Multifokal motorisk nevropati (MMN): diagnostikk og behandling

Sammendrag

Multifokal motorisk nevropati (MMN) er en sjelden, ervervet og immunmediert nevropati som nesten bare affiserer motoriske nervefibre. Typisk ses langsomt eller trinnvis progredierende, asymmetrisk svakhet i utbredelsesområdene til enkelte perifere nerver. Distale muskler i øvre ekstremiteter affiseres oftest. Objektiv nedsatt sensibilitet, øvre motornevrontegn samt tydelig bulbær eller respiratorisk affeksjon taler mot diagnosen [1].

Diagnosen bygger på klinisk fenotype og nevrofysiologi. Det viktigste elektrofysiologiske funnet er motorisk ledningsblokk på et sted som ikke er et vanlig kompresjonssted, med bevart sensorisk nerveledning gjennom samme nervesegment. Ledningsblokk kan imidlertid mangle eller ikke kunne påvises, særlig ved proksimalt blokk, lav distal amplitude av det sammensatte muskelaksjonspotensialet (CMAP) eller langtkommen aksonal skade. Et normalt anti-GM1-IgM utelukker ikke MMN. Spinalvæske og bildediagnostikk av nerver er støttende, ikke diagnostiske, undersøkelser.

Intravenøst immunglobulin (IVIG) er førstevalget i behandlingen. Vanlig induksjonsdose er 2 g/kg fordelt over 2 til 5 dager. Ved effekt trengs oftest individualisert vedlikeholdsbehandling, for eksempel 1 g/kg hver annen til hver fjerde uke eller 2 g/kg hver fjerde til hver åttende uke [2]. Subkutant immunglobulin (SCIG) er et alternativ for pasienter som er stabilisert med IVIG. Kortikosteroider og plasmautskiftning mangler dokumentert nytte og kan forverre svakheten. Forsinket behandling øker risikoen for irreversibelt aksonalt tap, muskelatrofi og varig funksjonsnedsettelse.

Bakgrunn og epidemiologi

MMN er en kronisk immunmediert motorisk nevropati som klinisk kan likne amyotrofisk lateral sklerose (ALS), progressiv muskelatrofi, radikulopati eller multiple mononevropatier. Den diagnostiske betydningen ligger først og fremst i at MMN, til forskjell fra motornevronsykdom, er behandlingsbar og ikke forkorter forventet levetid [3].

Rapportert prevalens ligger vanligvis mellom 0,3 og 0,7 per 100 000 innbyggere. I det sørøstlige England ble prevalensen anslått til 0,53 per 100 000 [4]. En nasjonal østerriksk kartlegging fant 0,65 per 100 000, mens en japansk undersøkelse anslo prevalensen til 0,29 per 100 000 [5,6]. Forskjellene kan delvis gjenspeile diagnostisk aktivitet og tilgang til nevromuskulær ekspertise. MMN er sannsynligvis underdiagnostisert.

Menn affiseres omtrent to til tre ganger så ofte som kvinner. Debuten skjer vanligvis mellom 30 og 50 års alder, men både juvenil og sen debut forekommer. I den østerrikske kartleggingen var gjennomsnittsalderen ved symptomdebut 44 år [5]. Omkring 80 prosent debuterer i øvre ekstremiteter, vanligvis med distal svakhet i hånd eller underarm. Omtrent en femtedel debuterer i beina [3].

Diagnostisk forsinkelse er vanlig. I større materialer har tiden mellom første symptom og diagnose ofte vært flere år. Den østerrikske kartleggingen fant en gjennomsnittlig forsinkelse på 5,5 år [5]. Forsinket diagnose er klinisk betydningsfull fordi vedvarende nodal dysfunksjon og ledningsblokk med tiden kan følges av aksonal degenerasjon. Når motoriske aksoner først er gått tapt, blir svakheten mindre reversibel til tross for immunbehandling.

Patofysiologi

MMN har tradisjonelt blitt betraktet som en demyeliniserende nevropati fordi ledningsblokk er det sentrale nevrofysiologiske funnet. Histopatologiske og eksperimentelle data taler imidlertid for at primær dysfunksjon ved Ranviers node og paranode, med sekundær aksonal skade, er minst like viktig som segmentell demyelinisering [1,7].

Gangliosidet GM1 finnes i motoriske og sensoriske nerver, men er særlig konsentrert rundt nodale og paranodale membranstrukturer. IgM-antistoffer mot GM1 kan aktivere den klassiske komplementveien, forstyrre organiseringen av natriumkanalene og påvirke ionebalansen i motoraksonet. Dette kan gi reversibel ledningssvikt og ledningsblokk. Ved langvarig immunologisk og metabolsk belastning kan kalsiumhomeostasen påvirkes og aksonal degenerasjon utvikles [7].

