning
CK Dimer av M- og B-subenheter: CK-MM, CK-MB og CK-BB [9]. Mitokondrielt CK finnes også [31] CK-MB utgjorde 3,3 % av CK-aktiviteten i skjelettmuskel hos utrente og 8,9 % hos maratonløpere, så CK-MB er ikke hjertespesifikt [18]
LD Fem isoformer bygd opp av to ulike subenheter [10] Isoformene skiller seg i egenskaper og vevsfordeling [10]
ASAT Et cytoplasmatisk og et mitokondrielt isoenzym [11] Finnes i lever, hjertemuskel og skjelettmuskel [11, 12]
ALP Lever (gallegangsepitel), skjelett, tarm, nyre og leukocytter samt placenta under svangerskap [12] Elektroforese kan skille lever-ALP fra skjelett-ALP når GT ikke er tilstrekkelig [12]
Amylase Pankreas- og spyttkjerteltype Pankreasamylase er mer spesifikk. Svært høy spyttamylaseaktivitet kan gi falskt forhøyet pankreasamylase [26]

Klinisk viktige enzymer

Enzym Viktigste kilder Typiske årsaker til forhøyning Viktige fallgruver
ALAT Hovedsakelig lever [12] Hepatocellulær skade: virushepatitt, fettleversykdom, alkohol, autoimmun hepatitt, legemidler [12] Øvre referansegrenser kan være for høye for å oppdage mild sykdom [12, 13]
ASAT Lever, hjertemuskel, skjelettmuskel [11, 12] Leverskade, muskelskade, hjerteinfarkt, myositt [12] Hemolyse og makro-ASAT [28, 33]
ALP Gallegangsepitel, skjelett, tarm, placenta [12] Kolestase, skjelettsykdom, D-vitaminmangel, vekst, svangerskap [12] Senkes av hemolyse in vitro [28]
GT Lever, nyre, tarm, prostata, pankreas, ikke skjelett [12] Alkohol, fedme, legemiddelinduksjon, kolestase [12] Lav spesifisitet for leversykdom [12]
LD De fleste vev [10] Hemolyse, malignitet som lymfom [15, 16] Sterkt påvirket av hemolyse in vitro [28]
CK Skjelettmuskel, hjertemuskel, hjerne [9] Rabdomyolyse, trauma, legemidler, toksiner, anstrengelse [17, 18, 40] Makro-CK, substratuttømming ved ekstreme nivåer [8, 31]
Amylase og lipase Pankreas, for amylase også spyttkjertler Akutt pankreatitt [21, 23] Makroamylase, nivået gjenspeiler ikke alvorlighetsgrad [23, 34]
Butyrylkolinesterase Plasma [25] Lav aktivitet: genetiske varianter, alvorlig leversykdom, svangerskap, brannskader, organofosfater [24, 25] Gjenspeiler ikke alvorlighetsgraden ved forgiftning [25]

ALAT og ASAT

ASAT og ALAT finnes i hepatocyttene og frisettes ved hepatocyttskade [12]. ALAT anses mer leverspesifikt fordi konsentrasjonen i andre vev er lav, mens ASAT finnes rikelig i skjelett-, hjerte- og glatt muskulatur og derfor kan stige ved hjerteinfarkt eller myositt [12]. ASAT kan på den annen side være en mer sensitiv markør ved alkoholrelatert leversykdom og i en del tilfeller av autoimmun hepatitt [12]. Hos barn kan CK bidra til å avgjøre om en isolert transaminasestigning skyldes muskelsykdom, for eksempel muskeldystrofi [12].

