Tonsill- og orofarynkskreft: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Tonsillkreft utgjør sammen med kreft i tungebasis hoveddelen av orofaryngealt plateepitelkarsinom. Sykdommen omfatter to biologisk og prognostisk ulike grupper: HPV-mediert, vanligvis p16-positiv kreft, og p16-negativ kreft, som oftere er knyttet til tobakks- og alkoholeksponering. HPV-mediert kreft opptrer ofte med en liten eller vanskelig identifiserbar primærtumor, men med tydelige, iblant cystiske, lymfeknutemetastaser på halsen. En nyoppstått lateral resistens på halsen hos en voksen skal derfor betraktes som malign til det motsatte er vist [1,2].

Utredningen omfatter ØNH-status med fleksibel endoskopi, finnålsaspirasjon eller grovnålsbiopsi av halsresistens, biopsi av primærtumoren, p16-analyse av alt orofaryngealt plateepitelkarsinom samt kontrastforsterket MR eller CT av primærtumor og hals. CT thorax inngår i metastaseutredningen. FDG-PET-CT brukes framfor alt ved lokoregionalt avansert sykdom, ukjent primærtumor, usikre funn eller før kurativ behandling når fjernmetastaser ville endre behandlingen. Ved plateepitelkarsinommetastase på halsen uten synlig primærtumor skal diagnostikken særlig rettes mot ganetonsill og tungebasis.

Tidlige, velavgrensede tumorer kan behandles med transoral kirurgi og halsdisseksjon eller med definitiv strålebehandling. Ved mer avansert sykdom brukes vanligvis cisplatinbasert kjemoradioterapi eller kirurgi fulgt av risikotilpasset postoperativ strålebehandling eller kjemoradioterapi. HPV-status påvirker stadieinndeling og prognose, men gir ikke i seg selv grunnlag for redusert behandling utenfor kliniske studier. Cetuksimab må ikke erstatte cisplatin som rutinemessig deeskalering hos cisplatinegnede pasienter med HPV-mediert kreft, siden randomiserte studier har vist dårligere tumorkontroll og overlevelse [3,4].

Bakgrunn og epidemiologi

Anatomisk avgrensning

Orofarynks omfatter:

• ganetonsiller og tonsillefossene
• tungebasis inkludert lingualt tonsillevev
• den myke ganen
• bakre og laterale svelgvegger

Begrepet tonsillkreft betegner vanligvis malignitet i ganetonsillen. Tonsill og tungebasis inneholder lymfoepitelialt kryptevev der HPV-mediert karsinogenese hovedsakelig oppstår. Kreft i munnhule, nasofarynks, hypofarynks og larynks har annen stadieinndeling og delvis annen behandling og omfattes ikke her.

Mer enn 90 prosent av de maligne tumorene i orofarynks er plateepitelkarsinom. Mer uvanlige diagnoser er spyttkjertelkreft, lymfom, nevroendokrin kreft og metastaser fra annen primærtumor.

To etiologiske hovedgrupper

HPV-mediert og HPV-uavhengig orofarynkskreft skiller seg med hensyn til epidemiologi, tumorbiologi, klinisk presentasjon og prognose.

Insidensen av HPV-mediert orofarynkskreft har økt kraftig i høyinntektsland, samtidig som insidensen av flere tradisjonelt tobakksrelaterte hode- og halskreftformer har gått ned. Andelen HPV-mediert sykdom varierer mellom regioner og studiepopulasjoner, men overstiger i mange nordamerikanske og europeiske materialer 70 prosent. HPV16 forårsaker de fleste tilfellene [1,2].

Risikoen for HPV-mediert sykdom er knyttet til tidligere oral eksponering for høyrisiko-HPV. De fleste orale HPV-infeksjonene elimineres spontant. Det finnes ingen etablert klinisk identifiserbar premalign lesjon i tonsillekryptene og ikke noe anbefalt screeningprogram for asymptomatiske personer.

HPV-vaksinasjon reduserer forekomsten av orale og orofaryngeale infeksjoner med vaksinetypene. En systematisk oversikt fant en relativ reduksjon på omkring 83 prosent, men lang oppfølging kreves før tilsvarende effekt på kreftinsidensen kan kvantifiseres [5]. Vaksinasjon er forebyggende og har ingen etablert terapeutisk effekt på allerede diagnostisert kreft.