Anti-GM1-IgM påvises bare hos omkring 40 til 50 prosent av pasientene med konvensjonelle metoder. Fravær av antistoffet utelukker derfor ikke sykdommen. Seronegativitet kan skyldes at andre antigener er relevante, eller analysemetodens begrensede sensitivitet. Hypotesen om komplementmediert nodal skade støttes også indirekte av effekten av immunglobulin og av eksperimenter der komplementhemming beskyttet motornevroner mot antistoffmediert skade [1].

Den kliniske svakheten skyldes dermed to delvis overlappende mekanismer:

1. Funksjonell og potensielt reversibel ledningssvikt ved noden, ofte med ledningsblokk.
2. Sekundært aksonalt tap med denervasjon, atrofi og mer varig svakhet.

Denne inndelingen er viktig ved behandling. Rask bedring etter IVIG gjenspeiler sannsynligvis bedret nerveledning, mens restitusjon etter uttalt aksonalt tap krever langsom reinnervasjon og ofte blir ufullstendig.

Klinisk bilde

Typisk presentasjon

Svakheten er fokal, asymmetrisk og følger enkelte navngitte motoriske nerver snarere enn myotom eller en sammenhengende anatomisk region. En pasient kan for eksempel ha svakhet i håndleddsekstensjon og fingerekstensjon som følge av radialisaffeksjon, samtidig som nærliggende muskler med annen nerveforsyning er relativt bevart.

Vanlige debutsymptomer er:

• dropphånd
• nedsatt håndgrep eller finmotorikk
• vansker med å strekke eller abdusere fingrene
• svak tommelopposisjon
• droppfot
• vansker med å gå på hælene
• muskelkramper eller fascikulasjoner i den svake ekstremiteten
• kuldeutløst forverring av svakheten, såkalt kuldeparese

I en østerriksk kohort debuterte 77 prosent i øvre ekstremiteter og 92 prosent i distale muskler. Muskelatrofi forelå hos 88 prosent ved siste oppfølging, noe som illustrerer konsekvensene av langvarig aksonalt tap [5]. Kramper og fascikulasjoner forekommer hos opptil omkring 40 prosent og kan feilaktig lede tanken mot motornevronsykdom [3].

Forløpet er vanligvis langsomt progredierende over år. Noen pasienter har trinnvis forverring når ytterligere nervesegmenter affiseres. Andre har lange stabile perioder. Akutt monofasisk debut er ikke typisk.

Nevrologisk status

Undersøkelsen bør kartlegge hver svak muskel og relatere den til perifer nerve, rot og ryggmargssegment. Gradering bare med en global sumskår etter Medical Research Council (MRC-sumskår) kan overse klinisk betydningsfull svakhet i små håndmuskler.

Typiske funn er:

• asymmetrisk distal parese
• parese i utbredelsen til enkelte perifere nerver
• atrofi ved langvarig sykdom
• fascikulasjoner i affiserte muskler
• nedsatte reflekser i den affiserte ekstremiteten
• bevarte reflekser i klinisk upåvirkede områder
• normal sensibilitet eller bare lett nedsatt vibrasjonssans distalt i beina
• fravær av Babinskis tegn, klonus og spastisitet

Refleksene kan iblant være normale til tross for svakhet. Generelt livlige reflekser, særlig i kombinasjon med andre øvre motornevrontegn, taler sterkt mot MMN.

Subjektive distale parestesier forekommer hos et mindretall, særlig i beina. Uttalt nedsatt sensibilitet, sensorisk ataksi eller nevropatiske smerter er derimot atypisk og bør føre til ny vurdering av diagnosen.

Kranialnerveaffeksjon er sjelden. I det østerrikske materialet forekom hypoglossusaffeksjon hos 3,5 prosent [5]. Tydelig dysartri, dysfagi eller tungeatrofi bør vekke mistanke om motornevronsykdom, myositt eller annen nevromuskulær sykdom. Respiratorisk svakhet er svært uvanlig ved MMN.

Kliniske varselsignaler

Utredning og diagnostikk

Kliniske kjernekriterier

De europeiske kriteriene fra European Federation of Neurological Societies og Peripheral Nerve Society (EFNS/PNS) fra 2010 brukes fortsatt i stor utstrekning, selv om de har begrenset sensitivitet og må anvendes sammen med klinisk skjønn [8]. Kjernekriteriene omfatter:

1. Langsomt eller trinnvis progredierende, fokal og asymmetrisk svakhet i ekstremitetene, i utbredelsesområdet til minst to motoriske nerver.
2. Symptomvarighet over én måned.
3. Ingen objektiv nedsatt sensibilitet, bortsett fra lett nedsatt vibrasjonssans i beina.

