Immunrelaterte bivirkninger ved nyretoksisitet - nefritt

Klinisk bakgrunn

Nyretoksisitet ved behandling med immunsjekkpunkthemmere (ICPi) forekommer hos omtrent 3 til 5 % av de behandlede pasientene og viser seg oftest som akutt nyreskade med akutt interstitiell nefritt som dominerende histologisk mønster [2,3]. Tidsforløpet er karakteristisk: nyreskaden inntrer median 14 til 16 uker etter behandlingsstart, noe som skiller den fra de fleste prerenale eller obstruktive årsaker til akutt nyreskade hos kreftpasienter [2,3].

Vanskeligheten ligger ikke i å oppdage at kreatinin stiger, men i å avgjøre hvor alvorlig reaksjonen er og hvilke konsekvenser den bør få for den onkologiske behandlingen. CTCAE-graderingen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 5.0) gir en strukturert skala som knytter størrelsen på kreatininstigningen til handlingsnivåer, fra fortsatt behandling med tettere kontroll til permanent seponering. ASCOs retningslinje fra 2021 bygger sin håndteringsalgoritme direkte på denne graderingen [1].

Beregning av CTCAE-gradering av immunrelatert nefritt

Graderingen bygger på forholdet mellom aktuelt serumkreatinin og kreatinin ved baseline (før behandling), samt om dialyse er indisert:

$$\text{Grad} = \begin{cases} 1 & \text{hvis } \Delta S_{cr} > 0{,}3 \text{ mg/dL eller } 1{,}5\text{-}2 \times S_{cr,\text{baseline}} \ 2 & \text{hvis } 2\text{-}3 \times S_{cr,\text{baseline}} \ 3 & \text{hvis } >3 \times S_{cr,\text{baseline}} \text{ eller } S_{cr} > 4{,}0 \text{ mg/dL} \ 4 & \text{hvis dialyse er indisert (livstruende)} \end{cases}$$

der $S_{cr,\text{baseline}}$ er kreatinin ved baseline (før behandling) og $S_{cr}$ er aktuelt kreatinin. $\Delta S_{cr}$ er økningen fra baseline.

Graderingen er ikke en prediksjonsmodell, men en standardisert toksisitetsskala utviklet av National Cancer Institute. CTCAE v5.0 ble publisert i 2017 og erstatter tidligere versjoner. ASCOs oppdaterte retningslinje fra 2021 sammenstilte evidens fra 175 studier og oversatte graderingen til konkrete anbefalinger for håndtering av immunrelaterte bivirkninger. Anbefalingene bygger på ekspertkonsensus, siden randomiserte studier mangler [1].

Kreatininverdiene i graderingen er oppgitt i mg/dL. For omregning til µmol/L, som er den vanlige enheten i norske laboratoriesvar, tilsvarer 1 mg/dL omtrent 88,4 µmol/L.

Tolkning i praksis

Graden avgjør tre beslutninger: om ICPi skal pauses, om kortikosteroid skal startes, og om pasienten trenger sykehusinnleggelse. ASCO-retningslinjen gir følgende handlingsnivåer [1]:

Ved grad 2 og høyere skal prerenale årsaker, obstruksjon og andre nefrotoksiske legemidler aktivt utelukkes før skaden tilskrives ICPi. Nyrebiopsi bør vurderes ved grad 3 og 4, særlig dersom kreatinin ikke bedres innen 48 til 72 timer etter pause av ICPi og utelukkelse av andre årsaker, siden histologisk bekreftelse av akutt interstitiell nefritt styrer valget av immunsuppresjon [1,4].

Kortikosteroid skal nedtrappes over minst 4 til 6 uker [1]. Ved manglende respons på kortikosteroid innen 3 til 5 dager anbefales tillegg av annen immunsuppresjon, for eksempel mykofenolat eller takrolimus [1].

