Fatty Liver Index (fettleverindeks)

Klinisk bakgrunn

Fettleverindeks (Fatty Liver Index, FLI) dekker et behov som oppstår før ultralyd eller leverbiopsi er aktuelt: å anslå sannsynligheten for leversteatose ut fra antropometriske mål og laboratorieverdier som allerede er rutinemessig tilgjengelige. Beslutningen instrumentet støtter, er om en pasient skal gå videre til ultralyd av lever og intensivert livsstilsveiledning, eller om steatose kan avskrives med tilstrekkelig sikkerhet til at ytterligere utredning ikke er berettiget.

Ultralyd er den vanligste ikke-invasive metoden for å påvise leversteatose, men den er operatøravhengig og krever utstyr og tid. Biopsi, som er referansestandard for histologisk vurdering, er invasiv og uegnet til screening. En indeks basert på serumverdier og antropometri, som kan fungere som et første filter, har derfor en tydelig klinisk verdi, særlig i primærhelsetjenesten og i epidemiologiske studier der ressursene er begrensede.

Beregning av Fatty Liver Index

FLI beregnes ut fra fire variabler som alle inngår i rutinemessig klinisk vurdering: triglyserider, kroppsmasseindeks (BMI), gamma-glutamyltransferase (GGT) og midjeomfang. Formelen bygger på en logistisk regresjon der en lineær kombinasjon av disse variablene omregnes til en verdi mellom 0 og 100:

$$L = 0{,}953 \cdot \ln(\text{TG}$${\text{mg/dL}}) + 0{,}139 \cdot \text{BMI} + 0{,}718 \cdot \ln(\text{GGT}{\text{U/L}}) + 0{,}053 \cdot \text{midjeomfang}_{\text{cm}} - 15{,}745

$$\text{FLI} = \frac{e^L}{1 + e^L} \times 100$$

Utledningskohorten besto av deltakere i Dionysos Nutrition & Liver Study, en populasjonsbasert studie fra Campogalliano i Nord-Italia. Av 5 780 inviterte innbyggere i alderen 18 til 75 år deltok 3 345. Av disse ble 497 identifisert med mistenkt leversykdom (forhøyet ALAT, forhøyet GGT, HBsAg-positivitet eller HCV-RNA), og disse ble alders- og kjønnsmatchet med 497 kontroller. Etter eksklusjon av pasienter med hepatitt B eller C gjensto 216 personer med og 280 uten mistenkt leversykdom til den analysen der FLI ble utviklet [1]. Referansemetoden for leversteatose var ultralyd utført av én og samme operatør. Alkoholinntak ble vurdert med en 7-dagers kostdagbok.

Av tretten kandidatvariabler i den bootstrappede trinnvise logistiske regresjonen ble til slutt BMI, midjeomfang, triglyserider og GGT valgt ut. Insulin og hudfoldmål bedret ikke modellen nevneverdig når de andre variablene allerede inngikk, og ble utelatt av praktiske grunner. Modellens diskriminasjonsevne i utledningskohorten var AUC 0,84 (95 % KI 0,81 til 0,87) [1].

Tolkning i praksis

FLI er konstruert for to tydelige terskler, med en mellomsone der instrumentet ikke skal tolkes som sikkert i noen retning.

Tersklene stammer fra utledningskohorten, der FLI < 30 ga en sensitivitet på 87 % og FLI ≥ 60 en spesifisitet på 86 % [1]. Bruken av skåren er altså asymmetrisk: den er sterkest som verktøy for å utelukke steatose, og noe svakere for å bekrefte den.

Fallgruver i variablene

De fire variablene er robuste i den forstand at de finnes i de fleste journaler, men de er ikke spesifikke for lever. GGT stiger ved alkoholinntak, ved bruk av enzyminduserende legemidler og ved kolestase, og et forhøyet GGT av disse årsakene løfter FLI uten at det foreligger steatose. Triglyserider varierer betydelig med måltid og med glykemisk kontroll, slik at samme pasient kan havne på ulike sider av en terskel ved to målinger. Midjeomfanget er det målet som oftest utføres unøyaktig: det skal måles stående, ved slutten av en normal ekspirasjon, og ved samme anatomiske nivå hver gang. Ettersom BMI og midjeomfang inngår i samme formel, slår kroppssammensetningen inn to ganger, og en muskuløs person uten fettlever kan derfor få en moderat forhøyet indeks.

Validering og ytelse

Flere eksterne valideringer er gjennomført. I en tysk studie ble FLI validert i to populasjonsbaserte kohorter: SHIP (n = 4 222, nordøstre Tyskland) og EMIL (n = 2 177, Sør-Tyskland) [2]. I SHIP var AUC 0,817 og i EMIL 0,890. Kalibreringen var derimot problematisk i SHIP, der predikerte risikoer avvek betydelig fra de observerte, mens kalibreringen var god i EMIL. Forfatterne bemerket at ytelsen kan påvirkes av forskjeller i standardisering av ultralyddiagnostikk og laboratoriemetoder mellom sentre [2].