Hvis bare én nerve er klinisk affisert, kan diagnosen fortsatt vurderes, men klassifiseringen blir mindre sikker.

Eksklusjonskriterier er:

• øvre motornevrontegn
• tydelig bulbær affeksjon
• uttalt nedsatt sensibilitet
• utbredt symmetrisk svakhet i løpet av sykdommens første uker

Kriteriene har ikke full sensitivitet. I en studie av 53 pasienter med MMN var sensitiviteten 47 prosent for definitiv MMN og 57 prosent for definitiv eller sannsynlig MMN. Da støttende kriterier ble inkludert, økte sensitiviteten til 64 prosent. Spesifisiteten var 98,5 prosent for definitiv og 97 prosent for definitiv eller sannsynlig MMN [9]. En pasient med svært typisk klinisk fenotype bør derfor ikke avvises bare fordi formelle elektrofysiologiske kriterier ikke er oppfylt.

Nevrofysiologi

Nevrografi og elektromyografi med nålelektrode (nål-EMG) skal utføres av klinisk nevrofysiolog med erfaring med inflammatoriske nevropatier. Undersøkelsen må være bred og rettet etter den kliniske svakheten. Medianus, ulnaris, radialis, musculocutaneus, peroneus og andre relevante nerver kan måtte undersøkes bilateralt.

Ledningsblokk

Ledningsblokk innebærer at en del av de motoriske aksonene leder impulsen ved distal stimulering, men ikke etter proksimal stimulering. Det ses som redusert negativt CMAP-areal eller redusert amplitude ved proksimal sammenlignet med distal stimulering.

For et definitivt ledningsblokk etter EFNS/PNS kreves i prinsippet:

• minst 50 prosent reduksjon av negativt CMAP-areal mellom distal og proksimal stimulering
• begrenset temporal dispersjon
• tilstrekkelig stort distalt CMAP, minst 1 mV og vanligvis minst 20 prosent av nedre normalgrense
• lokalisasjon utenfor vanlig kompresjonssted
• normal sensorisk nerveledning gjennom tilsvarende segment

Et mindre uttalt arealbortfall, vanligvis minst 30 prosent over et lengre segment i øvre ekstremitet, kan oppfylle kriteriene for sannsynlig ledningsblokk avhengig av temporal dispersjon og øvrige funn [8,10].

Arealet er ofte mer robust enn amplituden alene, fordi temporal dispersjon og fasekansellering kan gi tilsynelatende amplitudereduksjon. Teknikken må kontrolleres nøye. Utilstrekkelig proksimal stimulering, bevegelse av stimuleringselektroden, lav ekstremitetstemperatur, Martin-Gruber-anastomose og stor temporal dispersjon kan gi falskt positive eller vanskelig tolkbare resultater [10].

Blokk i medianus over karpaltunnelen, ulnaris over albuen eller peroneus over fibulahodet kan skyldes vanlig kompresjonsnevropati og er ikke tilstrekkelig for MMN-diagnose.

Øvrige nevrofysiologiske funn

Følgende kan forekomme, men er mindre spesifikt:

• moderat redusert motorisk ledningshastighet
• forlenget distal motorisk latens
• forlenget eller opphevet F-bølge
• temporal dispersjon
• lav CMAP-amplitude på grunn av aksonalt tap
• aktive denervasjonstegn
• kronisk nevrogen ombygging og reinnervasjon

Til forskjell fra kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati (CIDP) er den motoriske demyeliniseringen ofte fokal og domineres av ledningsblokk. Utbredt reduksjon i ledningshastighet, kraftig forlengede distale latenser og tydelige avvik i sensorisk nerveledning taler mer for CIDP eller multifokal CIDP.

Nål-EMG bør omfatte både klinisk affiserte og upåvirkede muskler i flere regioner. Utbredt aktiv og kronisk denervasjon som følger myotom eller flere sammenhengende spinale segmenter, særlig sammen med bulbær eller paraspinal denervasjon, øker mistanken om motornevronsykdom. Paraspinal denervasjon støtter radikulopati eller motornevronsykdom snarere enn MMN.

Fravær av påvisbart ledningsblokk utelukker ikke MMN. Blokket kan være for proksimalt for rutinemessig stimulering, ha forsvunnet gjennom uttalt aksonalt tap eller ligge i en nerve som ikke er undersøkt. Utvidet nevrografi øker sensitiviteten noe uten å forringe spesifisiteten merkbart [9].

Laboratorieundersøkelser

Anti-GM1-IgM bør analyseres ved klinisk mistanke. I en studie ble forhøyede titre av anti-GM1-IgM påvist hos 48 prosent, med 93 prosent spesifisitet sammenlignet med nevrologiske kontrollgrupper. Positiv prediktiv verdi var 66 prosent [11]. Antistoffer mot kombinasjonen GM1 og galaktocerebrosid økte sensitiviteten til 75 prosent, men reduserte spesifisiteten til 85 prosent. Resultatet påvirkes av analysemetode og titernivå.