Hepatocellulær skade defineres som en uproporsjonal stigning av ASAT og ALAT sammenlignet med ALP, mens kolestatisk skade er det motsatte [13]. Amerikanske retningslinjer angir at ALAT hos friske personer ligger lavere enn mange referanseintervaller, 29 til 33 U/L hos menn og 19 til 25 U/L hos kvinner, noe som tilsvarer henholdsvis 0,48 til 0,55 og 0,32 til 0,42 µkat/L [13]. Hypoksisk hepatitt, også kalt iskemisk hepatitt eller sjokklever, gir en massiv, men forbigående transaminasestigning og skyldes i over 90 % av tilfellene hjertesvikt, respirasjonssvikt eller septisk sjokk [14].

ASAT/ALAT-ratioen (De Ritis-ratioen) er vanligvis under 1 ved akutt virushepatitt og over 1 ved alkoholhepatitt, men ratioen påvirkes av tiden siden skaden på grunn av ulik halveringstid [7]. Ved kronisk leversykdom taler en forhøyet ratio for utvikling mot fibrose og cirrhose [7]. Eldre, kreftpasienter og personer med alkoholoverforbruk kan ha mangel på pyridoksin, og laboratorier bør da bruke metoder med tilsatt pyridoksalfosfat for ikke å undervurdere aminotransferaseaktiviteten [7].

ALP og GT

ALP dannes først og fremst i gallegangsepitelet i leveren, men finnes også rikelig i skjelettet og i mindre mengde i tarm, nyre og leukocytter [12]. Fysiologisk høyere verdier ses hos barn i vekst og under svangerskap [12]. Patologiske stigninger skyldes hovedsakelig skjelettsykdom, som skjelettmetastaser og frakturer, og kolestatisk leversykdom, som primær biliær kolangitt, primær skleroserende kolangitt, galleveisobstruksjon og legemiddelutløst kolestase [12]. Den vanligste årsaken til isolert forhøyet ALP hos en symptomfri person er sannsynligvis D-vitaminmangel eller normal vekst hos barn [12].

GT finnes i lever, nyre, tarm, prostata og pankreas, men ikke i skjelettet. Et samtidig forhøyet GT taler derfor for at et forhøyet ALP har leveropphav [12]. GT stiger oftest av fedme, alkohol eller legemiddelinduksjon og har lav spesifisitet for leversykdom, men er en av de beste prediktorene for leverrelatert død [12]. Hos barn er GT særlig nyttig for å vurdere sannsynligheten for galleveissykdom, fordi ALP da er en upålitelig markør [12].

LD

LD omdanner pyruvat til laktat og omvendt og forekommer i fem isoformer [10]. Siden enzymet finnes i nesten alle vev, er en forhøyet total LD-aktivitet uspesifikk. Sterkt forhøyet LD er typisk for intravasal hemolyse og brukes sammen med haptoglobin, retikulocytter og ukonjugert bilirubin i utredningen av hemolytisk anemi [15]. LD er også en prognostisk faktor ved aggressive non-Hodgkin-lymfomer og inngår i International Prognostic Index [16].

CK og CK-MB

CK er en dimer av M- og B-subenheter som danner isoenzymene CK-MM, CK-MB og CK-BB [9]. CK-MM dominerer i skjelettmuskel, og total CK er den viktigste markøren for skjelettmuskelskade. De fleste studiene definerer rabdomyolyse som CK over fem ganger øvre referansegrense [17]. Muskelskaden kan være forårsaket av direkte eller indirekte trauma, legemidler, toksiner, rusmidler eller underliggende inflammatoriske, metabolske og genetiske muskelsykdommer [40]. Også hard anstrengelse gir kraftig CK-stigning hos friske [18], og CK hos menn er normalt høyere enn hos kvinner (se referanseintervallene nedenfor).

CK-MB ble tidligere brukt som markør for hjerteinfarkt. Skjelettmuskel inneholder imidlertid CK-MB, og hos trente maratonløpere utgjorde CK-MB 8,9 % av CK-aktiviteten i muskelen. Hos symptomfrie løpere nådde serum-CK-MB etter løpet nivåer som var sammenlignbare med toppverdier ved hjerteinfarkt, og funnet talte for skjelettmuskel som kilde [18]. Den fjerde universelle definisjonen av hjerteinfarkt angir at CK-MB er både mindre sensitiv og mindre spesifikk enn troponin [19].

