Veterans Aging Cohort Study (VACS) 1.0-indeks

Klinisk bakgrunn

Pasienter med hiv som står på effektiv antiretroviral behandling (ART) har fortsatt økt dødelighet sammenlignet med demografisk like personer uten hiv, og denne overdødeligheten forklares ikke av CD4-tall eller HIV-1-RNA alene. De tradisjonelle hiv-markørene fanger opp immunologisk og virologisk status, men ikke den multiorgansskaden, inflammasjonen og akselerasjonen av aldring som bidrar til sykelighet og dødelighet hos behandlede pasienter [1]. VACS 1.0-indeksen ble utviklet for å samle denne informasjonen i én enkelt poengverdi: alder og tradisjonelle hiv-markører suppleres med biomarkører for anemi, leverfibrose (FIB-4), nyrefunksjon (eGFR) og hepatitt C-koinfeksjon, som alle er assosiert med totaldødelighet uavhengig av CD4 og HIV-1-RNA [1].

Instrumentet har to formål i klinisk arbeid: å anslå individuell dødelighetsrisiko hos pasienter som allerede står på eller starter med ART, og å sammenligne fysiologisk sykdomsbyrde over tid eller mellom pasienter som et supplement til tradisjonelle hiv-markører. Det er særlig nyttig når CD4 og HIV-1-RNA er uendret, men pasienten viser tegn på annen organdysfunksjon, der indeksen kan tallfeste det samlede risikobildet som ellers lett forblir skjult.

Beregning av Veterans Aging Cohort Study

VACS 1.0-indeksen beregnes som en sum av poeng fra ni variabler, der flere kombineres til sammensatte markører før poengsetting:

$$\text{VACS} = S_{\text{alder}} + S_{\text{CD4}} + S_{\text{HIV-RNA}} + S_{\text{Hb}} + S_{\text{FIB-4}} + S_{\text{eGFR}} + S_{\text{HCV}}$$

FIB-4 beregnes ut fra alder, ASAT, trombocyttall og ALAT:

$$\text{FIB-4} = \frac{\text{alder} \times \text{ASAT}}{\text{trombocyttall} \times \sqrt{\text{ALAT}}}$$

eGFR beregnes med firevariabel-MDRD:

$$\text{eGFR} = 186{,}3 \times S_{\text{kr}}^{-1{,}154} \times \text{alder}^{-0{,}203} \times 0{,}742^{[\text{kvinne}]} \times 1{,}21^{[\text{svart}]}$$

Poengtrinnene er 0 ved optimale verdier og stiger med forverring i henhold til kalkulatorens spesifiserte kategorier. Den teoretiske maksimumsskåren overstiger 100, men arbeidsområdet er tilnærmet 0 til 100, fordi multiplikatoren ble valgt for å gi dette området i utledningskohorten [1]. Til sammen kan en pasient med alle risikofaktorer maksimalt oppnå 164 poeng, noe som i praksis er svært uvanlig.

Utledningskohorten besto av 4 932 hivinfiserte menn i det amerikanske Veterans Affairs-systemet (VACS) som hadde fullstendige laboratorieverdier ett år etter ART-start, med 656 dødsfall i løpet av inntil fem års oppfølging [1]. Medianalderen var omtrent 53 år, alle var menn, og kohorten hadde høyere frekvens av HCV-koinfeksjon, leverfibrose og nedsatt nyrefunksjon enn valideringskohortene. Valideringen ble gjort i seks uavhengige kohorter innen ART Cohort Collaboration (ART-CC) i Europa og Nord-Amerika, med 3 146 pasienter og 86 dødsfall [1].

Tolkning i praksis

VACS 1.0 gir en kontinuerlig risikoskår der høyere verdier gjenspeiler økt totaldødelighet. Indeksen er ikke et binært beslutningsverktøy, men et supplement som integrerer fysiologisk sykdomsbyrde utover tradisjonelle hiv-markører. Følgende prinsipper gjelder for tolkningen i klinisk arbeid:

En stigende indeks over tid tyder på akkumulert organdysfunksjon og bør føre til utredning av behandlingsbare tilstander: leverfibrose, nedsatt nyrefunksjon, anemi og ukontrollert viremi. En pasient kan ha uendret CD4-tall og supprimert HIV-1-RNA, men likevel en stigende VACS-skår på grunn av tiltakende anemi, fallende eGFR eller stigende FIB-4, noe som viser at risikoen har økt til tross for virologisk kontroll.

En begrenset indeks som bare bruker alder, CD4-tall og HIV-1-RNA har noe lavere diskrimineringsevne (c-statistikk omtrent 0,72 i utledningskohorten, 0,78 i valideringskohortene), men krever ingen laboratoriepanel utover rutinemessig hiv-monitorering [1]. Den kan brukes når fullstendig laboratoriepanel ikke er tilgjengelig, men gir da ingen informasjon om komorbiditetsbyrden.

