Cardiologi

Cytokiner og cellesignalering i immunsystemet

Viktige cytokinfamilier og funksjonene deres.

Sammendrag

Cytokiner er små, oftest utskilte proteiner som formidler kommunikasjonen mellom immunceller og mellom immunsystemet og øvrige vev. De virker i lave konsentrasjoner via spesifikke reseptorer, i første rekke lokalt, men ved kraftig frisetting også systemisk. Ut fra struktur og reseptortype deles de inn i type I-cytokiner (med undergrupper som deler reseptorkjedene γc, βc eller gp130), type II-cytokiner (interferoner og IL-10-familien), IL-1-familien, TNF-superfamilien, IL-17-familien, kjemokiner og TGF-β-familien. Type I- og type II-reseptorer mangler egen enzymaktivitet og signaliserer via januskinaser (JAK1, JAK2, JAK3 og TYK2) og STAT-transkripsjonsfaktorer, mens IL-1-, TNF- og IL-17-reseptorer fremfor alt aktiverer NF-κB, kjemokinreseptorer er G-proteinkoblede og TGF-β-reseptorer er serin/treoninkinaser. Cytokinsignaleringen styrer feber, akuttfasereaksjon, rekruttering av leukocytter, differensieringen av T-hjelpecellene og hematopoesen, og den begrenses av negativ tilbakekobling via blant annet SOCS-proteiner, IL-10, TGF-β og naturlige reseptorantagonister. Den kliniske betydningen framgår av arvelige defekter (X-bundet SCID, STAT3-mangel, defekter i IL-12/IFN-γ-aksen, IL-10-reseptormangel), av ervervet overaktivering (JAK2 V617F, cytokinstorm og cytokinfrigjøringssyndrom etter CAR-T-behandling) og av at cytokiner og JAK i dag er etablerte legemiddelmål, der hver blokade gir et mekanistisk forutsigbart bivirkningsmønster.

Definisjon og grunnbegreper

Cytokiner er utskilte eller membranbundne proteiner og glykoproteiner som regulerer cellevekst, differensiering, overlevelse og funksjon, fremfor alt i immunsystemet [1]. Begrepet er bredt og omfatter mer enn 200 faktorer, blant dem interleukiner (IL), interferoner (IFN), tumornekrosefaktorer (TNF), kolonistimulerende faktorer (CSF), kjemokiner og vekstfaktorer [2]. Navnene gjenspeiler ofte den funksjonen som ble beskrevet først, og ikke slektskap. Erytropoietin (EPO), veksthormon og prolaktin tilhører for eksempel samme strukturelle familie som flere interleukiner [2]. Inndeling etter struktur og reseptortype er derfor mer nyttig enn navnet.

I motsetning til klassiske hormoner produseres de fleste cytokinene av mange ulike celletyper, de skilles ut kortvarig etter aktivering, og de virker ofte over korte avstander i vevet [3, 4]. Virkningen kan være autokrin (på cellen som produserer det), parakrin (på celler i nærheten) eller endokrin (via blodet), som når IL-6 fra et inflammasjonsfokus induserer akuttfaseproteiner i leveren [4, 5].

Egenskap Betydning Eksempel
Pleiotropi Ett cytokin har ulike effekter på ulike målceller IL-6 stimulerer akuttfasereaksjon, hematopoese og immunrespons [4]
Redundans Flere cytokiner har overlappende effekter, ofte via felles reseptorkjeder IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 og IL-21 deler γc [6]
Synergi og antagonisme Cytokiner forsterker eller motvirker hverandre IL-12 driver Th1-differensiering og IL-4 Th2-differensiering [7]
Kaskadevirkning Ett cytokin induserer produksjon av det neste IL-1 induserer IL-6, som i sin tur induserer CRP i leveren [8]
Kontekstavhengighet Effekten avhenger av konsentrasjon, tidspunkt og samtidige signaler TGF-β gir regulatoriske T-celler, men sammen med IL-6 Th17-celler [9]

Cytokinfamilier og reseptorklasser

Type I- og type II-cytokiner har en felles struktur med fire α-helikser. Type I-reseptorene, også kalt hematopoietinreseptorer, har et bevart aminosyremotiv (WSXWS) som type II-reseptorene mangler. Begge reseptortypene mangler egen enzymaktivitet og er avhengige av januskinaser (JAK) som er bundet til den cytoplasmatiske delen av reseptoren [2]. Flere type I-cytokiner deler en signaliserende reseptorkjede: den felles γ-kjeden (γc), den felles β-kjeden (βc) eller gp130 [10]. Delte kjeder forklarer både redundansen og hvorfor en enkelt genetisk defekt kan slå ut flere cytokiner samtidig [6].