Tobakksrøyking er en sterk negativ prognostisk faktor også ved HPV-mediert sykdom. Pågående røyking bør derfor behandles aktivt med strukturert støtte til røykeavvenning. Høyt alkoholforbruk øker framfor alt risikoen for HPV-uavhengig kreft og for synkrone eller metakrone tumorer i øvre luft- og spiseveier.

Patofysiologi

Ved HPV-mediert kreft uttrykker høyrisiko-HPV de virale onkoproteinene E6 og E7. E6 fremmer nedbrytning av tumorsuppressoren p53, mens E7 inaktiverer retinoblastomproteinet. Inaktiveringen av retinoblastomproteinet fører til kraftig økt ekspresjon av p16. Dette forklarer hvorfor p16-immunhistokjemi fungerer som en praktisk surrogatmarkør for HPV-mediert orofarynkskreft [2].

p16-positivitet er imidlertid ikke det samme som påvist transkripsjonelt aktiv HPV-infeksjon. I en metaanalyse hadde p16-immunhistokjemi en sensitivitet på 94 prosent og en spesifisitet på 83 prosent målt mot HPV E6/E7-mRNA. Kombinasjonen p16 og HPV-DNA økte spesifisiteten til 96 prosent med fortsatt høy sensitivitet [6]. Diskordante tilfeller forekommer og kan ha en prognose som skiller seg fra dobbeltpositiv sykdom.

HPV-medierte tumorer er ofte mer strålefølsomme og immunogene og har bedre behandlingsrespons enn HPV-uavhengige tumorer. Forskjellen gir grunnlag for separat TNM-stadieinndeling, men ikke automatisk for redusert behandlingsintensitet.

Klinisk bilde

Vanlige symptomer og funn

HPV-mediert kreft i tonsill eller tungebasis kan være asymptomatisk i primærtumorområdet. Den vanligste første manifestasjonen er en uøm, nyoppstått lateral resistens på halsen. Metastasen kan være cystisk og feilaktig bli oppfattet som en benign lateral halscyste.

Andre symptomer er:

• ensidige halssmerter eller svelgsmerter
• dysfagi eller odynofagi
• referert ensidig otalgi med normale ørefunn
• følelse av fremmedlegeme
• asymmetrisk tonsill eller synlig tonsilltumor
• blodtilblandet saliv
• grøtet tale
• trismus
• vekttap
• kranialnervepåvirkning eller påvirket tungemotorikk ved avansert sykdom

HPV-uavhengig kreft gir oftere en ulcerert eller infiltrativ primærtumor med lokale smerter, svelgvansker og vekttap. HPV-mediert kreft opptrer derimot ofte med T1- eller T2-tumor og samtidig avansert nodal sykdom [2].

Alarmsymptomer

Følgende funn gir grunnlag for snarlig ØNH-vurdering:

• forstørret lymfeknute eller resistens på halsen hos en voksen uten infeksjon eller annen forklaring (mistanke etter det svenske standardiserte pasientforløpet, standardiserat vårdförlopp, for hode- og halskreft; henvisning til ØNH-avdeling)
• nyoppstått cystisk resistens på halsen hos en voksen
• ensidig tonsilleforstørrelse med slimhinneforandring, induration eller lymfeknute på halsen
• ensidige halssmerter eller referert otalgi uten benign forklaring
• progredierende dysfagi, odynofagi, trismus eller uforklart vekttap
• blodig saliv eller spontan blødning fra tonsilleregionen

En isolert tonsilleasymmetri uten slimhinneforandring, induration, lymfeknute på halsen eller symptomer har betydelig lavere risiko for malignitet. Vurderingen skal likevel individualiseres.

Utredning og diagnostikk

Initial klinisk vurdering

Anamnesen skal omfatte symptomvarighet, dysfagi, aspirasjon, smerter, otalgi, vekttap, tannstatus, tidligere malignitet, immunsuppresjon, røyking i pakkeår, alkohol, komorbiditet og funksjonsnivå. Seksualanamnese kreves ikke for diagnostikken og skal ikke brukes til å legge skyld på pasienten.

