Lille-modellen for alkoholhepatitt

Klinisk bakgrunn

Alvorlig alkoholhepatitt, definert med Maddreys diskriminantfunksjon (DF) ≥ 32, medfører en mortalitet på 20 til 50 prosent innen én måned uten spesifikk behandling [6]. Kortikosteroider er den eneste farmakologiske behandlingen som har vist overlevelsesgevinst ved alvorlig alkoholhepatitt, men effekten er begrenset: omtrent halvparten til to tredjedeler av pasientene responderer, og behandlingen gir økt infeksjonsrisiko [6,7]. Beslutningen om å fortsette eller seponere steroider etter én uke er derfor sentral. Å behandle videre hos en pasient som ikke responderer, betyr unødvendig immunsuppresjon uten tilsvarende nytte, og å seponere for tidlig hos en som er i ferd med å respondere, kan gi tap av en behandlingseffekt. Lille-modellen for alkoholhepatitt ble utviklet nettopp for tidlig å identifisere non-respondere og dermed styre om behandlingen skal fortsette eller avbrytes [1].

Beregning av Lille-modellen

Lille-modellen er en logistisk regresjonsmodell som kombinerer baselinjevariabler med bilirubinresponsen mellom dag 0 og dag 7 av kortikosteroidbehandling. Skåren beregnes i to trinn:

$$R = 3{,}19 - 0{,}101 \times \text{alder} + 0{,}147 \times \text{albumin dag 0} + 0{,}0165 \times (\text{bilirubin dag 0} - \text{bilirubin dag 7}) - 0{,}206 \times \text{nyresvikt} - 0{,}0065 \times \text{bilirubin dag 0} - 0{,}0096 \times \text{protrombintid}$$

$$\text{Lille} = \frac{e^{-R}}{1 + e^{-R}}$$

Variablene er: alder i år, albumin dag 0 i g/L, bilirubin dag 0 og bilirubin dag 7 i μmol/L, protrombintid i sekunder, og nyresvikt som en binær variabel (Ja = 1 hvis kreatinin > 1,3 mg/dL, tilsvarende 115 μmol/L, Nei = 0). Resultatet er en verdi mellom 0 og 1, der høyere verdi indikerer dårligere prognose og lavere sannsynlighet for steroidrespons.

Modellen ble utledet fra en prospektiv fransk kohort på 320 pasienter med alvorlig alkoholhepatitt (DF ≥ 32) som ble behandlet med kortikosteroider, med en valideringskohort på 118 pasienter [1]. Utfallsmålet var dødelighet ved 6 måneder. De seks variablene ble valgt ut fra reproduserbarhet og uavhengig prognostisk verdi i logistisk regresjon. I utledningskohorten oppnådde modellen en AUC på 0,89 ± 0,02 for prediksjon av 6-månedersdødelighet, og i valideringskohorten 0,85 ± 0,04 [1]. Dette var overlegent Child-Pugh (0,62), Maddrey (0,66), MELD (0,72) og Glasgow-skår (0,67) i samme populasjon [1].

Tolkning i praksis

Grenseverdien 0,45 skiller respondere fra non-respondere [1]. Pasienter med en verdi under 0,45 betraktes som respondere, og kortikosteroidbehandlingen fortsetter, vanligvis som en 28-dagerskur [6]. Pasienter med en verdi på 0,45 eller høyere betraktes som non-respondere, og kortikosteroidene skal seponeres [1,6].

I utledningskohorten var 6-månedersoverlevelsen 85 ± 2,5 prosent for respondere sammenlignet med 25 ± 3,8 prosent for non-respondere [1]. Grenseverdien 0,45 identifiserte omtrent 75 prosent av observerte dødsfall, og omkring 40 prosent av pasientene ble klassifisert som non-respondere [1].

Dag 7-vurderingen med Lille-modellen inngår i internasjonale retningslinjer for alkoholrelatert leversykdom, både EASL (2018) og ACG (2024), som en fast kontrollpost for om steroidbehandlingen skal videreføres [6]. I praksis betyr det at bilirubin bør tas som en planlagt prøve på dag 7, ikke etter klinisk skjønn: en manglende prøve gjør at beslutningen må tas uten den eneste validerte dynamiske markøren man har.

For non-respondere finnes ingen etablert farmakologisk erstatning med dokumentert effekt. Disse pasientene bør henvises for vurdering av levertransplantasjon i de tilfellene der de oppfyller kriteriene, og tidlig kontakt med transplantasjonssenter anbefales [6]. Palliativ medisinsk håndtering og alkoholavvenning er fortsatt viktige tiltak uansett behandlingsrespons.

Fordi steroidbehandling øker infeksjonsrisikoen, bør infeksjon aktivt letes etter og behandles både før oppstart og ved dag 7-vurderingen. En interkurrent infeksjon kan både forverre bilirubinutviklingen og gjøre at en høy Lille-skår feilaktig tolkes som manglende steroidrespons.

Validering og ytelse

Flere eksterne valideringer er gjennomført, med varierende resultater. I en dansk populasjonsbasert kohort på 274 pasienter med alkoholhepatitt presterte Lille-modellen med en AUC på 0,74 til 0,78 for 28-dagersmortalitet, noe som var lavere enn i utledningskohorten, men på nivå med andre prognostiske skårer (MELD, ABIC, Glasgow) [3]. I samme studie ble prediktiv evne bedre ved ny skåring på dag 7 [3].