Familie Viktige medlemmer Reseptor og signalvei Hovedfunksjoner
Type I, γc-familien IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 Ligandspesifikk kjede og γc; JAK1 og JAK3 Lymfocyttenes utvikling, vekst, differensiering og overlevelse [6]
Type I, βc-familien IL-3, IL-5, GM-CSF Ligandspesifikk kjede og βc; JAK2 Myelopoese; IL-5 styrer eosinofile [2, 11]
Type I, gp130-familien IL-6, IL-27, onkostatin M, LIF, CNTF, kardiotrofin-1 gp130; JAK1, JAK2 og TYK2 Akuttfasereaksjon, hematopoese, B- og T-cellerespons [2, 4]
Type I, IL-12-familien IL-12, IL-23 Heterodimere reseptorer; JAK2 og TYK2 Th1-differensiering (IL-12) og Th17-respons (IL-23) [2, 12]
Type I, hormonlignende EPO, trombopoietin, veksthormon, prolaktin, leptin JAK2 Erytropoese, trombopoese, vekst, metabolisme [2]
Type II, interferoner IFN-α og IFN-β (type I), IFN-γ (type II), IFN-λ (type III) IFN-α/β og IFN-λ: JAK1 og TYK2; IFN-γ: JAK1 og JAK2 Antiviralt forsvar, makrofagaktivering [2, 13]
Type II, IL-10-familien IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26 JAK1 og TYK2 Antiinflammatorisk regulering (IL-10), beskyttelse av slimhinner (IL-22) [2, 14]
IL-1-familien IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33, IL-1-reseptorantagonist (IL-1Ra) Reseptorer med TIR-domene, felles med Toll-lignende reseptorer; NF-κB Medfødt inflammasjon, feber, alarmsignal ved vevsskade [15]
TNF-superfamilien TNF og ytterligere 18 ligander, blant annet CD40L, Fas-ligand og RANKL Strukturelt beslektede reseptorer; adaptorproteiner som aktiverer NF-κB eller kaspaser Inflammasjon, apoptose og nekroptose, vevshomeostase [2, 16]
IL-17-familien IL-17A til IL-17F Fem reseptorer; NF-κB og andre veier Nøytrofilrekruttering og forsvar mot bakterier og sopp [2, 9, 12]
Kjemokiner Cirka 50 ligander, for eksempel CXCL8 (IL-8) og CCL2 Cirka 20 G-proteinkoblede reseptorer med sju transmembrane segmenter Styrer migrasjon og posisjonering av alle immunceller [17]
TGF-β-familien TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 Serin/treoninkinasereseptorer; SMAD-proteiner Perifer toleranse, regulatoriske T-celler, Th17-differensiering [2, 18]
Ligander til reseptortyrosinkinaser Stamcellefaktor, M-CSF, PDGF Reseptorer med innebygd tyrosinkinaseaktivitet Hematopoese, makrofagutvikling [2]

Inndelingen har direkte praktisk betydning. JAK-hemmere påvirker bare cytokiner med type I- eller type II-reseptorer, mens for eksempel TNF, IL-1, IL-17 og kjemokiner signaliserer via andre veier [2].

Signaltransduksjon

JAK-STAT-veien

JAK-familien består av fire kinaser (JAK1, JAK2, JAK3 og TYK2) og STAT-familien av sju transkripsjonsfaktorer (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B og STAT6) [2]. Veien utgjør en direkte forbindelse fra cellemembran til cellekjerne og brukes av et stort antall cytokiner, interferoner og vekstfaktorer [19]:

  1. Cytokinet binder seg og fører sammen kjedene i reseptoren.
  2. De reseptorbundne JAK aktiveres og fosforylerer hverandre og tyrosinrester i den cytoplasmatiske delen av reseptoren.
  3. STAT-proteiner binder seg med SH2-domenene sine til de fosforylerte tyrosinene og fosforyleres i sin tur av JAK.
  4. Fosforylerte STAT danner dimerer, forflyttes til cellekjernen og binder seg til DNA.
  5. Målgener transkriberes, blant dem gener for negativ tilbakekobling.

Hvilken STAT som rekrutteres, bestemmer i høy grad den biologiske effekten, og samme STAT kan brukes av cytokiner med ulike funksjoner avhengig av celletype og sammenheng [20]. Tabellen oppsummerer viktige koblinger mellom cytokin, JAK og STAT [2, 19].