Status omfatter:

• inspeksjon og palpasjon av munnhule, ganetonsiller og tungebasis
• palpasjon av munngulv og tunge
• vurdering av trismus, tungemotorikk og kranialnerver
• systematisk palpasjon av samtlige lymfeknutenivåer på halsen
• fleksibel nasofaryngolaryngoskopi
• vurdering av luftvei, svelging, ernæring og funksjonsstatus (performance status)

Histologisk eller cytologisk verifisering kreves før kurativ behandling. Insisjonsbiopsi kan tas fra synlig primærtumor. Ved halsresistens er ultralydveiledet finnålsaspirasjon førstevalget. Grovnålsbiopsi brukes når cytologien er utilstrekkelig, eller når lymfom eller annen histologi mistenkes. Åpen lymfeknutebiopsi bør unngås før fullstendig hode- og halsutredning, siden den kan vanskeliggjøre senere halskirurgi og planlegging av strålebehandling [7].

Bildediagnostikk

Kontrastforsterket MR er særlig nyttig for tungebasis, bløtdelsutbredelse, dype tungemuskler, perineural vekst og skallebasis. Kontrastforsterket CT gir god vurdering av lymfeknutene på halsen, skjelettpåvirkning og karrelasjoner. Valget styres av lokal kompetanse, kontraindikasjoner og tilgjengelighet.

CT thorax inngår vanligvis i stadieinndelingen. FDG-PET-CT anbefales framfor alt ved:

• lokoregionalt avansert sykdom
• halsmetastase med ukjent primærtumor
• mistanke om fjernmetastaser eller synkron tumor
• uklare funn på MR eller CT
• planlagt kurativ behandling der metastasefunn ville endre behandlingen
• responsvurdering omkring tre måneder etter definitiv kjemoradioterapi

Bildediagnostikken bør når det er mulig utføres før større biopsi eller tonsillektomi, siden postoperative forandringer kan vanskeliggjøre tolkningen [7,8].

Patologi og HPV-diagnostikk

Alle orofaryngeale plateepitelkarsinomer skal analyseres med p16-immunhistokjemi. Positivitet defineres vanligvis som sterk og diffus nukleær og cytoplasmatisk innfarging i minst 70 prosent av tumorcellene [3,4].

HPV-spesifikk supplering med DNA- eller RNA-basert analyse bør vurderes ved:

• avvikende morfologi
• svak, fokal eller vanskelig tolkbar p16-innfarging
• p16-positiv tumor utenfor tonsill eller tungebasis
• lav forventet HPV-prevalens i populasjonen
• inklusjon i klinisk studie
• klinisk situasjon der sikker etiologisk klassifikasjon er særlig viktig

E6/E7-mRNA er den mest spesifikke markøren for transkripsjonelt aktiv HPV, men er ikke tilgjengelig overalt. HPV-DNA-PCR alene kan påvise en passasjerinfeksjon og bør ikke alene definere HPV-mediert kreft [2,6].

Halsmetastase med ukjent primærtumor

Ved plateepitelkarsinom i en lymfeknute på halsen uten synlig primærtumor skal p16 og ved behov HPV-spesifikk analyse utføres på metastasematerialet. En p16-positiv metastase taler sterkt for utgangspunkt i ganetonsill eller tungebasis, mens en metastase assosiert med Epstein–Barr-virus (EBV) gir mistanke om nasofarynkskreft.

Utredningen omfatter ny rettet endoskopi, MR eller CT og FDG-PET-CT. Hvis primærtumoren fortsatt ikke identifiseres, utføres undersøkelse i narkose med rettede biopsier. Ipsilateral ganetonsillektomi identifiserer en tidligere okkult tonsilltumor i omkring en tredjedel av tilfellene. I en metaanalyse var deteksjonsfrekvensen 34 prosent, og 10 prosent av de påviste tonsilltumorene var synkront bilaterale [9]. Bilateral tonsillektomi og transoral mukosektomi av tungebasis kan derfor være aktuelt i selekterte tilfeller. Transoral robotkirurgi (TORS) eller laserkirurgi øker muligheten for å påvise små tumorer i lingualt tonsillevev [8,9].

