Familiær middelhavsfeber: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Familiær middelhavsfeber (FMF) er en arvelig autoinflammatorisk sykdom som framfor alt forekommer hos personer med opprinnelse i det østlige Middelhavsområdet. Sykdommen kjennetegnes av tilbakevendende, selvbegrensende inflammasjonsanfall med feber, peritonittliknende magesmerter, pleurittiske brystsmerter, akutt artritt eller erysipelasliknende erytem. Anfallene varer vanligvis 12 til 72 timer, og pasienten er ofte symptomfri mellom dem. Diagnosen er klinisk. Analyse av MEFV kan bekrefte eller støtte diagnosen, men verken en enkeltstående heterozygot variant eller en negativ gentest utelukker FMF. Under et anfall ses typisk nøytrofili og stigning av CRP, serum amyloid A (SAA) og senkningsreaksjon.

Behandlingen skal startes så snart diagnosen er stilt. Kolkisin tas kontinuerlig hver dag, også i symptomfrie perioder og under svangerskap. Målene er å forebygge anfall, eliminere subklinisk inflammasjon og forhindre AA-amyloidose. Startdosen er vanligvis høyst 0,5 mg daglig til barn under 5 år, 0,5 til 1 mg daglig ved 5 til 10 års alder og 1 til 1,5 mg daglig til eldre barn og voksne. Dosen titreres etter klinisk respons og inflammasjonsmarkører, opp til 2 mg daglig hos barn og 3 mg daglig hos voksne, hvis den tolereres. Ved vedvarende anfall eller inflammasjon skal etterlevelse, dosering, interaksjoner og alternativ diagnose kontrolleres før kolkisinresistens fastslås. IL-1-hemming med anakinra eller kanakinumab er førstevalg som tillegg ved verifisert kolkisinresistens eller klinisk betydelig intoleranse. Kolkisin bør om mulig fortsette også under biologisk behandling.

Oppfølgingen omfatter anfallsfrekvens, funksjonspåvirkning, CRP eller SAA mellom anfall, blodstatus, leverprøver, kreatinin, kreatinkinase ved muskelsymptomer samt regelmessig kontroll av blodtrykk og albuminuri eller proteinuri. Nyoppstått proteinuri skal føre til rask nefrologisk utredning og vanligvis nyrebiopsi.

Bakgrunn og epidemiologi

FMF er den vanligste monogene autoinflammatoriske sykdommen. Den skyldes vanligvis sykdomsassosierte varianter i MEFV, som koder for proteinet pyrin. Sykdommen er vanligst hos personer med tyrkisk, armensk, arabisk, sefardisk jødisk eller annen østmediterran bakgrunn, men forekommer i alle befolkningsgrupper. Migrasjon og økt tilgang til genetisk diagnostikk gjør at FMF nå må vurderes også i land der sykdommen tradisjonelt har vært betraktet som sjelden [1].

Arvegangen beskrives klassisk som autosomalt recessiv. Den kliniske genetikken er imidlertid mer kompleks. En betydelig andel pasienter med typisk FMF har bare én påvist sykdomsassosiert MEFV-variant, og både penetrans og alvorlighetsgrad påvirkes av varianttype og andre genetiske eller miljømessige faktorer [2]. To sykdomsforårsakende varianter styrker diagnosen, men genotypen må ikke erstatte den kliniske vurderingen.

Debut skjer oftest i barndommen. I en stor tyrkisk barnekohort var gjennomsnittsalderen ved symptomdebut 5,1 år og ved diagnose 7,3 år. Magesmerter forekom hos 88 prosent, feber hos 87 prosent, artritt hos 28 prosent, myalgi hos 23 prosent og brystsmerter hos 20 prosent. Homozygote eller sammensatt heterozygote ekson 10-varianter var assosiert med tidligere debut og flere anfall [3]. Debut i voksen alder forekommer og har ofte mildere eller mer ufullstendig fenotype.

Den historisk viktigste komplikasjonen er AA-amyloidose, vanligvis med renal manifestasjon. Før effektiv kolkisinbehandling var risikoen betydelig i endemiske populasjoner. Risikoen er kraftig redusert gjennom tidligere diagnose, regelmessig kolkisinbehandling og effektiv behandling av vedvarende inflammasjon. I den store moderne barnekohorten hadde bare 0,3 prosent amyloidose, men funnet kan ikke overføres direkte til ubehandlede voksne eller pasienter med langvarig subklinisk inflammasjon [3].