Cytokin JAK Dominerende STAT Eksempel på effekt
IL-2, IL-7, IL-15 JAK1 og JAK3 STAT5 T- og NK-cellenes vekst og overlevelse, regulatoriske T-celler [6]
IL-4 JAK1 og JAK3 STAT6 Th2-differensiering, IgE-klassebytte [6, 7]
IL-21 JAK1 og JAK3 STAT3 B-celledifferensiering, Th17-differensiering [6, 9]
IL-6 JAK1, JAK2 og TYK2 STAT3 Akuttfaseproteiner, Th17-differensiering [4, 9]
IL-10 JAK1 og TYK2 STAT3 Hemming av makrofagenes produksjon av proinflammatoriske cytokiner [14, 21]
IL-12 JAK2 og TYK2 STAT4 Th1-differensiering og IFN-γ-produksjon [7]
IL-23 JAK2 og TYK2 STAT3 Th17-cellenes vekst og stabilitet [9]
IFN-α og IFN-β JAK1 og TYK2 STAT1 og STAT2 (sammen med IRF9) Antiviral tilstand via interferonstimulerte gener [22]
IFN-γ JAK1 og JAK2 STAT1 Makrofagaktivering og avdreping av intracellulære mikrober [22, 23]
EPO og trombopoietin JAK2 STAT5 Erytropoese og trombopoese [2, 19]

IL-6 har to signaleringsmåter. Ved klassisk signalering binder IL-6 seg til den membranbundne IL-6-reseptoren, som hovedsakelig finnes på hepatocytter og visse immunceller. Ved såkalt trans-signalering danner IL-6 komplekser med løselig IL-6-reseptor, som kan binde seg til gp130 på så godt som alle celler og dermed utvide virkeområdet til IL-6 utenfor immunsystemet [24, 25].

NF-κB-veien og øvrige signalveier

Reseptorene i IL-1-familien og Toll-lignende reseptorer har et felles cytoplasmatisk TIR-domene og utløser lignende inflammatoriske program [15]. IL-1β og IL-18 dannes som inaktive forstadier som kløyves i inflammasomet, mens IL-1α og IL-33 også fungerer som alarmsignaler (damage-associated molecular patterns, DAMP) når de frisettes fra skadde celler [15]. Den felles sluttveien er transkripsjonsfaktoren NF-κB, som i hvile holdes tilbake i cytoplasmaet av hemmende IκB-proteiner. Når IκB fosforyleres og brytes ned, frigjøres NF-κB og induserer gener for blant annet proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner [26].

TNF-reseptorer signaliserer via adaptorproteiner. Avhengig av hvilket signalkompleks som dannes, fører aktiveringen enten til NF-κB-avhengig inflammasjon eller til programmert celledød i form av apoptose eller nekroptose [16]. Kjemokinreseptorene er G-proteinkoblede og styrer cellenes forflytning langs kjemokingradienter [17], og TGF-β-reseptorene er serin/treoninkinaser som virker via SMAD-proteiner [2, 18]. Signalveiene er ikke helt atskilte; STAT kan for eksempel også aktiveres av vekstfaktorer med reseptortyrosinkinaser, og krysstale mellom ulike reseptorer forekommer [2].

Negativ tilbakekobling

Cytokinsignaler må være kortvarige for ikke å skade verten. Den viktigste negative tilbakekoblingen for JAK-STAT-veien utgjøres av SOCS-familien (suppressors of cytokine signaling), der medlemmene induseres av STAT og deretter hemmer JAK og reseptorer. CIS, SOCS1 og SOCS3 regulerer blant annet polariseringen av CD4-positive T-celler og modningen av CD8-positive T-celler [27]. På cellenivå begrenses inflammasjonen i tillegg av antiinflammatoriske cytokiner som IL-10 og TGF-β [14, 18] og av naturlige antagonister som IL-1Ra, som binder seg til IL-1-reseptoren uten å aktivere den [15].

Cytokinenes funksjoner i immunforsvaret

Medfødt immunitet og systemisk inflammasjon

Når makrofager og dendrittiske celler aktiveres av mikrobielle produkter eller vevsskade, frisettes tidlig IL-1β, TNF og IL-6 sammen med kjemokiner som rekrutterer nøytrofile og monocytter [15, 16, 17]. Lokalt fører dette til endotelaktivering, økt karpermeabilitet og leukocyttrekruttering. Ved større frisetting oppstår systemiske effekter:

Systemisk effekt Hovedcytokiner Mekanisme og klinisk uttrykk
Feber IL-1, IL-6, TNF Signalering til hypothalamus via blant annet prostaglandin E2 [5, 24]
Akuttfasereaksjon IL-6, med bidrag fra IL-1 og TNF Leverens syntese av CRP, serumamyloid A og fibrinogen øker, mens albumin minker [4, 5]
Hypoferremi (lavt serumjern) ved inflammasjon IL-6 IL-6 induserer hepcidin i leveren, noe som senker serumjernet [28]
Karlekkasje, hypotensjon og organpåvirkning IL-6, IL-1, IFN-γ, TNF med flere Uttalt endotelaktivering ved cytokinstorm [24, 29]

Interferonene har en særstilling i virusforsvaret. Type I-interferoner (IFN-α og IFN-β) aktiverer via JAK-STAT et stort antall interferonstimulerte gener som til sammen gir cellene en antiviral tilstand [22]. Type III-interferoner (IFN-λ) virker hovedsakelig ved epiteliale barrierer og ser ut til å utgjøre en første forsvarslinje med mindre inflammatoriske bivirkninger, mens den kraftigere type I-responsen tar over når det lokale forsvaret ikke er tilstrekkelig [13]. IFN-γ, som fremfor alt produseres av NK-celler og Th1-celler, aktiverer makrofager og er nødvendig for forsvaret mot mykobakterier og andre intracellulære patogener [23].