flowchart TD
A["Voksen med mistenkt tonsilltumor<br>eller lateral halsresistens"] --> B["ØNH-status og fleksibel endoskopi"]
B --> C["MR eller CT hals med kontrast<br>samt CT thorax"]
C --> D["Biopsi av primærtumor<br>eller nålebiopsi av lymfeknute"]
D --> E["Plateepitelkarsinom verifisert"]
E --> F["p16-analyse<br>og ved behov HPV-spesifikk test"]
F --> G["Primærtumor identifisert"]
F -->|"Ingen primærtumor identifisert"| H["FDG-PET-CT og undersøkelse i narkose"]
H --> I["Ganetonsillektomi og ved behov<br>tungebasisreseksjon for diagnostikk"]
G --> J["TNM 8 og multidisiplinær konferanse"]
I --> J
J --> K["Kurativ lokal eller<br>kombinert behandling"]
J --> L["Palliativ eller metastaserettet<br>behandling ved uhelbredelig sykdom"]

Stadieinndeling

TNM 8 bruker ulike stadiesystemer for p16-positiv og p16-negativ orofarynkskreft. Nedklassifiseringen av p16-positiv sykdom gjenspeiler bedre prognose og betyr ikke at behandlingen skal reduseres [7].

T-kategori

Slimhinneutbredelse fra tungebasis eller vallecula til epiglottis linguale flate regnes ikke som innvekst i larynks (T4/T4a).

Klinisk N-kategori ved p16-positiv sykdom

Patologisk N-kategori ved p16-positiv kreft bygger hovedsakelig på antallet metastatiske lymfeknuter: pN1 ved høyst fire og pN2 ved mer enn fire. For p16-negativ kreft brukes det tradisjonelle, mer detaljerte N-systemet der størrelse, antall, side og klinisk ekstranodal vekst vektlegges.

Vurdering før behandling

Alle pasienter bør diskuteres på en multidisiplinær hode- og halskonferanse med hode- og halskirurg, onkolog, radiolog, patolog, kjevekirurg eller tannlege, kontaktsykepleier, klinisk ernæringsfysiolog og logoped.

Før behandling dokumenteres:

• vekt, vekttap og ernæringsrisiko
• svelgfunksjon og aspirasjonsrisiko
• munnåpning og trismus
• tannstatus
• nyrefunksjon, hørsel og nevropati før cisplatin
• funksjonsstatus og komorbiditet
• røyking og alkoholavhengighet
• pasientens yrke, preferanser og forventede funksjonelle konsekvenser

Differensialdiagnoser

Den klinisk viktigste fallgruven er å betrakte en cystisk halsmetastase som en medfødt lateral halscyste. Hos en voksen skal en slik forandring utredes for HPV-mediert orofarynkskreft før benign kirurgi vurderes.

Behandling

Overordnede prinsipper

Behandlingen bestemmes av tumorens utbredelse, lateralisering, resektabilitet, forventet funksjonsresultat, HPV-status, komorbiditet og pasientens preferanser. Målet er å unngå trimodal behandling med kirurgi, strålebehandling og cytostatika når likeverdig tumorkontroll kan oppnås med færre modaliteter.

Randomisert dokumentasjon som direkte sammenligner kirurgi og strålebehandling, er begrenset. En Cochrane-oversikt fant lav eller svært lav sikkerhet for de fleste kirurgiske sammenligningene ved orofarynkskreft [10]. Behandlingen skal derfor sentraliseres til enheter med erfaring i både transoral kirurgi og moderne strålebehandling.

Tidlig og begrenset sykdom

For en godt lateralisert T1- eller T2-tumor uten eller med begrenset nodal sykdom er hovedalternativene:

1. transoral reseksjon, vanligvis TORS eller transoral lasermikrokirurgi, sammen med selektiv halsdisseksjon
2. definitiv intensitetsmodulert strålebehandling, med eller uten samtidig cisplatin avhengig av nodal sykdom og risikoprofil

Kirurgi er egnet når tumoren kan fjernes transoralt med frie marginer uten uttalt påvirkning på den myke ganen, tungebasisfunksjonen eller svelgets konstriktormuskulatur. Halsen behandles samtidig, siden okkult nodal metastasering er vanlig. Ved lateralisert tonsilltumor kan ensidig behandling være mulig, mens tumor nær eller over midtlinjen vanligvis krever bilateral halsbehandling.