Patofysiologi

Pyrin uttrykkes framfor alt i celler i det medfødte immunforsvaret, blant annet nøytrofile granulocytter og monocytter. Sykdomsassosierte MEFV-varianter senker terskelen for aktivering av pyrininflammasomet. Følgen blir aktivering av kaspase-1, kløyving av pro-IL-1-beta og økt frisetting av biologisk aktivt IL-1-beta [4].

Dette forklarer flere klinisk relevante forhold:

• Sykdommen gir inflammasjon uten den autoantistoffdrevne mekanismen som kjennetegner klassiske autoimmune sykdommer.
• IL-1-hemming har en tydelig effekt ved kolkisinresistent sykdom.
• SAA kan være forhøyet også mellom kliniske anfall, noe som innebærer risiko for amyloidavleiring selv om pasienten opplever seg symptomfri.
• Kolkisin påvirker mikrotubuli og hemmer nøytrofilaktivering samt pyrininflammasomets aktivitet.

Vanlige utløsende faktorer er fysisk eller psykisk stress, infeksjon, menstruasjon, søvnmangel, kulde og større fysisk anstrengelse. Utløsende faktorer er ikke nødvendige for diagnosen, og samme pasient kan ha både spontane og utløste anfall.

Klinisk bilde

Typisk anfall

Et typisk FMF-anfall utvikler seg raskt, når maksimal intensitet innen få timer og går spontant tilbake innen 12 til 72 timer. Pasienten er ofte helt eller nesten helt restituert mellom anfallene. Anfallsmønsteret kan endre seg over tid og påvirkes vanligvis tydelig av kolkisin.

Feberen er ofte 38 til 40 °C, men kan mangle, særlig ved delvis behandlet eller mild sykdom. Barn kan tidlig i sykdomsforløpet ha isolerte feberepisoder før den typiske serositten blir tydelig.

Magesmerter

Peritonittliknende magesmerter er den vanligste manifestasjonen. Smertene kan være lokaliserte i starten, men blir ofte diffuse, med palpasjonsømhet, muskelforsvar, kvalme, oppkast og av og til forbigående tarmparese. Bildet kan være vanskelig å skille fra appendisitt eller annen akutt kirurgisk abdomen. Gjentatte anfall med fullstendig restitusjon innen ett til tre døgn taler for FMF, men en etablert FMF-diagnose må aldri brukes til automatisk å avvise et kirurgisk abdominalstatus.

Brystsmerter

Pleuritt gir vanligvis ensidige, respirasjonskorrelerte brystsmerter og overflatisk respirasjon. En mindre pleuravæskeansamling kan forekomme. Smertene går typisk tilbake innen noen døgn. Perikarditt er betydelig mer uvanlig og skal føre til vanlig kardiologisk vurdering.

Ledd- og muskelsymptomer

Akutt monoartritt rammer framfor alt kne, ankel eller hofte. Artritten er vanligvis selvbegrensende, men kan vedvare lenger enn de øvrige anfallssymptomene. Kronisk artritt og sakroiliitt er atypiske for et ukomplisert anfall og bør føre til vurdering av samtidig inflammatorisk leddsykdom.

Anstrengelsesutløste smerter i leggene er et støttende funn. Protrahert febril myalgi er en sjelden, men alvorlig manifestasjon med intense bilaterale muskelsmerter, feber og uttalt inflammasjonsstigning i dager til uker. Kreatinkinase kan være normal eller bare lett forhøyet. Tilstanden må skilles fra kolkisinmyopati, infeksiøs myositt og vaskulitt.

Hudmanifestasjon

Erysipelasliknende erytem er en velavgrenset, varm, øm og rød forandring, vanligvis over fotryggen, ankelen eller leggen. Den kan utløses av fysisk aktivitet og er relativt spesifikk for FMF i rett klinisk sammenheng.

Atypisk og kronisk sykdom

Ufullstendige anfall kan være afebrile, mildere, lengre eller lokalisert til atypiske områder. Noen pasienter har hovedsakelig artritt, myalgi eller anstrengelsesutløste leggsmerter. FMF kan også gi vedvarende subklinisk inflammasjon mellom anfallene.