Et høyt anti-GM1-IgM støtter diagnosen, men er ikke sykdomsspesifikt. Lave titre kan ses ved andre nevropatier og iblant hos personer uten MMN. Antistoffnivået er ikke et pålitelig mål på behandlingseffekt og trenger normalt ikke å følges serielt.

Grunnutredningen tilpasses differensialdiagnosene og kan omfatte:

• blodstatus, elektrolytter, kreatinin og leverstatus
• fastende glukose eller HbA1c
• TSH
• vitamin B12 og folat
• serumproteinelektroforese og immunfiksering
• kreatinkinase
• HIV-serologi ved risiko eller atypisk nevropati
• borreliaserologi bare ved relevant klinikk og eksponering
• ANA og andre autoimmune analyser ved systemsymptomer
• genetisk diagnostikk ved mistanke om hereditær nevropati

Kreatinkinase er normal eller lett forhøyet ved MMN. Uttalt stigning taler for myopati, for eksempel inklusjonslegememyositt.

Spinalvæske

Spinalpunksjon er ikke obligatorisk ved typisk klinikk og nevrofysiologi. Den er mest nyttig når CIDP, infeksjon eller malign infiltrasjon vurderes. Proteinnivået er oftest normalt eller lett forhøyet ved MMN. Et proteinnivå under 1 g/l har vært brukt som støttende kriterium, mens kraftig forhøyet protein sammen med sensoriske funn og utbredt demyelinisering taler mer for CIDP [8].

Celletallet skal være normalt. Pleocytose er ikke forenlig med ukomplisert MMN og krever en annen forklaring.

Nerveultralyd og MR-nevrografi

Nerveultralyd kan vise regional eller multifokal forstørrelse av nerverøtter, plexus eller perifere nerver. Forstørrelsen er ofte asymmetrisk og behøver ikke å sammenfalle med stedet for ledningsblokk. I en liten studie skilte forekomst av nerveforstørrelse i minst fire målepunkter MMN fra ALS med 87,5 prosent sensitivitet og 94,1 prosent spesifisitet [12]. Disse resultatene kan ikke uten videre generaliseres til alle laboratorier.

I en sammenlignende studie av behandlingsnaive pasienter med MMN eller CIDP påviste ultralyd nerveforstørrelse oftere enn MR. Ultralyd var patologisk hos 73 prosent, og MR viste forstørrelse hos 37 prosent. Kombinasjonen av metodene identifiserte avvik hos 83 prosent, men funnene skilte ikke sikkert MMN fra andre inflammatoriske nevropatier [13].

MR av plexus kan vise T2-signaløkning, kontrastoppladning eller nerveforstørrelse. Kvalitativ vurdering har imidlertid begrenset reproduserbarhet. I en studie var vurdererne enige i bare 52 prosent av undersøkelsene, og kappaverdien var 0,30 [14]. Små eller uspesifikke MR-funn skal derfor ikke alene danne grunnlag for diagnosen.

Nerveultralyd eller MR-nevrografi er mest berettiget når:

• den kliniske fenotypen er typisk, men ledningsblokk ikke påvises
• svært proksimalt blokk mistenkes
• MMN må skilles fra motornevronsykdom
• plexopati eller strukturell nerveskade må utelukkes

Nervebiopsi anbefales ikke rutinemessig. Suralisbiopsi undersøker en sensorisk nerve og gir sjelden diagnostisk informasjon ved en hovedsakelig motorisk sykdom [1].

Praktisk diagnostisk algoritme

flowchart TD
A["Asymmetrisk fokal<br>ekstremitetssvakhet"] --> B["Kartlegg svakheten til<br>perifer nerve, rot og myotom"]
B --> C["Øvre motornevrontegn,<br>uttalte sensoriske funn eller bulbær affeksjon"]
C -->|"Ja"| D["Utred alternativ diagnose,<br>særlig motornevronsykdom eller CIDP"]
C -->|"Nei"| E["Utvidet motorisk og<br>sensorisk nevrografi samt EMG"]
E --> F["Motorisk ledningsblokk<br>utenfor kompresjonssted"]
F -->|"Ja"| G["Normal sensorisk ledning<br>gjennom tilsvarende segment"]
G -->|"Ja"| H["MMN sannsynlig eller definitiv<br>etter samlet kriterievurdering"]
G -->|"Nei"| I["Vurder multifokal CIDP,<br>HNPP eller annen nevropati"]
F -->|"Nei"| J["Typisk MMN-fenotype vedvarer"]
J -->|"Ja"| K["Anti-GM1-IgM, utvidet nevrografi,<br>nerveultralyd eller MR av plexus"]
K --> L["Objektivt dokumentert<br>IVIG-forsøk kan vurderes"]
J -->|"Nei"| D
H --> M["Start IVIG ved funksjonspåvirkning<br>og følg objektiv behandlingseffekt"]
L --> M