Fordelen med kirurgi er patologisk stadieinndeling og muligheten for å unngå eller redusere adjuvant behandling ved lavrisikofunn. Ulempene er blødning, smerter, dysfagi, velofaryngeal insuffisiens og risikoen for at postoperativ strålebehandling likevel blir nødvendig.

ORATOR-studien sammenlignet strålebehandling med TORS og halsdisseksjon ved T1 til T2, N0 til N2-sykdom. Etter ett år var svelgrelatert livskvalitet statistisk bedre etter strålebehandling, men forskjellen nådde ikke det forhåndsdefinerte klinisk betydningsfulle nivået. TORS-gruppen hadde mer trismus og dysfagi, mens strålebehandlingsgruppen hadde mer hørselstap, tinnitus og nøytropeni [11]. Ved fem års oppfølging var det ingen forskjell i overlevelse eller progresjonsfri overlevelse, og svelgresultatene hadde konvergert. Munntørrhet var vanligere etter strålebehandling og smerter vanligere etter kirurgi [12]. Begge alternativene skal derfor presenteres med sine ulike toksisitetsprofiler.

Definitiv strålebehandling og kjemoradioterapi

Definitiv strålebehandling gis med intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT) eller volumetrisk modulert buebehandling (VMAT) for å redusere dosen til spyttkjertler, svelgmuskulatur, munnhule og mandibula. Makroskopisk tumor behandles vanligvis til 70 Gy i 33 til 35 fraksjoner. Elektive risikoområder får lavere dose gjennom simultant integrert boost eller sekvensiell teknikk.

Ved HPV-positiv sykdom anbefaler retningslinjen fra American Society for Radiation Oncology (ASTRO) samtidig cisplatin ved T3 til T4, flere lymfeknuter eller en lymfeknute større enn 3 cm. Ved mindre tumorbyrde kan strålebehandling alene være tilstrekkelig etter multidisiplinær vurdering [13].

Standard for cisplatinegnede pasienter er cisplatin 100 mg/m² intravenøst dag 1, 22 og 43 under konvensjonelt fraksjonert strålebehandling. To doser brukes i visse akselererte protokoller. Ukentlig cisplatin 40 mg/m² brukes også, særlig postoperativt eller når tolerabilitet prioriteres, men valget av regime bør følge lokalt behandlingsprogram.

Cisplatin krever adekvat nyrefunksjon, hørsel, benmargsfunksjon og allmenntilstand. Relative eller absolutte kontraindikasjoner er blant annet uttalt nedsatt nyrefunksjon, betydelig hørselstap, alvorlig nevropati, skrøpelighet og manglende evne til å tolerere væskebehandling. Alternativer kan være strålebehandling alene, karboplatin pluss 5-fluorouracil, taxanbasert behandling eller i selekterte tilfeller cetuksimab. Alternativene er ikke generelt likeverdige med cisplatin.

Cetuksimab er ikke deeskalering

I De-ESCALaTE HPV ble 70 Gy gitt sammen med cisplatin eller cetuksimab til pasienter med lavrisiko, HPV-positiv kreft. Alvorlig toksisitet var like vanlig, men toårsoverlevelsen var 97,5 prosent med cisplatin og 89,4 prosent med cetuksimab. Residivfrekvensen var henholdsvis 6,0 og 16,1 prosent [3].

RTOG 1016 bekreftet resultatet. Femårsoverlevelsen var 84,6 prosent med cisplatin og 77,9 prosent med cetuksimab. Lokoregional svikt var henholdsvis 9,9 og 17,3 prosent, uten klinisk relevant reduksjon av den samlede sene toksisiteten [4]. Cetuksimab skal således ikke erstatte cisplatin bare fordi tumoren er HPV-positiv, eller fordi man ønsker en mildere behandling.

Andre former for dose- eller volumreduksjon er fortsatt gjenstand for kliniske studier. HPV-positivitet, ung alder eller lav tobakksbelastning er ikke tilstrekkelige grunner til rutinemessig deeskalering [14].