Adaptiv immunitet og differensieringen av T-hjelpecellene

Når en naiv CD4-positiv T-celle aktiveres via T-cellereseptoren, avgjør cytokinmiljøet hvilken type T-hjelpecelle den utvikler seg til. Hver linje har sine polariserende cytokiner, sin STAT, sin hovedregulerende transkripsjonsfaktor og sitt karakteristiske cytokinmønster [7, 9].

T-hjelpecelle Polariserende cytokiner STAT Transkripsjonsfaktor Produserer Hovedfunksjon og sykdomskobling
Th1 IL-12, IFN-γ STAT4, STAT1 T-bet IFN-γ Forsvar mot intracellulære patogener; organspesifikk autoimmunitet [7]
Th2 IL-4 STAT6 GATA3 IL-4, IL-5, IL-13 Forsvar mot parasitter, IgE og eosinofili; allergi og astma [7]
Th17 TGF-β og IL-6 eller IL-21; IL-23 for stabilisering STAT3 RORγt IL-17A, IL-17F, IL-22 Forsvar mot bakterier og sopp; psoriasis og spondyloartritt [9, 12]
Indusert regulatorisk T-celle TGF-β, IL-2 STAT5 FOXP3 IL-10, TGF-β Perifer toleranse [7, 18]

IL-2 produseres av aktiverte T-celler og driver den klonale ekspansjonen deres, men er også nødvendig for regulatoriske T-celler, som uttrykker α-kjeden i den høyaffine IL-2-reseptoren (CD25) [6, 10]. Denne doble rollen gjør IL-2 til et mål for legemiddelutvikling, der modifiserte IL-2-varianter utformes for selektivt å favorisere enten regulatoriske eller effektor-T-celler [1].

Hematopoese

Flere type I-cytokiner er nødvendige for bloddannelsen. EPO og trombopoietin signaliserer via JAK2, og JAK2 er uunnværlig for den definitive hematopoesen: mus som mangler JAK2, dør i fosterstadiet [2]. IL-7 er nødvendig for T-celleutviklingen og IL-15 for NK-cellene, noe som forklarer hvorfor defekt γc gir mangel på begge celletypene [6]. IL-5 styrer veksten og aktiveringen av eosinofile og er dermed et mål ved eosinofil astma [11].

Avslutning av immunresponsen

IL-10 beskytter verten mot overdrevne responser på patogener og tarmflora, hovedsakelig ved å hemme myeloide celler, men har også betydning for sårtilheling og epitelreparasjon [14]. Hvor sentral denne bremsen er, vises av at barn med defekt IL-10-reseptor får alvorlig enterokolitt tidlig i livet, med økt TNF-produksjon fra mononukleære celler [21]. TGF-β opprettholder perifer toleranse mot kroppsegne og ufarlige antigener, for eksempel næringsmidler og tarmbakterier [18].

Klinisk betydning

Arvelige og ervervede defekter i cytokinsignaleringen

Medfødte feil i cytokinsignaleringen fungerer som eksperimenter i naturen og viser hvilke cytokiner som er uunnværlige hos mennesket. Infeksjonsmønsteret peker ofte ut den defekte signalveien.

Tilstand Defekt Påvirket signalering Klinisk bilde
X-bundet alvorlig kombinert immunsvikt (X-SCID) IL2RG (γc) IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 T- og NK-celler mangler, og B-cellene fungerer ikke [2, 6, 30]
JAK3-mangel JAK3, autosomal recessiv Samme cytokiner som ved X-SCID Samme bilde som X-SCID [2, 6]
Autosomalt dominant hyper-IgE-syndrom STAT3 Blant annet IL-6-signalering Eksem, abscesser, pneumonier med cystedannelse, høy IgE, vedvarende melketenner og skjelettavvik [31]
Mendelsk mottakelighet for mykobakteriell sykdom (MSMD) Blant annet IFNGR1, IFNGR2, IL12B, IL12RB1, STAT1 Produksjon av eller respons på IFN-γ Infeksjon med BCG og miljømykobakterier, salmonellose [23]
IL-10-reseptormangel IL10RA, IL10RB IL-10 (STAT3-fosforylering uteblir) Alvorlig enterokolitt med tidlig debut; allogen stamcelletransplantasjon ga remisjon hos den transplanterte pasienten [21]
Autoantistoffer mot IFN-γ Ervervet IFN-γ nøytraliseres i plasma Disseminert infeksjon med ikke-tuberkuløse mykobakterier og andre opportunistiske infeksjoner hos voksne uten hivinfeksjon [32]

Autoantistoffer mot IFN-γ ble påvist hos 88 prosent av asiatiske voksne med multiple opportunistiske infeksjoner i en studie fra Thailand og Taiwan, og tilstanden lignet avansert hivinfeksjon til tross for normale CD4-tall [32].

