Maddreys diskriminantfunksjon

Klinisk bakgrunn

Maddreys diskriminantfunksjon ble laget for å løse et spesifikt problem: å identifisere hvilke pasienter med alkoholassosiert hepatitt som har så høy korttidsmortalitet at kortikosteroidbehandling kan begrunnes. Beslutningen er vanskelig uten et strukturert instrument, siden klinisk vurdering alene ikke skiller godt nok mellom pasienter som kommer til å overleve uten spesifikk behandling, og dem som har høy risiko for å dø innen 28 dager. Terskelen DF ≥32 har blitt den vedtatte definisjonen av alvorlig alkoholassosiert hepatitt og fungerer dermed ikke bare som en beslutningsstøtte for steroider, men som en diagnostisk grense som styrer hele den videre håndteringen.

Beregning av Maddreys diskriminantfunksjon

$$\text{DF} = 4{,}6 \times (\text{pasientens protrombintid} - \text{kontrollens protrombintid}) + \text{totalbilirubin (mg/dL)}$$

Variablene er:

• Pasientens protrombintid: pasientens målte protrombintid i sekunder
• Kontrollens protrombintid: laboratoriets referanseverdi for protrombintid i sekunder
• Totalbilirubin: serumkonsentrasjon i mg/dL

Instrumentet ble utledet fra en randomisert, dobbeltblind studie publisert i 1978, der 55 pasienter med alkoholassosiert hepatitt ble behandlet med prednisolon 40 mg daglig eller placebo i 28 til 32 dager [1]. Ved trinnvis diskriminantanalyse av laboratorieverdier assosiert med død ble to variabler identifisert som uavhengig predikerte mortalitet: forlengelsen av protrombintiden og bilirubinnivået ved studiestart. Da behandling ble tatt inn i analysen, viste kortikosteroider seg å redusere mortaliteten signifikant. Koeffisienten 4,6 ble valgt for å optimalisere diskriminasjonen mellom pasienter som døde, og dem som overlevde.

Det er viktig å merke seg at utledningskohorten var liten (55 pasienter) og fra én enkelt institusjon, og at instrumentet ble konstruert med en statistisk metode som siden har blitt stilt spørsmål ved i moderne valideringsstudier.

Tolkning i praksis

En verdi ≥32 betyr altså ikke automatisk at steroider skal gis. Den identifiserer pasienter der nytten potensielt er større enn risikoen, men beslutningen må veies mot kontraindikasjoner og pasientens samlede kliniske bilde. Særlig infeksjoner og gastrointestinal blødning er vanlige og utgjør absolutte eller relative hindre for steroidbehandling [3].

Etter at steroidbehandling er startet, er Lille-skår på dag 7 det etablerte verktøyet for å vurdere om pasienten responderer. En Lille-skår >0,45 indikerer at steroidene ikke har effekt og bør seponeres, siden disse pasientene har en mortalitet på rundt 40% ved 28 dager sammenlignet med rundt 10% hos dem som responderer [3]. Studier har vist at Lille-skår beregnet allerede fra dag 3 kan ha sammenlignbar prediktiv evne, noe som kunne forkorte unødvendig steroideksponering, men dette er ennå ikke standardpraksis [3].

Uavhengig av om steroider gis, utløser en DF ≥32 et par tiltak som gjelder alle: aktiv leting etter infeksjon med dyrkninger og eventuelt ascitesdiagnostikk, ernæringsstøtte med tilstrekkelig energi- og proteintilførsel, tiamin og annen vitaminsubstitusjon, samt strukturert hjelp til alkoholavhold. Avhold er den eneste intervensjonen som sikkert bedrer langtidsprognosen, og den samtalen bør starte under innleggelsen, ikke ved utreise.

Validering og ytelse

Maddreys diskriminantfunksjon er validert i flere eksterne kohorter, og resultatene viser en konsekvent, men middelmådig diskriminasjon. I en kryssvalidering av ni prognostiske modeller på 71 pasienter med biopsiverifisert alkoholassosiert hepatitt oppnådde DF en AUC på 0,71 for 30-døgnsmortalitet og 0,74 for 90-døgnsmortalitet [2]. Dette var dårligere enn MELD (0,79 og 0,84, henholdsvis), men på nivå med ABIC og GAHS. Alle modellene viste utmerket negativ prediktiv verdi (86 til 100%), men lav positiv prediktiv verdi (17 til 50%), noe som betyr at instrumentet er best egnet til å identifisere lavrisikopasienter heller enn til å bekrefte høy risiko [2].