Kirurgi og postoperativ behandling

Transoral kirurgi bør ha som mål frie marginer og kombineres med egnet ipsilateral eller bilateral halsdisseksjon. Åpne transmandibulære operasjoner forbeholdes tumorer som ikke kan behandles transoralt, og der den forventede nytten overstiger den funksjonelle skaden.

Etter kirurgi styres behandlingen av patologiske risikofaktorer.

Postoperativ strålebehandling gis vanligvis med 56 til 60 Gy ved intermediær risiko og 60 til 66 Gy mot høyrisikoområder. Samtidig cisplatin anbefales tydeligst ved positiv margin eller ekstranodal vekst [13]. En oppdatert kombinert analyse av RTOG 9501 og EORTC 22931 viste at postoperativ kjemoradioterapi reduserte lokoregionale residiv og bedret totaloverlevelsen i den samlede høyrisikopopulasjonen, men økte dødeligheten av andre årsaker. Nytten må derfor veies mot alder, komorbiditet og skrøpelighet [15].

Adjuvant behandling bør starte uten unødig forsinkelse, normalt innen seks uker etter operasjonen hvis sårtilhelingen tillater det.

Doseoversikt

Eksakte regimer, dosemodifiseringer og legemiddeltilgang skal følge gjeldende svensk nasjonalt eller regionalt vårdprogram. Svensk praksis kan avvike fra internasjonale retningslinjer, særlig når det gjelder cisplatinregime og alternativer ved kontraindikasjon mot cisplatin.

Ernæring, tannbehandling og svelgrehabilitering

Klinisk ernæringsfysiolog og logoped skal kobles inn før behandling. Pasienter med betydelig vekttap, aspirasjon, obstruksjon eller forventet uttalt mukositt kan trenge enteral ernæring. Det finnes ikke tilstrekkelig randomisert dokumentasjon for generelt å foretrekke nasogastrisk sonde framfor gastrostomi eller omvendt. Gastrostomi kan gi lengre sondeavhengighet og skal ikke legges profylaktisk uten individuell risikovurdering [16].

Svelgøvelser før og under strålebehandling kan bedre fysiologiske og funksjonelle svelgutfall, selv om optimal type og intensitet ikke er fastslått. Pasienten bør oppmuntres til å fortsette med trygg oral svelging når det er mulig [17].

Vurdering hos tannlege kreves før strålebehandling mot munnhule, mandibula eller spyttkjertler. Infeksjonsfoci og tenner med dårlig langtidsprognose i høydoseområdet behandles før behandlingsstart, med tilstrekkelig tid til tilheling. Forebyggende tannbehandling, fluorprofylakse og livslang oppfølging reduserer risikoen for karies og osteoradionekrose. Dokumentasjonen støtter ikke rutinemessig hyperbar oksygenbehandling for å forebygge eller behandle osteoradionekrose [18,19].

Residiverende eller metastatisk sykdom

Ved lokalt eller regionalt residiv vurderes først muligheten for kurativ salvagekirurgi. Rebestråling kan vurderes hos nøye selekterte pasienter. Enkelte eller få metastaser kan i visse tilfeller behandles med stereotaktisk strålebehandling, kirurgi eller annen lokal behandling.

Hvis sykdommen ikke kan behandles kurativt, analyseres PD-L1 som combined positive score (CPS). Første linjes systemiske behandling er vanligvis:

• pembrolizumab som monoterapi ved CPS minst 1, særlig ved lav symptombyrde og langsommere sykdom
• pembrolizumab sammen med platina og 5-fluorouracil ved CPS minst 1 når raskere tumorrespons er nødvendig
• annen cytostatika- eller cetuksimabkombinasjon når immunterapi er kontraindisert

KEYNOTE-048 viste at pembrolizumab som monoterapi bedret overlevelsen ved CPS minst 1, med størst effekt ved CPS minst 20. Pembrolizumab pluss platina og 5-fluorouracil bedret overlevelsen i hele studiepopulasjonen sammenlignet med cetuksimabbasert behandling [20]. Overlevelsesgevinsten vedvarte ved omkring fire års oppfølging [21]. Valget påvirkes av tumorvekst, symptomer, autoimmun sykdom, tidligere platinaeksponering, organfunksjon og pasientens ønsker.