Amylase og lipase

Akutt pankreatitt diagnostiseres når minst to av tre kriterier er oppfylt: typisk magesmerte, serumlipase eller serumamylase minst tre ganger øvre referansegrense og karakteristiske funn ved bildediagnostikk [21, 22]. Lipase har høyere sensitivitet enn amylase og forblir forhøyet lenger, noe som gir et bredere diagnostisk tidsvindu [23]. Flere retningslinjer foretrekker derfor lipase, og å analysere begge enzymene samtidig tilfører stort sett ingen diagnostisk sikkerhet [23]. Verken lipase eller amylase kan vurdere alvorlighetsgrad eller etiologi [23].

Amylase finnes i både pankreas og spyttkjertler. Svenske laboratorier analyserer ofte pankreasamylase, men svært høy spyttamylaseaktivitet kan likevel gi falskt forhøyet resultat [26]. Isolert forhøyet amylase hos en pasient uten magebesvær bør vekke mistanke om makroamylase (se Feilkilder).

Kolinesterase

Det finnes to kolinesteraser av klinisk betydning. Acetylkolinesterase finnes i synapser og på erytrocyttmembranen, og butyrylkolinesterase (pseudokolinesterase, P-kolinesterase) finnes i plasma [25].

Butyrylkolinesterase bryter ned de nevromuskulære blokkerne suksameton og mivakurium. Lav aktivitet forlenger blokaden, mest uttalt hos personer som er homozygote for en genetisk variant, men også ved høy alder, svangerskap, alvorlig leversykdom, brannskader og legemiddelinteraksjoner [24].

Ved forgiftning med organofosfater hemmes begge enzymene. Butyrylkolinesterase er en sensitiv markør for eksponering, men gjenspeiler ikke alvorlighetsgraden [25]. Acetylkolinesterase i erytrocytter gjenspeiler den synaptiske funksjonen bedre: ved minst 30 % gjenværende aktivitet hadde pasientene normal muskelfunksjon og ingen atropinbehov, mens aktivitet under 10 % var forbundet med kraftig forstyrret muskelfunksjon og stort atropinbehov [25]. Reaksjonen mellom organofosfat, enzym og oksim fortsetter i prøverøret, så prøvene må kjøles og fortynnes umiddelbart for at resultatene skal bli pålitelige [25].

Referanseintervaller

I tabellen angis voksenintervaller etter NORIP slik de rapporteres av Karolinska Universitetslaboratoriet, som henviser til NORIP for disse analysene [5, 6, 26]. For ALP, GT og pankreasamylase henviser laboratoriet ikke til NORIP, og verdiene oppgis derfor som lokalt eksempel. Bruk alltid referanseintervallet til det laboratoriet som utfører analysen.

Analyse (P-) Gruppe Referanseintervall, µkat/L Kilde
ALAT Kvinner ≥18 år <0,76 NORIP [6, 26]
ALAT Menn ≥18 år <1,1 NORIP [6, 26]
ASAT Kvinner ≥18 år <0,61 NORIP [6, 26]
ASAT Menn ≥18 år <0,76 NORIP [6, 26]
LD 18–70 år ≤3,5 NORIP [26]
LD ≥71 år ≤4,3 NORIP [26]
CK Kvinner ≥18 år 0,6–3,5 NORIP [26]
CK Menn 18–49 år 0,8–6,7 NORIP [26]
CK Menn ≥50 år 0,7–4,7 NORIP [26]
ALP ≥18 år 0,7–1,9 Lokalt eksempel [26]
GT Kvinner 18–40 år / >40 år <0,76 / <1,3 Lokalt eksempel [26]
GT Menn 18–40 år / >40 år <1,4 / <2,0 Lokalt eksempel [26]
Pankreasamylase Voksne 0,15–1,10 Lokalt eksempel [26]

Barn har egne intervaller, og ALP er flere ganger høyere i vekstperioder [12, 26]. Lipase og kolinesterase var ikke blant NORIP-analysene [5], og intervallene for dem er metodeavhengige.