Såkalt fenotype 2 innebærer at AA-amyloidose, proteinuri eller nyresvikt er den første identifiserbare manifestasjonen hos en person uten kjente typiske anfall. FMF bør derfor vurderes ved uforklart proteinuri eller AA-amyloidose hos personer fra en høyrisikopopulasjon [5].

Vaskulitt, framfor alt IgA-vaskulitt og polyarteritis nodosa, samt inflammatorisk tarmsykdom og spondyloartritt er overrepresentert i noen FMF-populasjoner. Slike manifestasjoner skal ikke rutinemessig tilskrives FMF uten rettet utredning.

Utredning og diagnostikk

Når skal FMF mistenkes?

FMF skal vurderes ved minst to av følgende hvis anfallene er tilbakevendende og selvbegrensende:

• Feber som varer omtrent ett til tre døgn.
• Peritonittliknende magesmerter.
• Pleurittiske brystsmerter.
• Akutt monoartritt i stort ledd i nedre ekstremitet.
• Erysipelasliknende erytem.
• Anstrengelsesutløste leggsmerter.
• Forhøyede akuttfasereaktanter under anfall med normalisering eller tydelig reduksjon mellom anfallene.
• Familieanamnese på FMF, tilbakevendende feber eller uforklart nyresvikt.
• Opprinnelse fra en populasjon med høy forekomst av FMF.

Etnisitet påvirker sannsynligheten, men er ikke et diagnosekriterium i klinisk forstand. Fravær av østmediterran bakgrunn utelukker ikke sykdommen.

Anamnese

Spør om debutalder, anfallsvarighet, feberhøyde, lokalisasjon, symptomfrie intervaller og eventuelle utløsende faktorer. Dokumenter antall anfall i løpet av minst tre til seks måneder, behov for akuttbehandling, fravær fra arbeid eller skole samt om pasienten har gjennomgått appendektomi eller andre abdominale inngrep uten sikker patologisk forklaring.

En anfallsdagbok er ofte mer informativ enn et retrospektivt anslag. Dagboken bør registrere temperatur, magesmerter, brystsmerter, artritt, hudutslett, funksjon og legemiddelinntak. AIDAI er et validert dagbokbasert aktivitetsinstrument, men er ikke nødvendig for rutinemessig diagnose [6].

Status

Status under anfall kan vise feber, takykardi, peritonisme, pleurittisk respirasjon, synovitt eller erysipelasliknende erytem. Mellom anfall er status ofte normal. Følg høyde og vekt hos barn. Kontroller blodtrykk og ødem som tegn på nyreaffeksjon.

Laboratorieprøver

Ta om mulig prøver både under et typisk anfall og i symptomfritt intervall.

SAA er biologisk nærmest knyttet til AA-amyloidose, men tilgjengeligheten varierer. Det mangler godt validerte grenseverdier som sikkert forutsier amyloidose, og evidensen for at en bestemt akuttfasereaktant er overlegen de øvrige, er begrenset [7]. Hvis SAA ikke er tilgjengelig, brukes CRP, men gjentatte målinger mellom anfall er viktigere enn en enkeltverdi.

Normal CRP eller SAA under et anfall gjør FMF mindre sannsynlig, men utelukker ikke et mildt, kort eller allerede behandlet anfall. Vedvarende inflammasjon mellom anfall skal føre til kontroll av etterlevelse, dosering, samtidig infeksjon, annen inflammatorisk sykdom og amyloidoserisiko.

Kliniske kriterier

Livneh-kriteriene er utformet for klinisk diagnostikk hos voksne. Typiske anfall defineres som tilbakevendende, febrile og kortvarige anfall med generalisert peritonitt, pleuritt eller perikarditt, monoartritt i hofte, kne eller ankel, alternativt isolert feber. Ufullstendige anfall, anstrengelsesutløste leggsmerter og gunstig respons på kolkisin er støttende. I opprinnelsesstudien ga én hovedmanifestasjon eller to bimanifestasjoner høy sensitivitet og spesifisitet, men kriterienes ytelse avhenger av populasjonen [8].