Oppfølging og prognose

Tidlig responsvurdering

Etter definitiv kjemoradioterapi gjøres klinisk vurdering og FDG-PET-CT etter omkring 12 uker. Undersøkelse for tidlig etter behandling øker risikoen for falskt positive inflammatoriske funn.

PET-NECK-studien viste at PET-CT-styrt oppfølging etter kjemoradioterapi ved N2- eller N3-sykdom ga likeverdig overlevelse som planlagt halsdisseksjon, men betydelig færre operasjoner og komplikasjoner. I overvåkingsgruppen ble 54 pasienter operert, sammenlignet med 221 ved planlagt kirurgi [22]. Halsdisseksjon utføres derfor ved overbevisende gjenværende nodal sykdom, ikke rutinemessig etter komplett metabolsk respons. Ved vanskelig tolkbare funn kan ny bildediagnostikk etter kort intervall eller vevsprøve være aktuelt.

Klinisk oppfølging

Oppfølgingen er mest intensiv de første to årene, da risikoen for lokoregionalt residiv er høyest. Den skal omfatte:

• anamnese med hensyn til smerter, dysfagi, otalgi, hoste, vekttap og luftveissymptomer
• inspeksjon, palpasjon og fleksibel endoskopi
• ernærings- og svelgvurdering
• tannstatus, munntørrhet og trismus
• hørsel og nyrefunksjon etter cisplatin ved klinisk indikasjon
• TSH etter bestråling av skjoldbruskkjertelen, vanligvis årlig
• vurdering av røyking, alkohol, psykisk helse og tilbakeføring til arbeid
• rettet bildediagnostikk ved symptomer eller mistenkelige funn

Rutinemessig gjentatte PET-CT-undersøkelser hos asymptomatiske pasienter etter en negativ responsundersøkelse har ikke vist nytte og medfører falskt positive funn og stråleeksponering.

Sirkulerende tumorrelatert HPV-DNA er en lovende metode ved oppfølging av HPV-mediert kreft. En metaanalyse rapporterte en sensitivitet på 86 prosent og en spesifisitet på 96 prosent for deteksjon av residiv. Metoder, prøvetakingsintervaller og kliniske handlingsgrenser er ennå ikke tilstrekkelig standardiserte for å erstatte klinisk oppfølging og bildediagnostikk [23].

Sene komplikasjoner

Vanlige senfølger er:

• dysfagi og aspirasjon
• xerostomi og rask kariesutvikling
• smaksforandring
• trismus
• fibrose og nedsatt nakke- eller skulderfunksjon
• lymfødem
• hørselstap og tinnitus
• hypotyreose
• osteoradionekrose
• fatigue, depresjon og sosial isolasjon

Svelgproblemer kan debutere eller progrediere flere år etter behandlingen på grunn av fibrose og nevromuskulær dysfunksjon. Nyoppstått hoste ved måltider, gjentatte pneumonier eller uforklart vekttap skal føre til logopedisk og instrumentell svelgutredning.

Prognose

HPV-mediert sykdom har betydelig bedre prognose enn p16-negativ kreft. I eldre sammenliknende materialer var treårsoverlevelsen omkring 82 prosent ved HPV-positiv og 57 prosent ved HPV-negativ sykdom [7]. I moderne studier av selekterte pasienter med lavrisiko, HPV-mediert kreft har toårsoverlevelsen etter cisplatinbasert kjemoradioterapi nærmet seg 98 prosent [3].

Prognosen forverres av:

• T4- eller N3-sykdom
• fjernmetastaser
• høy tobakksbelastning og fortsatt røyking
• dårlig funksjonsstatus
• uttalt komorbiditet
• positiv margin eller ekstranodal vekst etter kirurgi
• ufullstendig behandling eller lengre uplanlagte avbrudd i strålebehandlingen

HPV-mediert kreft kan residivere senere og med mer varierende metastasemønster enn HPV-uavhengig kreft. Lunger, skjelett og lever er vanlige metastaselokalisasjoner. Den bedre prognosen innebærer samtidig at sene behandlingskomplikasjoner får stor betydning, noe som gjør langsiktig rehabilitering til en sentral del av behandlingen.