Troponin og andre markører som måles som masse

Troponin I og troponin T er ikke enzymer, men komponenter i hjertemuskelcellenes kontraktile apparat, og de uttrykkes nesten utelukkende i hjertet [19]. De måles immunkjemisk som massekonsentrasjon (ng/L) og ikke som katalytisk aktivitet. Troponin er førstevalgsmarkør ved mistenkt hjertemuskelskade, og myokardskade foreligger når troponin overstiger 99. persentil av referansepopulasjonen [19]. ESC anbefaler høysensitivt troponin med 0/1-times- eller 0/2-timesalgoritmer ved mistenkt akutt koronarsyndrom [20]. Troponin har dermed erstattet de eldre enzymmarkørene i infarktdiagnostikken [19], og det er et tydelig eksempel på at vevsspesifisitet veier tyngre enn katalytisk aktivitet.

Noen enzymer måles også som masse i stedet for aktivitet. Nevronspesifikk enolase (NSE) er et glykolytisk enzym som måles immunkjemisk og brukes som markør for nevroendokrine tumorer og ved prognosevurdering hos bevisstløse pasienter etter hjertestans [27]. Siden erytrocytter og trombocytter inneholder NSE, gir hemolyse falskt forhøyede verdier, og laboratorier kan korrigere for mild hemolyse med algoritmer basert på hemolyseindeks [27].

Feilkilder

Hemolyse

Ved hemolyse in vitro overestimeres ALAT, ASAT, CK, LD og lipase, mens ALP og GT synker [28]. ASAT og LD ble påvirket klinisk relevant allerede ved fritt hemoglobin under 0,6 g/L, en hemolysegrad som nesten ikke er synlig for øyet [28]. Påvirkningen varierer mellom prøver og kan ikke korrigeres på en sikker måte, så anbefalingen er å kvantifisere hemolysen, informere klinikeren og ta ny prøve [28]. Laboratoriet angir metodespesifikke grenser, for eksempel hemolyse over 0,5 g/L for LD og over 1 g/L for CK [26]. Hydroksokobalamin (Cyanokit) kan også interferere med CK-analysen ved terapeutiske konsentrasjoner [26].

Det er viktig å skille hemolyse i prøverøret fra reell hemolyse hos pasienten. Ved hemolyse in vivo stiger LD sammen med retikulocytter og ukonjugert bilirubin, mens haptoglobin synker [15].

Makroenzymer

Makroenzymer er enzymer som har dannet høymolekylære komplekser i serum, enten ved binding til immunglobulin eller ved egen polymerisering [29]. De gir forhøyet aktivitet som ikke gjenspeiler vevsskade og fører ofte til feiltolkninger, unødvendige utredninger og feilaktig behandling [29, 34]. De immunglobulinbundne kompleksene kan dissosieres ved surt pH, og immunglobulinet binder via sin Fab-del, noe som taler for at de er spesifikke antigen-antistoffkomplekser [30].

Makroenzym Kjennetegn Klinisk betydning
Makro-ASAT Ble funnet hos 38,6 % av friske barn med isolert forhøyet ASAT [33] Godartet, vedvarte i årevis uten sykdom [33]
Makro-CK type 1 CK-BB bundet til IgG, ses først og fremst hos eldre kvinner [31] Kan feiltolkes som muskel- eller hjerteskade [29]
Makro-CK type 2 Polymerer av mitokondrielt CK [31]. Forekom hos 3,7 % av inneliggende pasienter [32] Assosiert med malignitet og levercirrhose og tegn på alvorlig sykdom [31, 32]
Makroamylase Kompleks med IgA eller IgG [34] Godartet, gir isolert hyperamylasemi uten pankreassykdom [34]

Makroenzym bør mistenkes når en enzymverdi er vedvarende forhøyet og ikke passer med det kliniske bildet [34]. Screening gjøres med polyetylenglykolfelling, og diagnosen kan bekreftes med elektroforese eller gelfiltrering [33, 34]. Ved mistenkt makroamylasemi kan analysen suppleres med pankreasamylase i urin [26].