Yalçinkaya og Özens pediatriske kriterier omfatter fem hovedvariabler: feber, magesmerter, brystsmerter, artritt og familieanamnese på FMF. Minst to variabler ga i den opprinnelige barnekohorten 86,5 prosents sensitivitet og 93,6 prosents spesifisitet [9].

Eurofever/PRINTO-kriteriene kombinerer kliniske opplysninger med genotype, eller bruker alternativt en klinisk modell når genetisk analyse ikke er tilgjengelig. De ble validert som klassifikasjonskriterier for forskning og viste høy diagnostisk nøyaktighet i de studerte populasjonene [10]. De skal brukes som støtte, ikke som erstatning for klinisk skjønn. Klassifikasjonskriterier er konstruert for homogene forskningskohorter og kan overse reell sykdom eller feilklassifisere pasienter i lavprevalenspopulasjoner.

Genetisk analyse

MEFV-analyse anbefales ved klinisk mistanke, særlig ved atypisk eller ufullstendig sykdom, fravær av relevant familieanamnese eller før langvarig behandling. Analysen bør omfatte etablerte sykdomsassosierte varianter og ved behov utvidet sekvensering.

Vanlige sykdomsassosierte ekson 10-varianter er M694V, M680I, M694I og V726A. M694V i homozygot form er assosiert med tidligere debut, flere anfall, kolkisinresistens og høyere amyloidoserisiko, men genotypen kan ikke alene forutsi det individuelle forløpet [3,11].

Tolkningen bør følge laboratoriets klassifisering:

Omkring en fjerdedel av klinisk diagnostiserte pasienter kan mangle to påviste sykdomsforårsakende alleler [1]. Et genetisk funn skal derfor alltid veies mot anfallsmønster, inflammasjonsrespons og differensialdiagnoser. Prediktiv testing av symptomfrie slektninger bør innledes med genetisk veiledning. Rutinemessig bred testing av alle symptomfrie søsken anbefales ikke, men rettet testing kan være berettiget ved alvorlig familiehistorie, særlig amyloidose.

Diagnostisk behandlingsforsøk

Ved sterk klinisk mistanke, men usikker genetikk, kan et strukturert behandlingsforsøk med kolkisin støtte diagnosen. Registrer anfallsfrekvens og inflammasjonsmarkører før og under behandlingen. Vurderingen bør gå over minst tre til seks måneder og ta hensyn til spontan variasjon og placeboeffekt. Manglende respons utelukker ikke FMF hvis dosen har vært utilstrekkelig eller etterlevelsen mangelfull.

Håndteringsalgoritme

flowchart TD
A["Tilbakevendende feber eller<br>kortvarig serositt"] --> B["Dokumenter anfallsmønster<br>og akuttfaserespons"]
B --> C["Utelukk infeksjon, kirurgisk abdomen<br>og annen inflammatorisk sykdom"]
C --> D["MEFV-analyse og kliniske<br>kriterier som støtte"]
D -->|"Typisk fenotype"| E["Start daglig kolkisin"]
D -->|"Usikker fenotype"| F["Anfallsdagbok, rettet utredning<br>og spesialistvurdering"]
E --> G["Vurder anfall, CRP eller SAA<br>og toleranse etter 3 til 6 måneder"]
G -->|"Målet oppnådd"| H["Fortsett kolkisin og<br>regelmessig oppfølging"]
G -->|"Vedvarende aktivitet"| I["Kontroller etterlevelse, dose,<br>interaksjoner og differensialdiagnose"]
I -->|"Utilstrekkelig dose"| J["Titrer kolkisin til<br>høyeste tolererte dose"]
I -->|"Verifisert resistens<br>eller intoleranse"| K["Legg til IL-1-hemmer<br>og fortsett kolkisin om mulig"]

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnostikken styres av anfallsvarighet, symptomfrie intervaller, hereditet og assosierte manifestasjoner.

Hos barn er PFAPA og tilbakevendende virusinfeksjoner særlig vanlige alternativer. Hos voksne må blant annet inflammatorisk tarmsykdom, spondyloartritt, Behçets sykdom, gikt og malignitet vurderes.

Behandling

Behandlingsmål

Behandlingen har to separate, men like viktige mål:

1. Fullstendig eller nesten fullstendig kontroll av kliniske anfall.
2. Normalisering av inflammasjon mellom anfallene for å forebygge AA-amyloidose og annen organskade.

