International Consensus Classification (ICC): diagnostiske kriterier for systemisk mastocytose

Klinisk bakgrunn

Systemisk mastocytose er sjelden, med en anslått prevalens på omtrent 1 per 100 000 [2]. Kliniske presentasjoner er heterogene: uforklarlig anafylaksi, kutane lesjoner, cytopenier, hepatosplenomegali og malabsorpsjon kan alle være førstemanifestasjoner. Uten standardiserte kriterier blir diagnostikken inkonsistent. Mastceller utgjør <1 % av cellene i normal benmarg og kan overses i rutinefarging, og forhøyet serumtryptase har mange årsaker utover mastocytose. ICC 2022 [1] integrerer benmargsmorfologi, immunfenotype og molekylær diagnostikk til et binært utfall og utgjør sammen med WHO 5. utgave den gjeldende internasjonale standarden for å stille diagnosen [2].

Beregning av International Consensus Classification

Diagnosen systemisk mastocytose stilles etter følgende regel:

$$\text{SM} = \begin{cases} \text{diagnostisert} & \text{hvis Major} = 1 \land \text{Minor} \geq 1 \ \text{diagnostisert} & \text{hvis Minor} \geq 3 \land \text{Major} = 0 \ \text{ikke diagnostisert} & \text{ellers} \end{cases}$$

Majorkriteriet utgjøres av multifokale tette infiltrater av mastceller (aggregater med minst 15 mastceller) i benmargsbiopsi og/eller annet ekstrakutant organ. Fravær av majorkriteriet utelukker ikke diagnosen, siden tre minorkriterier er tilstrekkelig alene.

Minorkriteriene er fire:

1. Atypisk (f.eks. spindelformet) mastcellemorfologi hos >25 % av mastcellene på beinmargsutstryk/biopsi, eller umodne/atypiske mastceller. Normale mastceller er runde med runde kjerner og tett pakkede metakromatiske granula. Neoplastiske mastceller kan være spindelformede med lobulerte eller uregelmessige kjerner [2].

2. Aktiverende KIT-punktmutasjon i kodon 816 (f.eks. D816V) eller annen aktiverende KIT-mutasjon, påvist i benmarg, blod eller annet ekstrakutant organ. ICC 2022 utvidet dette kriteriet fra bare D816V til å omfatte enhver aktiverende KIT-mutasjon, inkludert mutasjoner i ekson 8, 9 og juxtamembrandomenet [1,2].

3. Avvikende immunfenotype: mastceller i benmarg, blod eller annet ekstrakutant organ som uttrykker CD25 og/eller CD2 og/eller CD30 utover normale mastcellemarkører. Normale modne mastceller uttrykker høyt CD117 (KIT) og intermediært CD33, men mangler CD25, CD2 og CD30 [2]. CD30 ble lagt til som godkjent avvikende markør i ICC 2022, i tillegg til CD25 og CD2 fra tidligere kriterier [1].

4. Serumtryptase ved baseline vedvarende >20 ng/mL, som ikke kan tilskrives samtidig myeloid neoplasi eller hereditær alfa-tryptasemi.

Kriteriene ble utarbeidet gjennom en konsensusprosess i en internasjonal klinisk rådgivende komité av patologer, hematologer, onkologer og genetikere, og ble publisert i 2022 [1]. I motsetning til en statistisk risikomodell bygger de på ekspertkonsensus og samlet klinisk erfaring, ikke på en utledningskohort med et definert utfall. En forløper var konsensusgruppens kriterieforslag fra 2021 (EU/USA), som senere ble videreutviklet i både ICC og WHO 5. utgave [2].

Tolkning i praksis

Når diagnosen er stilt, skjer subklassifisering ut fra mastcellebyrde og organengasjement: indolent systemisk mastocytose (ISM), smoldering systemisk mastocytose (SSM), aggressiv systemisk mastocytose (ASM), systemisk mastocytose med assosiert hematologisk neoplasi (SM-AHN) og mastcelleleukemi (MCL) [2]. B-funn indikerer høy mastcellebyrde uten organskade; C-funn indikerer organpåvirkning som begrunner cytoreduktiv behandling [2]. Valget mellom observasjon, KIT-hemmere (midostaurin, avapritinib) og allogen stamcelletransplantasjon styres av subtypen [2].

Validering og ytelse

ICC-kriteriene er konsensusbaserte og er ikke validert som en sammensatt modell med c-statistikk. Den enkelte ytelsen for hvert kriterium er imidlertid studert og er relevant for tolkningen.