Analytiske fallgruver

  • Substratuttømming. Ved svært alvorlig rabdomyolyse kan den høye CK-aktiviteten forbruke substratet før målingen starter, slik at CK rapporteres som falskt lavt. Fortynning av prøven gir den korrekte verdien [8].
  • Kofaktormangel. Ved pyridoksinmangel kan aminotransferaser undervurderes med metoder uten tilsatt pyridoksalfosfat [7].
  • Metodebytte. Siden den numeriske verdien er metodeavhengig, kan resultater fra ulike laboratorier eller før og etter et metodebytte ikke alltid sammenlignes direkte [2, 4].

Farmakogenetikk: TPMT

Tiopurinmetyltransferase (TPMT) inaktiverer merkaptopurin og azatioprin ved metylering. Aktiviteten nedarves autosomalt kodominant: i den klassiske populasjonsstudien hadde 88,6 % høy aktivitet, 11,1 % intermediær aktivitet og 0,3 % (omtrent 1 av 300) umålbar aktivitet [35]. Personer med to funksjonsløse alleler har svært høy risiko for livstruende benmargshemming ved konvensjonelle doser, fordi aktive tioguaninnukleotider akkumuleres [36]. Også varianter i NUDT15 gir tiopurinintoleranse og er vanligere hos personer med østasiatisk eller latinamerikansk opprinnelse [36].

TPMT-status kan bestemmes som enzymaktivitet i erytrocytter (fenotype) eller ved genotyping, og anbefalingene gjelder uavhengig av metode [36]. En nylig gitt erytrocyttransfusjon kan imidlertid gi falskt normal eller intermediær aktivitet hos en pasient som egentlig mangler TPMT-aktivitet [37].

CPICs anbefalinger for NUDT15 følger dem for TPMT [36].

TPMT- eller NUDT15-status Anbefalt startdose av azatioprin eller merkaptopurin [36]
Normal aktivitet Normal startdose, f.eks. azatioprin 2–3 mg/kg/døgn eller merkaptopurin 1,5 mg/kg/døgn
Intermediær aktivitet 30–80 % av normal startdose når den normale startdosen er høy (azatioprin 2–3 mg/kg/døgn, merkaptopurin ≥1,5 mg/kg/døgn eller ≥75 mg/m²/døgn)
Ingen aktivitet (to funksjonsløse alleler) Ikke-malign sykdom: vurder et immunsuppressivt legemiddel som ikke er et tiopurin. Malign sykdom: drastisk redusert dose, se nedenfor

Ved malign sykdom hos personer uten TPMT-aktivitet reduseres døgndosen til en tidel og gis tre dager i uken i stedet for daglig, for merkaptopurin for eksempel 10 mg/m² tre dager i uken. Ved NUDT15-mangel er tilsvarende startdose av merkaptopurin 10 mg/m²/døgn [36]. Anbefalingene gjelder bare startdosen, som deretter titreres etter graden av benmargshemming og sykdomsspesifikke retningslinjer. Ny steady state nås etter 2–4 uker ved intermediær aktivitet og etter 4–6 uker ved manglende aktivitet [36].

Enzymer som legemidler: pankreasenzymer

Ved eksokrin pankreasinsuffisiens er pankreasenzymer (pankreatin) førstevalgsbehandling [38]. Preparatene utvinnes fra svinepankreas, er enterodrasjerte slik at enzymene frisettes først ved pH 5,5 eller høyere i duodenum, og doseres etter lipaseinnhold [38]. Omtrent 85 % av pasientene med cystisk fibrose har pankreasinsuffisiens som krever behandling [39].