En pasient som ikke lenger har feber, men har vedvarende forhøyet SAA eller CRP, er derfor ikke optimalt behandlet. Livskvalitet, skole- eller arbeidsfravær, fysisk funksjon og behandlingsbyrde skal veies inn. De oppdaterte EULAR/PReS-anbefalingene framhever særlig etterlevelse, individualiserte mål og regelmessig monitorering [12].

Kolkisin

Kolkisin er førstevalgsbehandling og skal settes inn når den kliniske diagnosen er stilt. Behandlingen er profylaktisk og skal tas hver dag, ikke bare under anfall. Kolkisin reduserer anfallsfrekvensen og forhindrer AA-amyloidose, selv om randomiserte studier er små og mye av langtidsgrunnlaget kommer fra observasjonelle kohorter [13,14].

Svenske styrker, godkjente aldersgrenser, refusjonsvilkår og behandlingsindikasjoner kan avvike fra studieprotokoller og internasjonale anbefalinger. Kontroller derfor gjeldende svensk preparatomtale og lokale legemiddelrutiner før biologisk behandling ordineres.

Kolkisindosen kan gis én gang daglig. I en mindre randomisert barnestudie ble det ikke sett noen forskjell i anfallsfrekvens, akuttfaserespons eller bivirkninger mellom engangsdose og fordelt dose [15]. Fordeling på to doser kan redusere diaré og magesmerter. Engangsdose kan forbedre etterlevelsen.

Ved vedvarende anfall eller forhøyede inflammasjonsmarkører økes dosen trinnvis, vanligvis med 0,5 mg om gangen. Kontroller blodstatus, leverprøver, kreatinin og ved muskelsymptomer kreatinkinase etter doseøkning. Dosen skal tilpasses individuelt ved nyre- eller leversvikt, der risikoen for akkumulering og toksisitet er større.

Bivirkninger og interaksjoner

Vanligst er diaré, magesmerter, kvalme og oppkast. Disse er ofte doseavhengige og kan håndteres med langsommere titrering, fordelt dose eller behandling av samtidig laktoseintoleranse. Leukopeni, trombocytopeni, leverpåvirkning, alopesi og nevromyopati er mer uvanlige.

Kolkisin har et smalt terapeutisk vindu. Det metaboliseres via CYP3A4 og transporteres av P-glykoprotein. Potente hemmere kan forårsake livstruende toksisitet, særlig ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Eksempler er klaritromycin, erytromycin, azolantimykotika, ciklosporin og visse antivirale legemidler. Samtidig statinbehandling kan øke risikoen for myopati [16].

Akutt overdosering kan gi alvorlig gastroenteritt fulgt av benmargssvikt, sjokk, arytmi og multiorgansvikt. Mistenkt overdosering krever umiddelbar kontakt med den svenske Giftinformationscentralen og sykehusinnleggelse.

Behandling av akutt anfall

Den ordinære kolkisindosen skal fortsette. Midlertidig doseøkning under anfall har ingen sikkert etablert effekt og øker risikoen for bivirkninger. Smertebehandling kan gis med paracetamol eller NSAID hvis nyrefunksjon, svangerskap og gastrointestinal risiko tillater det. Opioider er sjelden nødvendig og kan vanskeliggjøre vurderingen av akutt abdomen.

Glukokortikoider har ingen rutinemessig rolle ved typiske anfall. De kan vurderes av spesialist ved protrahert febril myalgi, vaskulitt eller annen samtidig inflammatorisk komplikasjon.

Kolkisinresistens

Kolkisinresistens skal ikke fastslås før pasienten har tatt høyeste tolererte dose regelmessig i en tilstrekkelig periode. En internasjonal konsensus definerte resistens som i gjennomsnitt minst ett anfall per måned i tre måneder, eller vedvarende laboratoriemessig inflammasjon mellom anfallene, til tross for høyeste tolererte kolkisindose [17].

Før behandlingen eskaleres, skal følgende kontrolleres:

• Faktisk etterlevelse, inkludert reseptuttak og glemte doser.
• At dosen er tilstrekkelig for alder og toleranse.
• At legemidlet tas kontinuerlig.
• Interaksjoner, malabsorpsjon og nedsatt nyre- eller leverfunksjon.
• Infeksjon, inflammatorisk tarmsykdom, spondyloartritt eller annen forklaring på forhøyet CRP.
• At registrerte episoder virkelig tilsvarer FMF-anfall.