KIT D816V påvises hos >90 % av voksne pasienter med systemisk mastocytose [2], noe som gjør mutasjonskriteriet til det mest sensitive minorkriteriet. I en studie innen amerikansk militærhelsetjeneste økte antallet molekylære KIT D816V-diagnoser fra 24 til 79 etter standardisering av testingen [3]. Høysensitive metoder som digital droplet PCR (ddPCR) forbedrer deteksjonsraten, særlig ved lav mastcellebyrde og lav variantallelfrekvens (VAF) [3].

Serumtryptase som minorkriterium har terskelen >20 ng/mL, men i screeningstudien til McMurray m.fl. [3] hadde basal serumtryptase ≥11,5 ng/mL en sensitivitet på 88,3 % for indolent systemisk mastocytose, mens terskelen >20 ng/mL hadde lav sensitivitet så vel som spesifisitet og ikke var nødvendig for å stille noen ISM-diagnose [3]. Den samme studien fant at genotypestratifisering av tryptase, med hensyn til hereditær alfa-tryptasemi, ga en sensitivitet på 84,2 % og en spesifisitet >90 %, noe som overgikk tryptasemåling uten slik hensyntagen [3]. Totalt ble antallet SM-diagnoser fordoblet fra 47 til 94 etter standardisering av screening og diagnostikk, med lavere gjennomsnittlig tryptase og lavere KIT D816V-VAF hos pasientene som ble diagnostisert etter standardiseringen, noe som tyder på at standardiserte kriterier muliggjør tidligere diagnose [3].

Avvikende CD25-uttrykk er spesifikt for neoplastisk mastocytose, men har lavere sensitivitet ved indolent sykdom med lav mastcellebyrde [2]. CD30 ble lagt til i ICC 2022 med mindre validerte data bak seg sammenlignet med CD25 og CD2 [2].

Begrensninger

Tryptasekriteriet forutsetter at hereditær alfa-tryptasemi og myeloid neoplasi er utelukket. Hereditær alfa-tryptasemi rammer omtrent 6 % av befolkningen og står for opptil 90 % av tilfellene med forhøyet basal serumtryptase i allmennbefolkningen [2]. Hos pasienter med systemisk mastocytose er prevalensen høyere, 17-18 %, og samtidig hereditær alfa-tryptasemi predisponerer for alvorligere anafylaksi, særlig ved Hymenoptera-giftallergi [2]. Sikker anvendelse av tryptasekriteriet krever tryptasegenotyping (TPSAB1) og vurdering av eventuell samtidig myeloid neoplasi, ellers blir kriteriet ubrukelig og kan føre til feil diagnose.

Benmargsbiopsi er et krav. Majorkriteriet og tre av fire minorkriterier krever benmargsmateriale. Kriteriene kan ikke anvendes ut fra perifert blod eller hudbiopsi alene. Hudlesjoner typiske for kutan mastocytose støtter mistanken, men kan ikke erstatte de benmargsbaserte kriteriene.

ICC og WHO 5. utgave skiller seg fra hverandre i detaljer. Begge ble publisert i 2022, men med subtile forskjeller i subklassifisering og håndtering av enkelte kriterier [2,4]. ICC utvidet KIT-mutasjonskriteriet til alle aktiverende KIT-mutasjoner og la til CD30 som avvikende markør, mens WHO 5. utgave har en delvis annerledes håndtering av disse aspektene [2,4]. I klinisk arbeid bør det oppgis hvilken klassifikasjon som er anvendt.

Pediatrisk mastocytose. Kriteriene er vellykket utviklet for voksne. Barn med kutan mastocytose har ofte mutasjoner i ekson 8 eller 9 snarere enn i kodon 816, og systemisk mastocytose er sjeldnere i barnealder [2].

Kilder

1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, m.fl. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood. 2022;140(11):1200-1228. PMID: 35767897
2. Li JY, Ryder CB, Zhang H, m.fl. Review and Updates on Systemic Mastocytosis and Related Entities. Cancers. 2023;15(23):5626. PMID: 38067330
3. McMurray JC, Pacheco CS, Schornack BJ, m.fl. Standardized indolent systemic mastocytosis evaluations across a health care system: implications for screening accuracy. Blood. 2024;144(4):408-419. PMID: 38635793
4. Rets A, George TI. Diagnosing Systemic Mastocytosis: State of the Art. Int J Lab Hematol. 2026;48(3):551-560. PMID: 41058066