Differensialdiagnoser

Den viktigste kliniske grensedragningen er mot motornevronsykdom. Svakhet uten nedsatt sensibilitet, atrofi og fascikulasjoner forekommer ved begge tilstandene. MMN følger imidlertid navngitte perifere nerver, har sjelden bulbær eller respiratorisk affeksjon og mangler øvre motornevrontegn. Motorisk ledningsblokk utenfor kompresjonssted er en sterk støtte for MMN, men er ikke absolutt sykdomsspesifikt.

Behandling

Indikasjon for behandling

Pasienter med objektiv svakhet som påvirker håndfunksjon, gange, arbeid eller andre dagligdagse aktiviteter, bør tilbys immunglobulinbehandling. Tidlig behandling er særlig viktig ved progredierende svakhet, siden aksonalt tap begrenser den framtidige reversibiliteten.

En liten andel pasienter har svært mild og stabil svakhet uten relevant funksjonspåvirkning. Ekspektans kan da vurderes etter spesialistvurdering, med strukturert oppfølging og lav terskel for behandling ved progresjon [1].

Intravenøst immunglobulin

IVIG er førstevalget og den eneste behandlingen som har reproduserbar effekt i randomiserte studier. Europeiske retningslinjer anbefaler induksjon med 2 g/kg fordelt over 2 til 5 dager [8].

I Cochranes systematiske oversikt inngikk seks små overkrysningsstudier med i alt 90 deltakere. Blant tidligere ubehandlede pasienter bedret styrken seg hos 21 av 27 etter IVIG, sammenlignet med 1 av 27 etter placebo. Evidensen ble vurdert som lavgradig på grunn av små studier og metodologiske begrensninger. Hos kjente IVIG-respondere ble funksjonsevnen og gripestyrken tydelig oftere forverret når IVIG ble erstattet med placebo [2].

I den største placebokontrollerte studien, med 44 voksne, ble den maksimale gripestyrken i den mest affiserte hånden redusert med 31 prosent under placebo, men økte med knapt 4 prosent under IVIG. Under placebo gikk 69 prosent for tidlig over til åpen IVIG-behandling på grunn av forverring, sammenlignet med 2,4 prosent under blindet IVIG [15].

Klinisk bedring kommer vanligvis innen 7 til 10 dager og vedvarer ofte i 3 til 6 uker. Både kraft og funksjon bør vurderes. Bare subjektiv opplevelse av energi eller tretthet er ikke tilstrekkelig til å begrunne langvarig høydosebehandling.

Ved tydelig effekt gis individualisert vedlikeholdsbehandling. Vanlige regimer er:

• IVIG 1 g/kg hver annen til hver fjerde uke
• IVIG 2 g/kg hver fjerde til hver åttende uke
• tilsvarende totaldose fordelt på mindre og hyppigere infusjoner

Målet er den minste dosen og det lengste intervallet som opprettholder objektiv styrke og funksjon. Regelmessig forverring i dagene før infusjon taler for at intervallet bør kortes. Utilstrekkelig toppeffekt uten tydelig forverring mot slutten av intervallet kan begrunne doseøkning. Helst endres bare dose eller intervall, ikke begge samtidig.

Behandlingseffekten bør vurderes med samme målemetoder før og etter induksjon, for eksempel:

• dynamometrisk gripestyrke
• MRC-gradering av individuelt utvalgte muskler
• MMN-RODS (Rasch-built Overall Disability Scale for MMN) eller en annen validert funksjonsskala
• Overall Neuropathy Limitations Scale (ONLS)
• ni-hulls pinnetest (Nine Hole Peg Test) ved håndaffeksjon
• standardisert gangtest ved droppfot
• konkrete pasientmål, for eksempel kneppe knapper, nøkkelgrep eller gange uten ortose

Manglende objektiv effekt etter en adekvat induksjonskur bør føre til kontroll av diagnosen. Ved sterk klinisk mistanke kan det kreves en kur mer før behandlingen vurderes som uvirksom, særlig ved langvarig sykdom. Uttalt atrofi og lav CMAP-amplitude forutsier dårligere reversibilitet.

Subkutant immunglobulin

SCIG er et alternativ for pasienter som først har vist tydelig effekt av IVIG og deretter trenger stabil vedlikeholdsbehandling. Fordelene er jevnere IgG-nivåer, større selvstendighet, færre systemiske infusjonseffekter og ikke noe behov for venetilgang.