Eldre pragmatiske anbefalinger brukte mer enn fire anfall årlig som grunn til dosejustering og minst seks anfall årlig til tross for maksimal dose som grunn til å vurdere IL-1-hemming [18]. Dagens vurdering bør være bredere og også omfatte anfallenes alvorlighetsgrad, vedvarende inflammasjon, organskade og påvirkning på arbeid eller skole.

IL-1-hemming

Anakinra og kanakinumab er de best dokumenterte biologiske behandlingene ved kolkisinresistent FMF. De gis vanligvis som tillegg til høyeste tolererte kolkisindose.

I en randomisert studie med 25 pasienter (12 anakinra, 13 placebo) over fire måneder var antallet anfall i gjennomsnitt 1,7 per måned med anakinra sammenlignet med 3,5 med placebo (p = 0,037). Seks av tolv pasienter som fikk anakinra, hadde færre enn ett anfall per måned, sammenlignet med ingen i placebogruppen. Livskvalitet og leddanfall ble også bedre [19].

I CLUSTER-studien ga kanakinumab fullstendig respons ved uke 16 hos 61 prosent, sammenlignet med 6 prosent med placebo. Med doseøkning til 300 mg hver fjerde uke økte andelen fullstendige responser til 71 prosent [20]. I den etterfølgende 72-ukersperioden hadde 58 prosent ingen anfall og 38 prosent ett enkelt anfall, sammenlignet med en median på 17,5 anfall årlig før studien [21].

Anakinra har kort halveringstid og kan være egnet når rask seponering er nødvendig, for eksempel ved dialyse, infeksjon eller svangerskapsplanlegging. Daglige injeksjoner og lokale reaksjoner er ulemper. Kanakinumab gis sjeldnere, men har lang halveringstid og høyere legemiddelkostnad. Det mangler direkte sammenlignende studier som viser at det ene preparatet er overlegent det andre [22].

Før IL-1-hemming skal vanlig infeksjonsscreening gjennomføres etter lokale rutiner. Vaksinasjonsstatus bør optimaliseres. Under behandlingen følges infeksjoner, nøytrofile granulocytter, leverprøver og klinisk effekt. Levende vaksiner skal generelt unngås under pågående betydelig immunsuppresjon.

Hvis klinisk remisjon oppnås, men SAA forblir forhøyet, bør doseintervall, dose, etterlevelse av kolkisin og annen inflammasjonskilde vurderes på nytt. Det er ikke vist at IL-1-hemming alene gir samme langsiktige beskyttelse mot amyloidose som kolkisin. Kolkisin bør derfor fortsette når det tolereres.

Andre behandlinger

TNF-hemmere kan være berettiget ved samtidig spondyloartritt eller terapiresistent kronisk artritt, men er ikke førstevalg for ukomplisert FMF. Tocilizumab er prøvd framfor alt ved FMF-assosiert AA-amyloidose, men grunnlaget er begrenset. JAK-hemmere og behovsstyrt anakinra er eksperimentelle strategier og skal ikke brukes som rutinebehandling.

Svangerskap, fertilitet og amming

Kolkisin skal normalt fortsette under svangerskap og amming. Aktiv FMF medfører risiko for anfall, systemisk inflammasjon og obstetriske komplikasjoner, mens seponering kan føre til forverring. En systematisk oversikt og metaanalyse fant ingen økt risiko for spontanabort eller fosterdød med kolkisin, risikoratio 0,87 med 95 prosents konfidensintervall 0,67 til 1,12. Forekomsten av misdannelser var sammenlignbar med den hos personer med FMF uten kolkisineksponering. Noen tydelig negativ effekt på kvinnelig eller mannlig fertilitet kunne ikke vises [23].

Amming kan vanligvis fortsette under kolkisinbehandling. Biologisk behandling under svangerskap eller amming skal individualiseres sammen med revmatolog og obstetriker med erfaring med høyrisikosvangerskap.