Validering og ytelse

I utledningskohorten (VACS) oppnådde indeksen en c-statistikk på 0,78 for totaldødelighet over fem år, mot 0,72 for den begrensede indeksen [1]. I den eksterne valideringskohorten (ART-CC, seks europeiske og nordamerikanske kohorter) var c-statistikken 0,82 for VACS 1.0 og 0,78 for den begrensede indeksen [1]. Indeksen diskriminerte bedre enn den begrensede indeksen for både hiv-relaterte og ikke-hiv-relaterte dødsfall, hos menn og kvinner, hos pasienter under og over 50 år, og hos pasienter med og uten HCV-koinfeksjon [1].

En ekstern validering i US Military HIV Natural History Study (NHS), en kohort som var betydelig yngre og friskere enn VACS, viste en c-statistikk på 0,78 for totaldødelighet, men med moderat overestimering av dødeligheten i denne lavrisikopopulasjonen [2]. Forfatterne bemerket at en mindre rekalibrering kunne forbedre tilpasningen for liknende unge, friske populasjoner. Kombinasjon av indeksverdier fra ART-start og seks måneder senere forbedret prediksjonen betydelig (net reclassification improvement 25,2 %) [2].

VACS 2.0, som tilfører albumin, antall hvite blodceller og BMI og bruker kontinuerlige variabler i stedet for kategoriske, økte c-statistikken fra 0,779 til 0,805 i VACS og fra 0,800 til 0,831 i ART-CC [3]. I en nordamerikansk kalibreringsstudie av VACS 2.0 (NA-ACCORD, 8 061 pasienter) var c-statistikken 0,842, med godt samsvar mellom predikert og observert dødelighet i alle undergrupper [4]. Disse resultatene gjelder imidlertid versjon 2.0, ikke den versjonen (1.0) som kalkulatoren beregner, men de bekrefter at instrumentets konsept er robust og overførbart.

Begrensninger

Utledningskohorten besto utelukkende av menn, hovedsakelig eldre enn 50 år, med høy frekvens av HCV-koinfeksjon og komorbiditet. Selv om ekstern validering i blandede europeiske og nordamerikanske kohorter viste god ytelse, også hos kvinner og yngre pasienter, er overførbarheten til populasjoner med annen demografi, lavere komorbiditetsbyrde eller annen hiv-epidemiologi dårligere undersøkt. Den unge, friske NHS-kohorten viste moderat overestimering, noe som tyder på at indeksen kan overvurdere risikoen i lavrisikopopulasjoner [2].

eGFR beregnes med firevariabel-MDRD, som inkluderer en etnisitetskoeffisient (1,21 for svart eller afroamerikansk). Denne koeffisienten er blitt stilt spørsmål ved, og flere institusjoner har gått over til rasenøytrale eGFR-formler. Brukes en rasenøytral formel, avviker den beregnede eGFR-verdien, og dermed poengsummen, fra hvordan indeksen ble utledet. Kalkulatoren bruker imidlertid MDRD med etnisitetskoeffisient, som er i samsvar med utledningen [1].

Indeksen bruker kategoriske variabler, noe som begrenser følsomheten for små endringer innenfor hver kategori. En pasient hvis CD4-tall synker fra 300 til 210 celler/µL, flyttes for eksempel ikke til en høyere poengkategori med mindre verdien passerer 200. VACS 2.0, som bruker kontinuerlige variabler, løser denne begrensningen, men krever andre variabler og mer kompleks beregning [3].

Indeksen er ikke utviklet for pasienter som ennå ikke har startet ART, og den er ikke validert for barn eller ungdom under 18 år. Den måler totaldødelighet og ikke spesifikke hiv-relaterte utfall. Den bør ikke brukes som eneste grunnlag for behandlingsbeslutninger, men ses som et supplement som setter hiv-markørene i sammenheng med den samlede fysiologiske sykdomsbyrden.

Kilder

1. Tate JP m.fl. An internationally generalizable risk index for mortality after one year of antiretroviral therapy. AIDS 2013;27(4):563-572. PMID: 23095314
2. Bebu I m.fl. The VACS index predicts mortality in a young, healthy HIV population starting highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2014;65(2):226-230. PMID: 24226058
3. Tate JP m.fl. Albumin, white blood cell count, and body mass index improve discrimination of mortality in HIV-positive individuals. AIDS 2019;33(5):903-912. PMID: 30649058
4. McGinnis KA m.fl. Discrimination and calibration of the Veterans Aging Cohort Study Index 2.0 for predicting mortality among people with human immunodeficiency virus in North America. Clin Infect Dis 2022;75(2):297-304. PMID: 34609485