CKD-prediksjon hos hivpositive pasienter

Klinisk bakgrunn

Kronisk nyresykdom er en av de vanligste ikke-aidsdefinerende komplikasjonene hos hivpositive pasienter og gir økt mortalitet, særlig gjennom kardiovaskulær sykdom. Risikoen påvirkes av en kombinasjon av tradisjonelle nyrerisikofaktorer (alder, hypertensjon, diabetes, kardiovaskulær sykdom) og hivspesifikke faktorer (lav nadir-CD4, hepatitt C-koinfeksjon, intravenøst misbruk). Samtidig er flere sentrale antiretrovirale legemidler, først og fremst tenofovirdisoproksilfumarat og boostede proteasehemmere, forbundet med nefrotoksisitet. Valget av antiretroviralt regime blir dermed en avveining mellom virologisk effekt og nyrerisiko, og uten et strukturert risikoverktøy har denne avveiningen en tendens til å bli intuitiv og inkonsekvent.

CKD-prediksjon hos hivpositive pasienter ble utviklet nettopp for å kvantifisere den femårsrisikoen for ny kronisk nyresykdom som en pasient med bevart nyrefunksjon bærer, og for å beregne hvordan denne risikoen endrer seg hvis et potensielt nefrotoksisk legemiddel legges til. Skåren er ikke et diagnostisk instrument, men en beslutningsstøtte for å individualisere valget av antiretroviral behandling og for å identifisere hvilke pasienter som trenger forsterket overvåking av nyrefunksjonen.

Beregning av CKD-prediksjon hos hivpositive pasienter

Modellen bygger på ni variabler, alle rutinemessig tilgjengelige i klinisk praksis. Skåren beregnes som en enkel sum:

$$\text{Poeng} = S_{\text{IVDU}} + S_{\text{kjønn}} + S_{\text{HCV}} + S_{\text{alder}} + S_{\text{eGFR}} + S_{\text{CD4}} + S_{\text{HT}} + S_{\text{CVD}} + S_{\text{DM}}$$

der de enkelte poengtrinnene er:

Negative poeng forekommer ved høy baseline-eGFR (>90, gir -6) og ved bevart nadir-CD4 (>200, gir -1), noe som betyr at en ung pasient med normal nyrefunksjon og godt bevart immunforsvar kan ende på en negativ totalskår.

Derivasjonskohorten besto av 17 954 hivpositive personer i Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs-studien (D:A:D), en prospektiv multinasjonal observasjonskohort. Inklusjonskriteriet var minst tre eGFR-verdier etter 1. januar 2004, med baseline definert som den første eGFR >60 mL/min/1,73m². Pasienter som alt var eksponert for tenofovir, atazanavir (uavhengig av boosting), lopinavir/ritonavir eller andre boostede proteasehemmere før baseline, ble ekskludert. CKD ble definert som bekreftet (minst 3 måneder fra hverandre) eGFR ≤60 mL/min/1,73m². I løpet av 103 185 personår utviklet 641 pasienter CKD, tilsvarende en insidens på 6,2 per 1000 personår (95 % KI 5,7 til 6,7) [1]. Modelleringen ble gjort med Poisson-regresjon, og de justerte insidensratioene for de ni variablene ble skalert til heltallspoeng.

Tolkning i praksis

Skåren oversettes til tre risikobånd med direkte kliniske konsekvenser:

Den kliniske verdien av skåren kommer klarest fram når den kombineres med beregning av number needed to harm (NNTH) ved oppstart av bestemte antiretrovirale legemidler. For tenofovirdisoproksilfumarat, atazanavir/ritonavir eller andre boostede proteasehemmere var NNTH etter 5 år 739 i lavrisikogruppen, 88 i middelrisikogruppen og 9 i høyrisikogruppen [1]. For ikke-boostet atazanavir eller lopinavir/ritonavir var tilsvarende NNTH 1 702, 202 og 21 [1]. Det betyr at blant høyrisikopasienter som starter tenofovirdisoproksilfumarat eller en boostet proteasehemmer, vil omtrent hver niende pasient utvikle CKD innen fem år bare på grunn av legemidlet.

Skåren er et beslutningsgrunnlag på det tidspunktet regimet velges, og den er ikke statisk. Alder, blodtrykk, diabetes og kardiovaskulær sykdom endrer seg over tid, og en pasient som lå i lav risiko ved oppstart kan flytte seg oppover i risikobåndene i løpet av noen år. Det er derfor rimelig å regne skåren på nytt ved en vurdering av regimet eller når en ny risikofaktor kommer til, framfor å behandle den som en engangsvurdering.