Pasienter med etablert AA-amyloidose og nyreaffeksjon har betydelig høyere svangerskapsrisiko. I en sammenstilling av 27 pasienter med AA-amyloidose som ble gravide, forekom svangerskapskomplikasjoner i 23 av 25 vurderbare tilfeller, framfor alt prematuritet, veksthemming hos fosteret og preeklampsi [24].

Oppfølging og prognose

Oppfølgingsintervall

Nydiagnostiserte pasienter og pasienter etter doseendring bør følges opp etter omtrent én til tre måneder. Ved stabil sykdom er oppfølging hver tredje til sjette måned egnet. Pasienter med amyloidose, vedvarende inflammasjon, nyresvikt, svangerskap eller biologisk behandling trenger tettere kontroller.

Ved hvert besøk vurderes:

• Antall, varighet og type anfall.
• Fravær fra skole eller arbeid og påvirkning på fysisk funksjon.
• Etterlevelse og gastrointestinale bivirkninger.
• CRP og helst SAA i anfallsfritt intervall.
• Blodstatus, kreatinin og leverprøver.
• Kreatinkinase ved myalgi eller muskelsvakhet.
• Blodtrykk, urinstiks og urin-albumin-kreatinin-ratio eller protein-kreatinin-ratio.
• Høyde, vekt og pubertetsutvikling hos barn.
• Fertilitets- og svangerskapsspørsmål når det er relevant.

AIDAI kan brukes for pasientrapportert aktivitet. FMF50 er først og fremst utviklet for å måle behandlingsrespons og definerer respons som minst 50 prosents forbedring i fem av seks domener, uten forverring i noen domene [6,25].

Proteinuri og AA-amyloidose

Langvarig forhøyet SAA fører til feilfolding og avleiring av AA-fibriller, først og fremst i nyrenes glomeruli og kar. Tidlig manifestasjon er vanligvis albuminuri eller proteinuri, senere nefrotisk syndrom og progressiv nyresvikt. Også gastrointestinal, hepatisk, splenisk eller kardiell avleiring kan forekomme [26].

Bekreftet proteinuri i gjentatte prøver skal ikke bare antas å være amyloidose. Differensialdiagnoser er blant annet IgA-nefritt, IgA-vaskulitt, polyarteritis nodosa, annen glomerulonefritt og diabetesnefropati. Nyrebiopsi med kongorødfarging og amyloidtyping er ofte nødvendig.

Ved AA-amyloidose skal inflammasjonen undertrykkes så fullstendig som mulig. Kolkisin fortsetter hvis det tolereres, og IL-1-hemmer legges vanligvis til ved utilstrekkelig kontroll. ACE-hemmere eller angiotensinreseptorblokkere brukes etter vanlige nefrologiske prinsipper ved albuminuri og hypertensjon. Avansert nyresvikt behandles med dialyse eller nyretransplantasjon. Den underliggende inflammasjonen må forbli kontrollert også etter transplantasjon.

Prognose

Prognosen er god når diagnosen stilles tidlig, kolkisin tas regelmessig og inflammasjonen er kontrollert. Fullstendig klinisk remisjon oppnås hos en stor andel, mens ytterligere pasienter får tydelig redusert anfallsfrekvens. Omkring 5 til 10 prosent har utilstrekkelig effekt eller intoleranse, men de fleste av disse kan oppnå god kontroll med IL-1-hemming [1,22].

Ugunstige prognostiske faktorer er tidlig debut, homozygot M694V, tette anfall, vedvarende forhøyet SAA eller CRP, mangelfull etterlevelse, familieanamnese på amyloidose og allerede etablert proteinuri. M694V-homozygoti og visse SAA1-genotyper har vært assosiert med økt amyloidoserisiko, men genetiske risikomarkører erstatter ikke klinisk og laboratoriemessig oppfølging [11].

Kolkisin skal som regel betraktes som langvarig, ofte livslang behandling. Dosereduksjon eller seponering kan i unntakstilfeller vurderes av spesialist etter flere års fullstendig klinisk og laboratoriemessig remisjon, først og fremst hos pasienter med mild fenotype og ikke-bekreftende genotype. Pasienten må da følges nøye, siden residiv og subklinisk inflammasjon kan opptre før tydelige symptomer kommer tilbake.