Overgangen skjer vanligvis med samme totale ukedose som det foregående IVIG-regimet. En dose som bare tilsvarte halvparten av tidligere IVIG-dose, var utilstrekkelig i en pilotstudie, mens full doseekvivalens opprettholdt styrken hos fire av fem pasienter [16]. Dosen fordeles vanligvis på én eller flere infusjoner per uke avhengig av preparat, volum og toleranse.

Randomisert evidens er begrenset. Cochrane-oversikten fant bare én liten studie med ni deltakere og vurderte evidensen som svært usikker [2]. Lengre observasjonsstudier støtter imidlertid at mange stabile IVIG-respondere kan opprettholde styrke og funksjon med SCIG. I en serie med opptil 96 måneders oppfølging var styrke og funksjon stabile eller bedret hos de fleste av åtte pasienter, men enkelte tilbakefall krevde ekstra IVIG [17].

Vanlige bivirkninger er lokalt erytem, hevelse, kløe, ømhet og indurasjon. De avtar ofte etter de første behandlingsukene. Ved klinisk forverring kontrolleres etterlevelse og administrasjonsteknikk. Deretter kan ukedosen økes, infusjonene fordeles annerledes, eller pasienten gå tilbake til IVIG.

Doser

Svensk tilgang, preparatomtale, refusjonsregler og godkjent indikasjon kan variere mellom ulike immunglobulinpreparater. Preparatvalg og administrasjonsform bør derfor besluttes i nevrologisk spesialisthelsetjeneste og tilpasses gjeldende svensk legemiddelinformasjon.

Sikkerhet ved immunglobulinbehandling

Vanlige reaksjoner ved IVIG er hodepine, frysninger, kvalme, muskelsmerter, tretthet og infusjonsrelatert ubehag. De kan ofte begrenses med langsommere infusjon, god hydrering og ved behov symptomatisk premedikasjon.

Sjeldne, men alvorlige komplikasjoner er:

• arteriell eller venøs tromboembolisme
• akutt nedsatt nyrefunksjon
• hemolyse
• aseptisk meningitt
• volumbelastning og hjertesvikt
• alvorlig overfølsomhetsreaksjon

Før behandling bør nyrefunksjon, tromboserisiko, hjertesvikt, tidligere hemolyse og behov for infusjonstilpasning vurderes. Ved langvarig behandling følges minst blodstatus og kreatinin med intervaller som tilpasses risikoprofil og dose. Pasienter med høy tromboserisiko bør ikke rutinemessig få antikoagulasjon bare på grunn av IVIG, men dose, infusjonshastighet og hydrering krever særlig oppmerksomhet.

Selektiv IgA-mangel uten antistoffer mot IgA er ikke i seg selv en kontraindikasjon. Selektiv IgA-mangel med antistoffer mot IgA er derimot en kontraindikasjon i henhold til preparatomtalen, siden et IgA-holdig preparat kan gi anafylaksi. Overfølsomhet mot humant immunglobulin eller mot noe hjelpestoff er også en kontraindikasjon. Ved tidligere alvorlig overfølsomhetsreaksjon kreves vurdering av immunolog eller nevrolog med erfaring med immunglobulinbehandling.

Behandlinger som ikke bør brukes rutinemessig

Kortikosteroider er ikke effektive ved MMN og kan forverre svakheten. Plasmautskiftning kan også føre til klinisk forverring og skal ikke brukes som behandling av etablert MMN [1,8].

Mykofenolatmofetil er den eneste konvensjonelle immunsuppressive behandlingen som er prøvd i en randomisert studie. Blant 28 IVIG-behandlede pasienter ga 1 g to ganger daglig ingen signifikant bedring av styrke eller funksjon og reduserte ikke IVIG-behovet [18]. En Cochrane-oversikt fant ingen sikker evidens for noen annen immunsuppressiv behandling [19].

Rituksimab har gitt varierende resultater i kasusserier. I en åpen pilotstudie med seks IVIG-avhengige pasienter reduserte rituksimab verken IVIG-behovet, funksjonsnedsettelsen eller svakheten i løpet av tolv måneder [20]. Behandlingen kan bare vurderes i enkelte alvorlige og immunglobulinrefraktære tilfeller etter fornyet diagnostisk gjennomgang og diskusjon ved et nevromuskulært ekspertsenter.

Syklofosfamid er rapportert å gi bedring i eldre ukontrollerte materialer, men toksisiteten er betydelig med risiko for beinmargshemming, infertilitet, hemoragisk cystitt og sekundær malignitet. Behandlingen anbefales ikke rutinemessig.