Det motsatte, ervervet overaktivering, ses ved myeloproliferative neoplasier. Mutasjonen JAK2 V617F i kinasets regulatoriske pseudokinasedomene gir konstitutiv kinaseaktivitet og overfølsomhet for cytokiner. Den finnes hos mer enn 80 prosent av pasientene med polycytemia vera [33] og forekommer også ved essensiell trombocytemi og myelofibrose [2].

Cytokinstorm og cytokinfrigjøringssyndrom

Cytokinstorm er et samlebegrep for livstruende systemisk inflammasjon med kraftig forhøyede cytokinnivåer og organdysfunksjon. Den kan utløses av infeksjoner, av hemofagocyttisk lymfohistiocytose (HLH) og makrofagaktiveringssyndrom (MAS) og av immunterapi [29]. Cytokinfrigjøringssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) etter behandling med CAR-T-celler eller T-celleengasjerende antistoffer er den tydeligste kliniske modellen for hvordan cytokinsignalering kan bli skadelig.

CAR-T-celler er T-celler som genetisk er utstyrt med en kimær antigenreseptor bestående av et antistoffragment (scFv), signaldomenet fra CD3ζ og et kostimulerende domene fra CD28 eller 4-1BB [24]. Nesten alle pasienter som behandles med CD19-rettede CAR-T-celler, får en viss grad av CRS. I registreringsstudiene ved akutt lymfatisk B-celleleukemi fikk opptil en tredjedel alvorlig CRS og opptil halvparten nevrotoksisitet, immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS). Risikoen er større ved høy tumorbyrde [24].

Forløpet illustrerer flere prinsipper fra avsnittene over [24]:

  1. CAR-T-cellene aktiveres ved tumoren, prolifererer og frisetter cytokiner.
  2. Monocytter og makrofager i omgivelsene aktiveres og blir hovedkilden til IL-6 og IL-1, det vil si at cytokinkaskaden sprer seg fra T-celler til myeloide celler.
  3. Cytokinene gir endotelskade og karlekkasje med feber, hypotensjon, hypoksi og organdysfunksjon.
  4. ICANS opptrer oftest etter at CRS-symptomene har avtatt, og cytokiner og aktiverte celler passerer da en skadet blod-hjerne-barriere.

Typisk forhøyet er IL-6, IL-8, IL-1Ra, CCL2 og CCL3, som ikke primært produseres av T-celler [24]. CRS graderes klinisk etter ASTCTs konsensus. Cytokinnivåer og CRP inngår ikke i graderingen, ettersom cytokinanalyser sjelden er tilgjengelige i tid og CRP-endringer henger minst 12 timer etter det kliniske bildet [34].

ASTCT-grad Feber Hypotensjon Hypoksi
1 ≥ 38,0 °C Ingen Ingen
2 ≥ 38,0 °C Krever ikke vasopressor Oksygen på lavflow-nesekateter (≤ 6 l/min) eller fritt flow
3 ≥ 38,0 °C Krever én vasopressor, med eller uten vasopressin Høyflow-nesekateter (> 6 l/min), ansiktsmaske, reservoarmaske eller venturimaske
4 ≥ 38,0 °C Krever flere vasopressorer (vasopressin ikke medregnet) Overtrykksventilasjon (CPAP, BiPAP, intubasjon og mekanisk ventilasjon)

Graden bestemmes av den mest uttalte av hypotensjon og hypoksi, og feber kan mangle dersom den er maskert av febernedsettende legemidler eller anticytokinbehandling [34]. HLH/MAS-lignende laboratoriefunn, som høyt ferritinnivå, er vanlige ved moderat til alvorlig CRS og regnes som en del av syndromet. Hypotensjon og hypoksi som kan forklares av annen årsak, for eksempel infeksjon, skal ikke tilskrives CRS [34].