Kilder

1. Romano M et al. Familial Mediterranean Fever; Recent Advances, Future Prospectives. Diagnostics år 2025. PMID: 40218163
2. Shohat M, Halpern GJ. Familial Mediterranean fever, a review. Genetics in Medicine år 2011. PMID: 21358337
3. Öztürk K et al. Real-Life Data From the Largest Pediatric Familial Mediterranean Fever Cohort. Frontiers in Pediatrics år 2021. PMID: 35127599
4. Skendros P et al. Autoinflammation: Lessons from the study of familial Mediterranean fever. Journal of Autoimmunity år 2019. PMID: 31337526
5. Altunoğlu A et al. Phenotype 2 familial mediterranean fever: evaluation of 22 case series and review of the literature on phenotype 2 FMF. Renal Failure år 2013. PMID: 23228227
6. Ehlers L et al. Treat-to-target strategies for the management of familial Mediterranean Fever in children. Pediatric Rheumatology år 2023. PMID: 37752496
7. Erer B et al. What is the best acute phase reactant for familial Mediterranean fever follow-up and its role in the prediction of complications? A systematic review. Rheumatology International år 2016. PMID: 26712372
8. Livneh A et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis and Rheumatism år 1997. PMID: 9336425
9. Yalçinkaya F et al. A new set of criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever in childhood. Rheumatology år 2009. PMID: 19193696
10. Gattorno M et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Annals of the Rheumatic Diseases år 2019. PMID: 31018962
11. Atoyan S et al. MEFV and SAA1 genotype associations with clinical features of familial Mediterranean fever and amyloidosis in Armenia. Clinical and Experimental Rheumatology år 2016. PMID: 27791951
12. Ozen S et al. EULAR/PReS endorsed recommendations for the management of familial Mediterranean fever: 2024 update. Annals of the Rheumatic Diseases år 2025. PMID: 40234174
13. Ozen S et al. EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Annals of the Rheumatic Diseases år 2016. PMID: 26802180
14. Wu B et al. Interventions for reducing inflammation in familial Mediterranean fever. Cochrane Database of Systematic Reviews år 2018. PMID: 30338514
15. Koşan C, Ozkan B. Once-daily use of colchicine in children with familial Mediterranean fever. Clinical Pediatrics år 2004. PMID: 15378145
16. Finkelstein Y et al. Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug. Clinical Toxicology år 2010. PMID: 20586571
17. Özen S et al. Defining colchicine resistance/intolerance in patients with familial Mediterranean fever: a modified-Delphi consensus approach. Rheumatology år 2021. PMID: 33331943
18. Hentgen V et al. Evidence-based recommendations for the practical management of Familial Mediterranean Fever. Seminars in Arthritis and Rheumatism år 2013. PMID: 23742958
19. Ben-Zvi I et al. Anakinra for Colchicine-Resistant Familial Mediterranean Fever: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthritis and Rheumatology år 2017. PMID: 27860460
20. De Benedetti F et al. Canakinumab for the Treatment of Autoinflammatory Recurrent Fever Syndromes. New England Journal of Medicine år 2018. PMID: 29768139
21. Ozen S et al. Long-term efficacy and safety of canakinumab in patients with colchicine-resistant familial Mediterranean fever: results from the randomised phase III CLUSTER trial. Annals of the Rheumatic Diseases år 2020. PMID: 32571870
22. Kuemmerle-Deschner JB et al. A systematic literature review of efficacy, effectiveness and safety of biologic therapies for treatment of familial Mediterranean fever. Rheumatology år 2020. PMID: 32533192
23. Otón T et al. Safety of colchicine on fertility, pregnancy, and lactation: a systematic review and meta-analysis informing the EULAR/PReS recommendations for familial Mediterranean fever. Annals of the Rheumatic Diseases år 2025. PMID: 40023732
24. Delplanque M et al. Pregnancy occurring in AA amyloidosis: a series of 27 patients including 3 new French cases. Journal of Nephrology år 2024. PMID: 39266930
25. Ozen S et al. FMF50: a score for assessing outcome in familial Mediterranean fever. Annals of the Rheumatic Diseases år 2014. PMID: 24570027
26. Zhang C et al. Kidney Involvement in Autoinflammatory Diseases. Kidney Diseases år 2023. PMID: 37497206