Den terminale komplementhemmeren ekulizumab ga bare liten og usikker tilleggseffekt i en åpen studie med 13 pasienter og reduserte ikke behovet for IVIG [21]. Komplementhemmere er fortsatt eksperimentell behandling ved MMN.

Oppfølging og prognose

Tidlig oppfølging

Etter IVIG-induksjon bør pasienten vurderes når maksimal effekt forventes, vanligvis etter 1 til 3 uker. De samme musklene, funksjonstestene og skalaene som ble dokumentert før behandlingen, skal brukes. Pasienten kan i tillegg føre dagbok over håndfunksjon, gangfunksjon og eventuell forverring mot slutten av intervallet før neste infusjon.

I innstillingsfasen trengs ofte oppfølging hver annen til hver tredje måned. Når dose og intervall er stabile, kan klinisk kontroll skje hver sjette til tolvte måned, med hyppigere vurdering ved progresjon eller doseendring.

Ved hver oppfølging bør følgende dokumenteres:

• kraft i forhåndsbestemte muskler
• gripestyrke eller annen dynamometri
• håndfunksjon og gangfunksjon
• atrofi og nyoppståtte fascikulasjoner
• sensibilitet og reflekser
• tegn på skade i øvre motornevron
• bulbær eller respiratorisk affeksjon
• varigheten av behandlingseffekten
• infusjonsreaksjoner og alvorlige bivirkninger
• faktisk immunglobulindose per kilogram og tidsenhet
• arbeid, hjelpemiddelbehov og aktivitetsbegrensning

Ny uttalt nedsatt sensibilitet, øvre motornevrontegn, dysfagi eller rask progresjon til tross for behandling krever ny vurdering av diagnosen. Gjentatt nevrografi er berettiget ved uventet forverring, men behøver ikke å gjøres ved hver rutinekontroll. CMAP-amplitude og tegn på aksonalt tap er ofte mer prognostisk relevante enn om et tidligere ledningsblokk vedvarer.

Dosereduksjon og seponeringsforsøk

De fleste pasientene som responderer på IVIG, trenger langvarig, iblant livslang behandling. I en randomisert vedlikeholdsstudie ble funksjonsevnen forverret hos 40 prosent når IVIG ble erstattet med placebo, sammenlignet med 17 prosent under fortsatt IVIG. Gripestyrken ble redusert hos henholdsvis 48 og 10 prosent [2].

Til tross for dette bør behandlingsbehovet vurderes på nytt regelmessig. Hos en klinisk stabil pasient uten forverring mot slutten av intervallet kan dosen forsiktig reduseres eller intervallet forlenges. Endringen bør gjøres trinnvis og følges med objektive mål. Brå seponering er uegnet ved uttalt tidligere behandlingsrespons eller begrenset funksjonell reserve.

En forverring etter dosereduksjon styrker indikasjonen for fortsatt behandling, men bør dokumenteres objektivt. Hvis pasienten ikke forverres, kan ytterligere langsom reduksjon forsøkes.

Langtidsprognose

MMN påvirker vanligvis ikke levetiden. Mange pasienter forblir gående og kan fortsette å arbeide, men håndfunksjon, finmotorikk og ankelstabilitet kan forverres over tid. I en dansk langtidsstudie, der sykdomsvarigheten i median var 24 år, var gripestyrken 56 prosent lavere enn hos matchede kontroller. Håndmotorikk og tretthet var tydelig påvirket, mens sosial tilpasning og arbeidsevne var relativt bevart. Lengre tid til behandlingsstart var knyttet til dårligere langtidsutfall [22].

IVIG bedrer ofte styrken initialt, men behandlingen eliminerer ikke alltid den langsomme aksonale degenerasjonen. Eldre langtidsstudier har vist både bedrede ledningsblokk og nyoppstått aksonalt tap under behandling [23]. Andre mindre serier med hyppigere og høyere vedlikeholdsdose har vist opprettholdt funksjonsgevinst, færre blokk og tegn på reinnervasjon over flere år [24]. Forskjellene understreker behovet for individuelt optimalisert behandling, men gir ikke grunnlag for generell behandling med svært høye doser.

De viktigste negative prognostiske faktorene er:

• lang diagnostisk og terapeutisk forsinkelse
• uttalt muskelatrofi
• lav distal CMAP-amplitude
• utbredte kroniske denervasjonstegn
• svak eller kortvarig objektiv respons på immunglobulin
• fortsatt nyoppstått svakhet til tross for optimalisert vedlikeholdsbehandling

Ergoterapi, fysioterapi og ortopediske hjelpemidler bør tilbys etter behov. Håndortoser, greptilpasninger og ankelortose kan gi stor praktisk nytte. Trening bør rettes mot funksjon, kondisjon og opprettholdt bevegelighet uten langvarig overbelastning av svake, kraftig denerverte muskler. Kirurgi for mistenkt nerveavklemming bør unngås hvis det kliniske og nevrofysiologiske bildet i stedet taler for MMN.