I en britisk biopsiverifisert kohort på 71 pasienter oppnådde Lille-modellen en AUC på 0,81 for 30-dagersmortalitet og 0,82 for 90-dagersmortalitet hos pasienter med DF ≥ 32 [2]. Modellen hadde utmerket negativ prediktiv verdi (86 til 100 prosent), men lav positiv prediktiv verdi (17 til 50 prosent), noe som betyr at den er sterkere på å identifisere dem som kommer til å klare seg, enn på å forutsi død [2].

I den store STOPAH-studien, som omfattet 1 068 pasienter, ble både statiske skårer (MELD, ABIC, Glasgow, DF) og dynamiske skårer (Lille) evaluert [5]. Kombinasjonen av en statisk baselinjeskår med Lille-modellen på dag 7 reduserte antallet pasienter som ble eksponert for kortikosteroider, og bedret 90-dagersutfallet sammenlignet med strategien der alle med DF ≥ 32 behandles og evalueres med Lille [5]. En senere studie av Louvet og medarbeidere, med en utledningskohort på 538 pasienter og en valideringskohort på 604 pasienter, viste at kombinasjonen MELD + Lille var bedre enn MELD eller Lille alene for å predikere 2- og 6-månedersoverlevelse [4].

En amerikansk multisenterstudie innen Veterans Health Administration, som omfattet 2 618 pasienter med alvorlig alkoholhepatitt, fant at kortikosteroider ikke ga noen overlevelsesfordel etter justering for pasientkarakteristika [7]. Blant de 428 pasientene som ble klassifisert som respondere (Lille < 0,45), ble overlevelsen ikke påvirket av behandlingens varighet: en kortere kur (≤ 7 dager) var ikke dårligere enn en full 28-dagerskur [7]. Denne studien stiller dermed spørsmål både ved den generelle nytten av kortikosteroider og ved betydningen av behandlingslengde hos respondere, men en observasjonsstudie kan ikke utelukke indikasjonsskjevhet.

Begrensninger

Lille-modellen gjelder bare pasienter med alvorlig alkoholhepatitt som allerede har startet kortikosteroidbehandling. Den kan ikke brukes til å avgjøre om en pasient skal starte steroider, og den er ikke en generell prognostisk skår for alkoholhepatitt uavhengig av behandling. Modellen krever bilirubin på dag 7 og kan dermed ikke beregnes tidligere i forløpet. En dag 4-basert Lille-skår er foreslått, men er ikke like godt validert og brukes ikke i retningslinjene [6].

Nyresvikt skåres binært ved kreatinin > 1,3 mg/dL (115 μmol/L). Denne terskelverdien er høyere enn den i AKI-kriteriene og kan overse pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon. Grensen stammer fra utledningskohorten og er ikke revidert.

Modellen er utledet i en populasjon med DF ≥ 32 og kan ikke ekstrapoleres til pasienter med mildere sykdomsgrad. Den er heller ikke validert for pasienter med samtidig sepsis, gastrointestinal blødning eller annen kontraindikasjon mot kortikosteroider, siden slike pasienter vanligvis ekskluderes fra steroidbehandling og dermed fra studiene.

En vanlig feil er å tolke Lille-skåren som et mål på generell prognose heller enn på steroidrespons. En pasient kan ha en lav Lille-verdi og dermed være en responder, men likevel ha høy mortalitet på grunn av høy alder, uttalt leversvikt eller andre komorbiditeter. Kombinasjonen med en statisk skår (MELD eller ABIC) gir et mer komplett risikobilde [4,5].

En annen og rent teknisk fallgruve er enhetene. Modellen forutsetter protrombintid i sekunder, albumin i g/L og bilirubin i μmol/L. Settes INR inn i stedet for protrombintid i sekunder, eller bilirubin i mg/dL, blir den beregnede verdien feil. Verdiene for dag 0 og dag 7 må i tillegg være analysert med samme metode, siden modellen bygger på differansen mellom dem.

Kilder

1. Louvet A m.fl. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 2007. PMID: 17518367
2. Papastergiou V m.fl. Nine scoring models for short-term mortality in alcoholic hepatitis: cross-validation in a biopsy-proven cohort. Aliment Pharmacol Ther 2014. PMID: 24612165
3. Sandahl TD m.fl. Validation of prognostic scores for clinical use in patients with alcoholic hepatitis. Scand J Gastroenterol 2011. PMID: 21591871
4. Louvet A m.fl. Combining data from liver disease scoring systems better predicts outcomes of patients with alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2015. PMID: 25935634
5. Forrest EH m.fl. Application of prognostic scores in the STOPAH trial: Discriminant function is no longer the optimal scoring system in alcoholic hepatitis. J Hepatol 2018. PMID: 29175535
6. Jophlin LL m.fl. ACG Clinical Guideline: Alcohol-Associated Liver Disease. Am J Gastroenterol 2024. PMID: 38174913
7. Durkin C m.fl. Survival benefit from corticosteroids in severe alcohol-associated hepatitis attributed to clinical and treatment differences in a large multicenter cohort. Clin Transl Gastroenterol 2025. PMID: 39620604