Kilder

1. You EL et al. Human papillomavirus-associated oropharyngeal cancer: review of current evidence and management. Current Oncology 2019. PMID: 31043814
2. Pinkiewicz M et al. Human Papillomavirus-Associated Head and Neck Cancers. Where are We Now? A Systematic Review. Cancer Management and Research 2022. PMID: 36465708
3. Mehanna H et al. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer: an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2019. PMID: 30449623
4. Gillison ML et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer: a randomised, multicentre, non-inferiority trial. Lancet 2019. PMID: 30449625
5. Nielsen KJ et al. The Effect of Prophylactic HPV Vaccines on Oral and Oropharyngeal HPV Infection: A Systematic Review. Viruses 2021. PMID: 34372545
6. Prigge ES et al. Diagnostic accuracy of p16INK4a immunohistochemistry in oropharyngeal squamous cell carcinomas: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Cancer 2017. PMID: 27859245
7. Mesia R et al. SEOM clinical guidelines for the treatment of head and neck cancer (2020). Clinical and Translational Oncology 2021. PMID: 33635468
8. Kalavacherla S et al. Updates in the management of unknown primary of the head and neck. Frontiers in Oncology 2022. PMID: 36185196
9. Di Maio P et al. Role of palatine tonsillectomy in the diagnostic workup of head and neck squamous cell carcinoma of unknown primary origin: A systematic review and meta-analysis. Head & Neck 2019. PMID: 30575162
10. Worthington HV et al. Interventions for the treatment of oral cavity and oropharyngeal cancers: surgical treatment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023. PMID: 37650478
11. Nichols AC et al. Radiotherapy versus transoral robotic surgery and neck dissection for oropharyngeal squamous cell carcinoma: an open-label, phase 2, randomised trial. Lancet Oncology 2019. PMID: 31416685
12. Nichols AC et al. Radiotherapy Versus Transoral Robotic Surgery for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: Final Results of the ORATOR Randomized Trial. Journal of Clinical Oncology 2024. PMID: 39303189
13. Margalit DN et al. Radiation Therapy for HPV-Positive Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: An ASTRO Clinical Practice Guideline. Practical Radiation Oncology 2024. PMID: 39078350
14. Rosenberg AJ et al. Optimizing Treatment De-Escalation in Head and Neck Cancer: Current and Future Perspectives. Oncologist 2021. PMID: 32864799
15. Zumsteg ZS et al. Re-examining Post-operative Chemoradiotherapy in Head and Neck Cancer: An Updated Long-Term Combined Analysis of RTOG 9501/EORTC 22931. Annals of Oncology 2025. PMID: 40680992
16. Nugent B et al. Enteral feeding methods for nutritional management in patients with head and neck cancers being treated with radiotherapy and/or chemotherapy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 23440820
17. Greco E et al. Dysphagia Treatment for Patients With Head and Neck Cancer Undergoing Radiation Therapy: A Meta-analysis Review. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2018. PMID: 29726363
18. Watson E et al. Clinical practice guidelines for dental management prior to radiation for head and neck cancer. Oral Oncology 2021. PMID: 34775180
19. Peterson DE et al. Prevention and Management of Osteoradionecrosis in Patients With Head and Neck Cancer Treated With Radiation Therapy: ISOO-MASCC-ASCO Guideline. Journal of Clinical Oncology 2024. PMID: 38691821
20. Burtness B et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: KEYNOTE-048. Lancet 2019. PMID: 31679945
21. Harrington KJ et al. Pembrolizumab With or Without Chemotherapy in Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Updated Results of the Phase III KEYNOTE-048 Study. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 36219809
22. Mehanna H et al. PET-NECK: a multicentre randomised Phase III non-inferiority trial comparing PET-CT-guided surveillance with planned neck dissection. Health Technology Assessment 2017. PMID: 28409743
23. Campo F et al. The landscape of circulating tumor HPV DNA and TTMV-HPVDNA for surveillance of HPV-oropharyngeal carcinoma: systematic review and meta-analysis. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research 2024. PMID: 39095868