Kilder

1. Claytor B, Polston D, Li Y. Multifocal Motor Neuropathy: A Narrative Review. Muscle Nerve 2025. PMID: 39936246
2. Keddie S, Eftimov F, van den Berg LH et al. Immunoglobulin for multifocal motor neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2022. PMID: 35015296
3. Allen JA, Clarke AE, Harbo T. A Practical Guide to Identify Patients With Multifocal Motor Neuropathy, a Treatable Immune-Mediated Neuropathy. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes 2024. PMID: 38283096
4. Mahdi-Rogers M, Hughes RA. Epidemiology of chronic inflammatory neuropathies in southeast England. Eur J Neurol 2014. PMID: 23679015
5. Löscher WN, Oberreiter EM, Erdler M et al. Multifocal motor neuropathy in Austria: a nationwide survey of clinical features and response to treatment. J Neurol 2018. PMID: 30259176
6. Miyashiro A, Matsui N, Shimatani Y et al. Are multifocal motor neuropathy patients underdiagnosed? An epidemiological survey in Japan. Muscle Nerve 2014. PMID: 24741683
7. Léger JM, Guimarães-Costa R, Iancu Ferfoglia R. The pathogenesis of multifocal motor neuropathy and an update on current management options. Ther Adv Neurol Disord 2015. PMID: 25941538
8. Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society guideline on management of multifocal motor neuropathy: first revision. J Peripher Nerv Syst 2010. PMID: 21199100
9. Doneddu PE, Gallo C, Gentile L et al. Comparison of the diagnostic accuracy of the 2010 European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society and American Association of Electrodiagnostic Medicine diagnostic criteria for multifocal motor neuropathy. Eur J Neurol 2024. PMID: 39236307
10. Bromberg MB, Franssen H. Practical rules for electrodiagnosis in suspected multifocal motor neuropathy. J Clin Neuromuscul Dis 2015. PMID: 25695919
11. Nobile-Orazio E, Giannotta C, Musset L et al. Sensitivity and predictive value of anti-GM1/galactocerebroside IgM antibodies in multifocal motor neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014. PMID: 23907602
12. Grimm A, Décard BF, Athanasopoulou I et al. Nerve ultrasound for differentiation between amyotrophic lateral sclerosis and multifocal motor neuropathy. J Neurol 2015. PMID: 25626722
13. Goedee HS, Jongbloed BA, van Asseldonk JH et al. A comparative study of brachial plexus sonography and magnetic resonance imaging in chronic inflammatory demyelinating neuropathy and multifocal motor neuropathy. Eur J Neurol 2017. PMID: 28762574
14. van Rosmalen MHJ, Goedee HS, van der Gijp A et al. Low interrater reliability of brachial plexus MRI in chronic inflammatory neuropathies. Muscle Nerve 2020. PMID: 32012299
15. Hahn AF, Beydoun SR, Lawson V et al. A controlled trial of intravenous immunoglobulin in multifocal motor neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2013. PMID: 24725024
16. Eftimov F, Vermeulen M, de Haan RJ et al. Subcutaneous immunoglobulin therapy for multifocal motor neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2009. PMID: 19691531
17. Gentile L, Russo M, Rodolico C et al. Long-term treatment with subcutaneous immunoglobulin in multifocal motor neuropathy. Sci Rep 2021. PMID: 33911162
18. Piepers S, Van den Berg-Vos R, Van der Pol WL et al. Mycophenolate mofetil as adjunctive therapy for MMN patients: a randomized, controlled trial. Brain 2007. PMID: 17626040
19. Umapathi T, Hughes RA, Nobile-Orazio E et al. Immunosuppressant and immunomodulatory treatments for multifocal motor neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2015. PMID: 25739040
20. Chaudhry V, Cornblath DR. An open-label trial of rituximab in multifocal motor neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2010. PMID: 21040141
21. Fitzpatrick AM, Mann CA, Barry S et al. An open label clinical trial of complement inhibition in multifocal motor neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2011. PMID: 21692905
22. Al-Zuhairy A, Sindrup SH, Andersen H et al. A population-based and cross-sectional study of the long-term prognosis in multifocal motor neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2019. PMID: 30746851
23. Van den Berg LH, Franssen H, Wokke JH. The long-term effect of intravenous immunoglobulin treatment in multifocal motor neuropathy. Brain 1998. PMID: 9549518
24. Vucic S, Black KR, Chong PS et al. Multifocal motor neuropathy: decrease in conduction blocks and reinnervation with long-term IVIg. Neurology 2004. PMID: 15477549