Den sentrale rollen til IL-6 gjorde blokade av IL-6-reseptoren med tocilizumab til grunnbehandling. FDA godkjente i 2017 tocilizumab for alvorlig eller livstruende CRS etter CAR-T-behandling hos voksne og barn fra to års alder. I den retrospektive analysen responderte 69 prosent av pasientene i CTL019-kohorten og 53 prosent i KTE-C19-kohorten på én eller to doser [35]. Retrospektive data taler for at tocilizumab og kortikosteroider som gis når CRS alt har utviklet seg, ikke opphever den antitumorale effekten [34]. ICANS responderer derimot dårlig på tocilizumab, noe som stemmer med at intravenøst tocilizumab ikke når betydelige konsentrasjoner i spinalvæsken [34]. Dyremodeller har i tillegg vist at IL-1-blokade med anakinra, gitt forebyggende, kan forhindre CRS-relatert død uten at tumoreffekten til CAR-T-cellene går tapt, noe som har ført til kliniske studier av anakinra for å forebygge CRS og nevrotoksisitet [24].

Cytokiner og JAK som legemiddelmål

Kunnskapen om cytokinnettverkene har gitt en rekke målrettede legemidler. Valget av mål avgjør både effekten og bivirkningsmønsteret, ettersom hver blokade fjerner en spesifikk forsvarsfunksjon.

Mål Eksempler på legemidler Virkningsmåte Eksempler på bruk
TNF Infliximab, adalimumab, etanercept Nøytraliserende antistoff eller løselig reseptor Revmatoid artritt, psoriasis, spondyloartritt; inflammatorisk tarmsykdom (antistoffene, ikke etanercept) [16]
IL-6 og IL-6-reseptoren Tocilizumab, sarilumab, siltuximab Reseptorblokade (tocilizumab, sarilumab) eller nøytralisering av IL-6 (siltuximab) Revmatoid artritt, juvenil idiopatisk artritt, CRS etter CAR-T; multisentrisk Castlemans sykdom [4, 25, 29, 35]
IL-1 Anakinra, kanakinumab, rilonacept Rekombinant IL-1Ra, antistoff mot IL-1β henholdsvis løselig reseptorfusjonsprotein Autoinflammatoriske sykdommer [15]; vurderes ved kryptogen NORSE/FIRES [36]
IL-12/IL-23 og IL-17A Ustekinumab, sekukinumab Antistoff mot den felles p40-kjeden henholdsvis mot IL-17A Psoriasis og psoriasisartritt; sekukinumab også ved aksial spondyloartritt [12]
Type 2-cytokiner Mepolizumab, reslizumab, benralizumab, dupilumab, tezepelumab Blokade av IL-5 (mepolizumab, reslizumab), IL-5-reseptoren (benralizumab), α-kjeden i IL-4-reseptoren og dermed IL-4 og IL-13 (dupilumab) samt TSLP (tezepelumab) Alvorlig astma med type 2-inflammasjon [11]
JAK Tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib Intracellulær hemming av mange type I- og type II-cytokiner samtidig Revmatoid artritt, psoriasisartritt, ulcerøs kolitt; myelofibrose og polycytemia vera [2]

Effekten av type 2-rettede legemidler ved astma står i forhold til graden av type 2-inflammasjon, som enklest vurderes med antall eosinofile i blod og nitrogenoksid i utåndingsluft [11]. Ved kryptogen NORSE eller FIRES uten kliniske tegn på spesifikk autoimmun encefalitt anbefaler internasjonal konsensus at IL-1-reseptorantagonist eller IL-6-blokade sterkt vurderes, og at andrelinjes immunbehandling startes innen en uke dersom førstelinjebehandlingen, som bør innledes innen 72 timer, ikke er tilstrekkelig [36].

Bivirkningene følger ofte direkte av cytokinets fysiologiske rolle. TNF har en beskyttende rolle i forsvaret mot tuberkulose. Blant de første 70 rapporterte tuberkulosetilfellene etter infliximab debuterte sykdommen etter median 12 ukers behandling, og mer enn halvparten hadde ekstrapulmonal sykdom. Pasienter skal derfor screenes for latent tuberkulose før behandlingsstart [37]. JAK-hemmere påvirker mange cytokiner på én gang. I ORAL Surveillance ble pasienter med revmatoid artritt, minst 50 år og med minst én kardiovaskulær risikofaktor, randomisert til tofacitinib eller TNF-hemmer. Tofacitinib ga flere større kardiovaskulære hendelser (3,4 mot 2,5 prosent; HR 1,33; 95 % KI 0,91 til 1,94) og flere krefttilfeller (4,2 mot 2,9 prosent; HR 1,48; 95 % KI 1,04 til 2,09), og ikke-underlegenhet kunne ikke vises. Også herpes zoster og opportunistiske infeksjoner var hyppigere [38]. I tillegg til blokade utvikles også modifiserte cytokiner, for eksempel IL-2- og interferonvarianter med endret reseptoraffinitet eller forlenget halveringstid [1].