Pasientgruppe Startdose (lipaseenheter)
Voksne Minst 40 000–50 000 til hovedmåltider og omtrent halvparten (20 000–25 000) til mellommåltider [38]
Barn, etter vekt 500–2 500 per kg og måltid [38]
Barn, etter fettinntak 500–4 000 per gram inntatt fett [38]
Spedbarn 5 000 per amming eller per 100–120 ml morsmelkerstatning, etter ekspertkonsensus [38]
Høyeste dose ved cystisk fibrose 2 500 per kg og måltid, totalt 10 000 per kg og døgn [39]

Dosen individualiseres etter symptomer, vektutvikling og fettinnholdet i måltidet, og effekten bør evalueres etter 4 til 8 uker [38]. Ved utilstrekkelig respons kontrolleres etterlevelse og inntaksteknikk, dosen økes og en protonpumpehemmer kan legges til [38]. Høye doser av eldre enzympreparater er assosiert med fibroserende kolonopati ved cystisk fibrose, og doseavhengig hyperurikosuri er sett hos barn [38, 39].

Andre eksempler på enzymer som brukes som legemidler er trombolytika som alteplase, rasburikase ved tumorlysesyndrom, asparaginase ved akutt lymfatisk leukemi og enzymerstatning ved lysosomale lagringssykdommer.