Validering og ytelse

CTCAE-graderingen er ikke utviklet som en prediksjonsmodell og mangler derfor c-statistikk eller kalibreringsmål i tradisjonell forstand. Den kliniske verdien ligger i at den korrelerer med utfall i observerte kohorter. I den internasjonale multisenterstudien av Gupta m.fl. med 429 pasienter med ICPi-assosiert akutt nyreskade oppnådde 64 % nyrerestitusjon, definert som kreatinin som sank til høyst 1,5 ganger baseline innen 90 dager [3]. Behandling med kortikosteroid innen 14 dager fra diagnose var assosiert med høyere sannsynlighet for nyrerestitusjon (justert OR 2,64; 95 % KI 1,58 til 4,41), og tidlig oppstart innen 3 dager var bedre enn senere oppstart (justert OR 2,09; 95 % KI 1,16 til 3,79) [3].

I Cortazar m.fl. sin multisenterstudie med 138 pasienter var fordelingen ved nyrerestitusjon 40 % fullstendig, 45 % partiell og 15 % ingen restitusjon [2]. Blant dem som ble biopsert, hadde 93 % akutt tubulointerstitiell nefritt [2]. Manglende nyrerestitusjon var uavhengig assosiert med høyere dødelighet [2].

En systematisk oversikt av Xu m.fl. som omfattet 384 biopserte pasienter fra 127 studier, bekrefter at akutt interstitiell nefritt er det vanligste histologiske mønsteret (72 %), etterfulgt av glomerulære sykdommer (14 %) og systemiske sykdommer som vaskulitt og TMA (11 %) [4]. Fjorten prosent trengte dialyse, og 17 % hadde ingen nyrerestitusjon [4]. Forekomst av glomerulære skader var assosiert med økt risiko for tumorprogresjon, noe som understreker at nyrebiopsi ikke bare bekrefter diagnosen, men også kan påvirke den onkologiske prognosen [4].

Begrensninger

Graderingen gjelder bare akutt nyreskade som kan tilskrives ICPi etter at prerenale, obstruktive og andre legemiddelrelaterte årsaker er utelukket. Samtidig behandling med nefrotoksiske legemidler er en vanlig konfunderende faktor: i Cortazar-kohorten var 69 % av pasientene samtidig eksponert for legemidler som kan gi akutt interstitiell nefritt, blant annet protonpumpehemmere, NSAID og antibiotika [2]. Protonpumpehemmere var dessuten en uavhengig risikofaktor for ICPi-assosiert akutt nyreskade i både Cortazar- og Gupta-kohortene [2,3].

Graderingen fanger ikke opp pasienter med glomerulære ICPi-relaterte skader, for eksempel minimal change-sykdom eller vaskulitt, der kreatinin kan være bare moderat forhøyet til tross for alvorlig nyresykdom [4]. Hos slike pasienter er proteinuri og hematuri de ledende funnene, og CTCAE-kreatininkriteriene undervurderer alvorlighetsgraden.

Kombinasjonsbehandling med to ICPi (vanligvis anti-CTLA-4 og anti-PD-1/PD-L1) gir høyere risiko for nyretoksisitet enn monoterapi [2]. Lavere eGFR ved baseline er en uavhengig risikofaktor [2,3], noe som innebærer at pasienter med allerede nedsatt nyrefunksjon både har større tilbøyelighet til å utvikle ICPi-nefritt og har vanskeligere for å skille en ny skade fra kronisk nyresykdom i stabil fase.

Reeksponering (rechallenge) med ICPi etter en episode med nyretoksisitet medfører en residivrisiko på 16,5 til 23 % i de to store kohortene [2,3]. CTCAE-graderingen i seg selv angir ingen beslutning om reeksponering, men ASCO-retningslinjen anbefaler at grad 3 og 4 generelt fører til permanent seponering av ICPi [1].

Kilder

1. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, m.fl. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2021. PMID: 34724392
2. Cortazar FB, Kibbelaar ZA, Glezerman IG, m.fl. Clinical Features and Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitor-Associated AKI: A Multicenter Study. J Am Soc Nephrol 2020. PMID: 31896554
3. Gupta S, Short SAP, Sise ME, m.fl. Acute kidney injury in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer 2021. PMID: 34625513
4. Xu LY, Zhao HY, Yu XJ, m.fl. Clinicopathological Features of Kidney Injury Related to Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review. J Clin Med 2023. PMID: 36835884