I en stor global kohort med 2 124 pasienter fra 28 sentre og 10 land presterte mDF dårligst blant de statiske skåringssystemene, med en AUC på 0,724 for 30-døgnsmortalitet [4]. MELD 3.0 var signifikant bedre (AUC 0,761, p = 0,013), mens tradisjonell MELD (AUC 0,753) og ABIC (AUC 0,757) ikke skilte seg signifikant fra MELD 3.0 [4]. Forfatterne konkluderte med at mDF var det svakeste instrumentet for prediksjon av mortalitet, men bemerker at det fortsatt brukes bredt som terskel for å definere alvorlig alkoholassosiert hepatitt og dermed for å identifisere kandidater for steroidbehandling [4].

Kalibrering er ikke evaluert systematisk i samme grad som diskriminasjon, men den observerte tendensen er at DF overestimerer mortalitetsrisikoen i mer moderne kohorter, sannsynligvis fordi behandlingen av disse pasientene er blitt bedre siden 1978.

Begrensninger

Maddreys diskriminantfunksjon har flere vesentlige begrensninger som klinikeren må være klar over:

Avhengighet av protrombintidsmetodikk. Formelen bygger på differansen mellom pasientens og kontrollens protrombintid i sekunder. Siden protrombintiden påvirkes av reagens og analysator og ikke standardiseres på samme måte som INR, kan DF-verdien variere mellom laboratorier. Dette er en iboende svakhet sammenlignet med MELD, som bruker INR.

Utledet i en liten og gammel kohort. Opprinnelsesstudien omfattet 55 pasienter ved ett enkelt senter på 1970-tallet [1]. Mortaliteten i placeboarmen var 19% ved 28 dager, noe som speiler en tid med dårligere støttebehandling. Moderne pasienter har lavere mortalitet også uten steroider, noe som forskyver kalibreringen.

STOPAH-studien. Den største randomiserte studien av prednisolon ved alvorlig alkoholassosiert hepatitt, med 1 053 pasienter, kunne ikke påvise en signifikant reduksjon av mortaliteten ved 28 dager (OR 0,72, 95% KI 0,52 til 1,01, p = 0,06) [5]. Ved 90 dager og 1 år var det ingen forskjell i det hele tatt. Alvorlige infeksjoner var dobbelt så vanlige med prednisolon (13% mot 7%, p = 0,002) [5]. Dette understreker at DF ≥32 identifiserer en gruppe der nytten av steroider er usikker, ikke sikker.

Begrenset til alvorlig hepatitt. DF er ikke beregnet på å vurdere prognose ved mildere former for alkoholassosiert leversykdom eller på langtidsprognose. For pasienter med allerede etablert cirrhose og dekompensasjon er MELD et mer relevant instrument.

Ikke dynamisk. DF måles på ett tidspunkt og fanger ikke endring over tid. Lille-skår dekker denne funksjonen for behandlingsrespons, men for ubehandlede pasienter mangler DF evnen til å gjenspeile klinisk forverring eller bedring.

Enhetsfeil. Totalbilirubin skal settes inn i mg/dL. Brukes svaret direkte i μmol/L, blir DF kraftig overestimert; en verdi i μmol/L deles på 17,1 for å få mg/dL. På samme måte må protrombintiden være angitt i sekunder for både pasient og kontroll, ikke som INR eller prosent av normalverdi.

Kilder

1. Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, Weber FL Jr, Mezey E, White RI Jr. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology. 1978;75(2):193-9. PMID: 352788
2. Papastergiou V, Tsochatzis EA, Pieri G, m.fl. Nine scoring models for short-term mortality in alcoholic hepatitis: cross-validation in a biopsy-proven cohort. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(7):721-32. PMID: 24612165
3. Yang K, Nallapeta N, Hossein-Javaheri N, m.fl. Predictors and prognosticators of outcomes in alcoholic hepatitis: A retrospective single center study. World J Hepatol. 2025;17(2):483070. PMID: 40027567
4. Díaz LA, Fuentes-López E, Ayares G, m.fl. MELD 3.0 adequately predicts mortality and renal replacement therapy requirements in patients with alcohol-associated hepatitis. JHEP Rep. 2023;5(8):100727. PMID: 37456675
5. Thursz MR, Richardson P, Allison M, m.fl. Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med. 2015;372(17):1619-28. PMID: 25901427