Kardiovaskulær betydning

Inflammasjonsveien fra NLRP3-inflammasomet via IL-1β og IL-6 til det leverdannede CRP har fått stor betydning innen kardiologien, og genetiske data taler for at IL-6-signalering er kausalt koblet til aterotrombose [8]. I CANTOS ble 10 061 pasienter med tidligere hjerteinfarkt og høysensitivt CRP på minst 2 mg/l randomisert til kanakinumab, et antistoff mot IL-1β, eller placebo. Dosen 150 mg hver tredje måned reduserte det sammensatte utfallet av ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke-fatalt hjerneslag og kardiovaskulær død (HR 0,85; 95 % KI 0,74 til 0,98) uten å påvirke blodlipidene. Fatale infeksjoner var hyppigere med kanakinumab, og totalmortaliteten var ikke forskjellig [39]. Studien ga dermed støtte til inflammasjonshypotesen ved aterosklerose, men viste også prisen for å hemme et cytokin som er nødvendig i infeksjonsforsvaret. Ziltivekimab, et antistoff mot IL-6-liganden, ble utviklet spesifikt for aterosklerotisk sykdom [8]. I utfallsstudien ZEUS ble 6 376 pasienter med aterosklerotisk hjerte- og karsykdom, kronisk nyresykdom og høysensitivt CRP på minst 2 mg/l randomisert til ziltivekimab 15 mg subkutant én gang i måneden eller placebo [41]. Ifølge hovedresultatene som sponsoren har lagt fram, reduserte ziltivekimab ikke risikoen for større kardiovaskulære hendelser (HR 0,99; 95 % KI 0,88 til 1,11), til tross for at fritt IL-6 og CRP sank som forventet. Alvorlige infeksjoner var hyppigere med ziltivekimab, og totalmortaliteten var ikke forskjellig [42].

At et cytokin er forhøyet ved en sykdom, eller at blokade senker inflammasjonsmarkørene, betyr altså ikke at blokaden hjelper. TNF har vært ansett å bidra til progresjonen av hjertesvikt, men i ATTACH-studien bedret infliximab ikke den kliniske tilstanden hos pasienter i NYHA-klasse III eller IV med ejeksjonsfraksjon på høyst 35 prosent, til tross for senket CRP og IL-6. Den høyere dosen økte risikoen for død eller sykehusinnleggelse for hjertesvikt (HR 2,84; 95 % KI 1,01 til 7,97) [40].

Doser som nevnes i teksten

Legemiddel Dose Sammenheng
Tocilizumab 8 mg/kg intravenøst som 60 minutters infusjon ved kroppsvekt minst 30 kg, 12 mg/kg ved kroppsvekt under 30 kg; høyst 800 mg per infusjon. Ved manglende klinisk bedring opptil tre ytterligere doser med minst 8 timers mellomrom CRS etter CAR-T-behandling hos voksne og barn fra to års alder, i henhold til preparatomtalen og FDAs godkjenning [35, 43]
Kanakinumab 50, 150 eller 300 mg subkutant hver tredje måned Studiedoser i CANTOS; bare 150 mg oppfylte den forhåndsspesifiserte signifikansgrensen [39]
Ziltivekimab 15 mg subkutant én gang i måneden Studiedose i ZEUS; ikke noe godkjent legemiddel [41]
Tofacitinib 5 eller 10 mg to ganger daglig Studiedoser i ORAL Surveillance [38]
Infliximab 5 eller 10 mg/kg intravenøst uke 0, 2 og 6 Studiedoser i ATTACH ved hjertesvikt; 10 mg/kg forverret utfallet [40]

Tolkning av cytokinmålinger

Enkeltstående cytokinverdier i plasma skal tolkes med forsiktighet. Cytokiner virker ofte lokalt og kortvarig, og plasmanivået gjenspeiler derfor ufullstendig aktiviteten i vevet [3]. I klinisk praksis brukes oftest nedstrømsmarkører som CRP, der produksjonen i leveren hovedsakelig drives av IL-6 [5, 8]. Ved CRS bygger både diagnose og gradering på det kliniske bildet, ikke på cytokinnivåer [34].