Validering og ytelse

Modellen ble validert eksternt i to uavhengige kohorter. Royal Free Hospital Clinic Cohort omfattet 2 548 pasienter, der 94 utviklet CKD i løpet av 18 376 personår (insidens 5,1 per 1000 personår, 95 % KI 4,1 til 6,1). Kontrollarmene i SMART/ESPRIT omfattet 2 013 pasienter, der 32 utviklet CKD i løpet av 8 452 personår (insidens 3,8 per 1000 personår, 95 % KI 2,5 til 5,1) [1,2]. I begge kohortene beholdt skåren god diskriminering. Harrells C-statistikk var 0,92 (95 % KI 0,90 til 0,93) for den fullstendige modellen med alle ni variablene og 0,91 for en kortere modell som utelot de kardiovaskulære risikofaktorene (hypertensjon, tidligere kardiovaskulær sykdom, diabetes) [1,2]. CKD-insidensen i de eksterne kohortene fulgte samme gradient over risikogruppene som i derivasjonskohorten, noe som taler for god kalibrering.

Det er verdt å merke seg at insidensen i SMART/ESPRIT-kohorten var lavere enn i D:A:D, noe som gjenspeiler forskjeller i pasientpopulasjonen: pasientene som ble rekruttert til SMART/ESPRIT hadde i gjennomsnitt høyere CD4-tall og færre koinfeksjoner. Likevel beholdt modellen evnen til å rangere pasienter etter risiko.

Begrensninger

Modellen er utviklet og validert utelukkende hos pasienter med baseline-eGFR >60 mL/min/1,73m² som ikke tidligere var eksponert for tenofovir eller boostede proteasehemmere. Den skal ikke brukes på pasienter der nyrefunksjonen alt har falt under 60, fordi slike pasienter har etablert CKD og ikke inngikk i derivasjonen.

To viktige variabler mangler i modellen. Etnisitet var ikke tilgjengelig i D:A:D-studien, og det er en betydelig begrensning fordi afrikansk opprinnelse er en kjent risikofaktor for CKD og hivassosiert nefropati. Proteinuri ble heller ikke målt, selv om albuminuri er en av de sterkeste prediktorene for fall i nyrefunksjon. En pasient med normal eGFR, men påvisbar albuminuri, kan dermed bli undervurdert av modellen.

Modellen predikerer risiko for CKD definert som eGFR ≤60, men fanger ikke opp tubulær nefrotoksisitet, som kan oppstå uten at eGFR faller under terskelen. Dette er særlig relevant for tenofovirdisoproksilfumarat, der proksimal tubulær skade kan komme før glomerulær funksjonsnedsettelse.

En egen tolkningsfelle gjelder selve kreatininmålingen. Flere legemidler som brukes i moderne regimer, blant dem dolutegravir, kobicistat og rilpivirin, hemmer den tubulære sekresjonen av kreatinin. Serumkreatinin stiger da litt i løpet av de første ukene etter oppstart og flater deretter ut, uten at den faktiske glomerulære filtrasjonen er endret. En slik tidlig og stabil endring i eGFR skal ikke forveksles med nefrotoksisitet, og den er heller ikke det modellen predikerer.

Til slutt er modellen utviklet på data samlet inn fra 2004 til 2013. Antiretroviral behandling har siden forskjøvet seg mot integrasehemmerbaserte regimer med lavere nefrotoksisitet, og tenofoviralafenamid er innført med betydelig bedre nyresikkerhet enn tenofovirdisoproksilfumarat. NNTH-verdiene gjelder spesifikt for de eldre preparatene og kan overvurdere den faktiske nyrerisikoen ved dagens regimer.

Retningslinjer og praktiske konsekvenser

Hivbehandling i Europa følger i stor grad retningslinjene fra European AIDS Clinical Society (EACS), som i 2019-versjonen spesifiserte at overvåking av nyrefunksjonen hos hivpositive pasienter skal omfatte eGFR samt albumin/kreatinin-ratio i urin for glomerulær sykdom og protein/kreatinin-ratio i urin for tubulær skade, i tråd med anbefalingene fra KDIGO [3]. EACS foretrekker nå ikke-boostede integrasehemmere som førstevalg, noe som reduserer behovet for boostede proteasehemmere og dermed også den nefrotoksisitetsrisikoen modellen primært er ment å veilede om. Tenofoviralafenamid er tilgjengelig og utgjør et alternativ til tenofovirdisoproksilfumarat hos pasienter med økt nyrerisiko, slik at en høy skår i modellen oftere fører til valg av et tryggere preparat enn til at effektiv behandling utsettes.

Kilder

1. Mocroft A, Lundgren JD, Ross M, m.fl. Development and validation of a risk score for chronic kidney disease in HIV infection using prospective cohort data from the D:A:D study. PLoS Med. 2015;12(3):e1001809. PMID: 25826420
2. Mocroft A, Lundgren J, Ross M, m.fl. A clinically useful risk-score for chronic kidney disease in HIV infection. J Int AIDS Soc. 2014;17(4 Suppl 3):19514. PMID: 25394023
3. Ryom L, Cotter A, De Miguel R, m.fl. 2019 update of the European AIDS Clinical Society Guidelines for treatment of people living with HIV version 10.0. HIV Med. 2020;21(10):617-624. PMID: 32885559