Kilder

  1. Johnson KA, Goody RS. The original Michaelis constant: translation of the 1913 Michaelis-Menten paper. Biochemistry 2011. PMID: 21888353
  2. Dybkaer R. The tortuous road to the adoption of katal for the expression of catalytic activity by the General Conference on Weights and Measures. Clinical Chemistry 2002. PMID: 11861460
  3. Siekmann L et al. IFCC primary reference procedures for the measurement of catalytic activity concentrations of enzymes at 37 degrees C. Part 1. The concept of reference procedures for the measurement of catalytic activity concentrations of enzymes. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2002. PMID: 12211661
  4. Schumann G, Klauke R. New IFCC reference procedures for the determination of catalytic activity concentrations of five enzymes in serum: preliminary upper reference limits obtained in hospitalized subjects. Clinica Chimica Acta 2003. PMID: 12482620
  5. Rustad P et al. The Nordic Reference Interval Project 2000: recommended reference intervals for 25 common biochemical properties. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation 2004. PMID: 15223694
  6. Simonsson P et al. New common reference intervals for clinical chemistry in the Nordic countries. A better basis for clinical assessment and cooperation. Läkartidningen 2004. PMID: 15055053
  7. Botros M, Sikaris KA. The de ritis ratio: the test of time. The Clinical Biochemist Reviews 2013. PMID: 24353357
  8. Abdul Razak AA et al. Factitiously Low Total Creatine Kinase Activity in Severe Rhabdomyolysis: A Case Series. Prague Medical Report 2025. PMID: 40966439
  9. Cabaniss CD. Creatine Kinase. I: Walker HK et al. (red.) Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 3:e uppl. Butterworths 1990. PMID: 21250193
  10. Khan AA et al. The Biochemical and Clinical Perspectives of Lactate Dehydrogenase: An Enzyme of Active Metabolism. Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets 2020. PMID: 31886754
  11. Panteghini M. Aspartate aminotransferase isoenzymes. Clinical Biochemistry 1990. PMID: 2225456
  12. Newsome PN et al. Guidelines on the management of abnormal liver blood tests. Gut 2018. PMID: 29122851
  13. Kwo PY et al. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. American Journal of Gastroenterology 2017. PMID: 27995906
  14. Henrion J. Hypoxic hepatitis. Liver International 2012. PMID: 22098491
  15. Barcellini W, Fattizzo B. Clinical Applications of Hemolytic Markers in the Differential Diagnosis and Management of Hemolytic Anemia. Disease Markers 2015. PMID: 26819490
  16. International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. New England Journal of Medicine 1993. PMID: 8141877
  17. Chavez LO et al. Beyond muscle destruction: a systematic review of rhabdomyolysis for clinical practice. Critical Care 2016. PMID: 27301374
  18. Siegel AJ et al. Elevated skeletal muscle creatine kinase MB isoenzyme levels in marathon runners. JAMA 1983. PMID: 6644963
  19. Thygesen K et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). European Heart Journal 2019. PMID: 30165617
  20. Byrne RA et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. European Heart Journal 2023. PMID: 37622654
  21. Banks PA et al. Classification of acute pancreatitis 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut 2013. PMID: 23100216
  22. Leppäniemi A et al. 2019 WSES guidelines for the management of severe acute pancreatitis. World Journal of Emergency Surgery 2019. PMID: 31210778
  23. Ismail OZ, Bhayana V. Lipase or amylase for the diagnosis of acute pancreatitis? Clinical Biochemistry 2017. PMID: 28720341
  24. Andersson ML et al. Butyrylcholinesterase deficiency and its clinical importance in anaesthesia: a systematic review. Anaesthesia 2019. PMID: 30600548
  25. Eddleston M et al. Management of acute organophosphorus pesticide poisoning. Lancet 2008. PMID: 17706760
  26. Karolinska Universitetslaboratoriet. Alaninaminotransferas, Aspartataminotransferas, Alkaliskt fosfatas, Glutamyltransferas gamma-, Laktatdehydrogenas, Kreatinkinas och Pankreasamylas, P-. Analysanvisningar, klinisk kemi. Hämtade 2026-10-13.
  27. Nome RV et al. Managing hemolysis in serum neuron-specific enolase measurements: an automated algorithm for routine practice. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation 2024. PMID: 38853575
  28. Lippi G et al. Influence of hemolysis on routine clinical chemistry testing. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2006. PMID: 16519604
  29. Remaley AT, Wilding P. Macroenzymes: biochemical characterization, clinical significance, and laboratory detection. Clinical Chemistry 1989. PMID: 2686862
  30. Moriyama T et al. Laboratory and clinical features of abnormal macroenzymes found in human sera. Biochimica et Biophysica Acta 2015. PMID: 25545221
  31. Wu AH et al. Macro creatine kinase types 1 and 2: clinical significance in neonates and children as compared with adults. Clinical Chemistry 1983. PMID: 6848262
  32. Stein W et al. Macro creatine kinase type 2: results of a prospective study in hospitalized patients. Clinical Chemistry 1985. PMID: 4064284
  33. Caropreso M et al. Prevalence and long-term course of macro-aspartate aminotransferase in children. Journal of Pediatrics 2009. PMID: 19111320
  34. Čásenská J et al. Significant elevations of serum amylase caused by macroamylase: Case reports and detection possibilities. Journal of Clinical Laboratory Analysis 2023. PMID: 36916750
  35. Weinshilboum RM, Sladek SL. Mercaptopurine pharmacogenetics: monogenic inheritance of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity. American Journal of Human Genetics 1980. PMID: 7191632
  36. Relling MV et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2019. PMID: 30447069
  37. Cheung ST, Allan RN. Mistaken identity: misclassification of TPMT phenotype following blood transfusion. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2003. PMID: 14560161
  38. de la Iglesia D et al. Pancreatic exocrine insufficiency. eClinicalMedicine 2026. PMID: 42011215
  39. Freswick PN et al. Pancreatic Enzyme Replacement Therapy in Cystic Fibrosis. Nutrients 2022. PMID: 35405954
  40. Grover KM, Sripathi N. Rhabdomyolysis. Muscle & Nerve 2026. PMID: 41367227

Oppdatert 29. september 2026

← Alle artikler