Kilder

  1. Leonard WJ, Lin JX. Strategies to therapeutically modulate cytokine action. Nat Rev Drug Discov 2023. PMID: 37542128
  2. Gadina M et al. Janus kinases to jakinibs: from basic insights to clinical practice. Rheumatology (Oxford) 2019. PMID: 30806710
  3. Altan-Bonnet G, Mukherjee R. Cytokine-mediated communication: a quantitative appraisal of immune complexity. Nat Rev Immunol 2019. PMID: 30770905
  4. Tanaka T et al. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol 2014. PMID: 25190079
  5. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999. PMID: 9971870
  6. Lin JX, Leonard WJ. The common cytokine receptor γ chain family of cytokines. Cold Spring Harb Perspect Biol 2018. PMID: 29038115
  7. Zhu J et al. Differentiation of effector CD4 T cell populations. Annu Rev Immunol 2010. PMID: 20192806
  8. Ridker PM, Rane M. Interleukin-6 signaling and anti-interleukin-6 therapeutics in cardiovascular disease. Circ Res 2021. PMID: 33998272
  9. Korn T et al. IL-17 and Th17 cells. Annu Rev Immunol 2009. PMID: 19132915
  10. Wang X et al. Structural biology of shared cytokine receptors. Annu Rev Immunol 2009. PMID: 18817510
  11. Israel E et al. Anti-cytokine biologics for asthma in adults. Lancet 2025. PMID: 41038208
  12. Schinocca C et al. Role of the IL-23/IL-17 pathway in rheumatic diseases: an overview. Front Immunol 2021. PMID: 33692806
  13. Lazear HM et al. Shared and distinct functions of type I and type III interferons. Immunity 2019. PMID: 30995506
  14. Saraiva M et al. Biology and therapeutic potential of interleukin-10. J Exp Med 2020. PMID: 31611251
  15. Dinarello CA. Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity. Immunol Rev 2018. PMID: 29247995
  16. Kalliolias GD, Ivashkiv LB. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nat Rev Rheumatol 2016. PMID: 26656660
  17. Griffith JW et al. Chemokines and chemokine receptors: positioning cells for host defense and immunity. Annu Rev Immunol 2014. PMID: 24655300
  18. Sanjabi S et al. Regulation of the immune response by TGF-β: from conception to autoimmunity and infection. Cold Spring Harb Perspect Biol 2017. PMID: 28108486
  19. O'Shea JJ et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med 2015. PMID: 25587654
  20. Villarino AV et al. Mechanisms and consequences of Jak-STAT signaling in the immune system. Nat Immunol 2017. PMID: 28323260
  21. Glocker EO et al. Inflammatory bowel disease and mutations affecting the interleukin-10 receptor. N Engl J Med 2009. PMID: 19890111
  22. Ivashkiv LB, Donlin LT. Regulation of type I interferon responses. Nat Rev Immunol 2014. PMID: 24362405
  23. Bustamante J et al. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: genetic, immunological, and clinical features of inborn errors of IFN-γ immunity. Semin Immunol 2014. PMID: 25453225
  24. Morris EC et al. Cytokine release syndrome and associated neurotoxicity in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol 2022. PMID: 34002066
  25. Kang S et al. Targeting interleukin-6 signaling in clinic. Immunity 2019. PMID: 30995492
  26. Hayden MS, Ghosh S. Shared principles in NF-kappaB signaling. Cell 2008. PMID: 18267068
  27. Yoshimura A et al. Negative regulation of cytokine signaling in immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol 2018. PMID: 28716890
  28. Nemeth E et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest 2004. PMID: 15124018
  29. Fajgenbaum DC, June CH. Cytokine storm. N Engl J Med 2020. PMID: 33264547
  30. Noguchi M et al. Interleukin-2 receptor gamma chain mutation results in X-linked severe combined immunodeficiency in humans. Cell 1993. PMID: 8462096
  31. Holland SM et al. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med 2007. PMID: 17881745
  32. Browne SK et al. Adult-onset immunodeficiency in Thailand and Taiwan. N Engl J Med 2012. PMID: 22913682
  33. James C et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005. PMID: 15793561
  34. Lee DW et al. ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biol Blood Marrow Transplant 2019. PMID: 30592986
  35. Le RQ et al. FDA approval summary: tocilizumab for treatment of chimeric antigen receptor T cell-induced severe or life-threatening cytokine release syndrome. Oncologist 2018. PMID: 29622697
  36. Wickström R et al. International consensus recommendations for management of new onset refractory status epilepticus (NORSE) including febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES): summary and clinical tools. Epilepsia 2022. PMID: 35951466
  37. Keane J et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001. PMID: 11596589
  38. Ytterberg SR et al. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2022. PMID: 35081280
  39. Ridker PM et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017. PMID: 28845751
  40. Chung ES et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003. PMID: 12796126
  41. Ridker PM et al. Rationale, design, and baseline clinical characteristics of the Ziltivekimab Cardiovascular Outcomes Trial: interleukin-6 inhibition and atherosclerotic event rate reduction. JAMA Cardiol 2026. PMID: 41369941
  42. Tsalouchos A, Dattolo PC. Targeting inflammation in chronic kidney disease: pathophysiological insights and emerging therapeutic strategies. J Clin Med 2026. PMID: 42739556
  43. Europeiska läkemedelsmyndigheten. RoActemra (tocilizumab). Produktresumé (EPAR).

Oppdatert 29. september 2026

← Alle artikler