En italiensk observasjonsstudie (n = 1 069, 48 % menn, 52 % kvinner) evaluerte FLI og andre ikke-invasive tester for påvisning av MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) [3]. FLI var den beste ikke-invasive testen, med en samlet AUC på 0,82 og en optimal terskel ved 44. Studien fant likevel en påtakelig kjønnsforskjell: den optimale terskelen for kvinner var 32 (AUC 0,80) sammenliknet med 60 for menn (AUC 0,80) [3]. Dette innebærer at de etablerte tersklene < 30 og ≥ 60 kan fungere ulikt for menn og kvinner, og at kvinner med FLI i intervallet 30 til 59 kan ha en reelt forhøyet sannsynlighet for steatose som indeksen undervurderer.

FLI er også validert i en kohort av gravide fra Sri Lanka (n = 632, første trimester), der originalformelen viste en AUC på omkring 0,84 for påvisning av steatose grad II ved ultralyd [4]. Dette tyder på at FLI kan være nyttig også i svangerskap, selv om valideringen er begrenset til én populasjon og det kreves ytterligere studier.

Begrensninger

FLI er utledet for voksne i den generelle befolkningen og i første rekke validert for voksne med og uten mistenkt leversykdom. Den er ikke validert for barn. Referansemetoden i utledningsstudien var ultralyd, som ikke kan påvise steatohepatitt og har begrenset sensitivitet for lettgradig steatose. FLI vurderer altså bare sannsynligheten for fettlever, ikke inflammasjon eller fibrose, og må ikke brukes som surrogat for histologisk vurdering.

Kalibreringen har vist seg å variere mellom populasjoner [2], noe som innebærer at de sannsynlighetene FLI predikerer, ikke alltid stemmer med observert forekomst av steatose i en ny populasjon. Diskriminasjonsevnen (AUC) har derimot vært stabil i flere valideringer, noe som støtter bruken av tersklene til å styre videre utredning framfor til å angi en eksakt individuell sannsynlighet.

Instrumentet er ikke utformet for pasienter med betydelig alkoholinntak, selv om utledningsstudien fant at etanol ikke var en uavhengig risikofaktor for fettlever i den studerte populasjonen [1]. Ved mistenkt alkoholrelatert leversykdom eller andre spesifikke etiologier (for eksempel legemiddelindusert, autoimmun eller genetisk) skal FLI ikke brukes til å utelukke eller bekrefte steatose.

En viktig fallgruve er at FLI ikke erstatter vurdering av fibrose. En pasient med bekreftet steatose bør alltid gjennomgå risikostratifisering for fibrose, vanligvis med FIB-4 som første trinn og transient elastografi som andre trinn etter gjeldende retningslinjer [5]. At FLI er lav, utelukker ikke fibrose hos en pasient med andre risikofaktorer.

Retningslinjer og plassering i utredningen

Gjeldende europeiske retningslinjer fra EASL, EASD og EASO (2024) anbefaler ikke generell befolkningsscreening for fettleversykdom, men støtter aktiv oppsporing (kasusidentifisering) hos personer med kardiometabolske risikofaktorer, særlig type 2-diabetes og bukfedme med ytterligere en metabolsk risikofaktor [5]. Retningslinjene framhever en trinnvis modell der FIB-4 brukes først for fibroserisiko, fulgt av elastografi ved behov. FLI nevnes som en egnet ikke-invasiv test for påvisning av steatose etter ekspertkonsensus [3], men retningslinjene gir ingen spesifikk anbefaling om FLI som screeninginstrument i primærhelsetjenesten. I nordisk praksis følges i hovedsak disse europeiske retningslinjene, og FLI kan brukes som et supplerende verktøy for å prioritere hvilke pasienter som bør gå videre til ultralyd, ikke som en frittstående diagnostisk test.

Kilder

1. Bedogni G, Bellentani S, Miglioli L m.fl. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterol 2006. PMID: 17081293
2. Meffert PJ, Baumeister SE, Lerch MM m.fl. Development, external validation, and comparative assessment of a new diagnostic score for hepatic steatosis. Am J Gastroenterol 2014. PMID: 24957156
3. Crudele L, De Matteis C, Novielli F m.fl. Fatty Liver Index (FLI) is the best score to predict MASLD with 50% lower cut-off value in women than in men. Biol Sex Differ 2024. PMID: 38760802
4. Koralegedara IS, Warnasekara JN, Rathnayake A m.fl. Fatty Liver Index is a valid predictor of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in pregnancy. BMJ Open Gastroenterol 2022. PMID: 35728866
5. European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of Diabetes, European Association for the Study of Obesity. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD): Executive Summary. Diabetologia 2024. PMID: 38869512