CNS-lymfom og lymfomatøs meningitt: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Primært CNS-lymfom er vanligvis et diffust storcellet B-cellelymfom begrenset til hjerne, ryggmarg, leptomeninger, kranialnerver eller øyne. Sekundært CNS-lymfom innebærer CNS-affeksjon av et systemisk lymfom, enten ved primærdiagnosen eller ved residiv. Lymfomatøs meningitt kan forekomme i begge situasjoner og kan være isolert, men opptrer ofte samtidig med parenkymal eller systemisk sykdom.

Ved mistenkt CNS-lymfom skal kontrastforsterket MR av hjernen gjøres raskt. Kortikosteroider skal om mulig unngås før biopsi, fordi tumoren raskt kan regrediere og biopsien bli falskt negativ. Histopatologisk diagnose ved stereotaktisk biopsi er førstevalg ved parenkymale lesjoner. Spinalvæsken analyseres med celletelling, protein, glukose, cytologi og flowcytometri. MYD88 L265P og interleukin-10 i spinalvæsken kan styrke diagnosen, særlig når biopsi ikke kan gjennomføres, men erstatter ikke vevsdiagnostikk i rutinetilfeller. Alle pasienter trenger stadieinndeling med systemisk FDG-PET-CT, oftalmologisk undersøkelse og, når det er trygt, analyse av spinalvæske [1].

Behandlingen skal planlegges ved et senter med erfaring med CNS-lymfom. Primært CNS-lymfom behandles med høydose metotreksat, vanligvis minst 3 g/m² gitt over 2 til 4 timer, som del av kombinasjonsbehandling. For yngre og behandlingsegnede pasienter er MATRix, fulgt av tiotepabasert høydosebehandling og autolog stamcelletransplantasjon, en etablert strategi. Eldre pasienter skal ikke ekskluderes fra høydose metotreksat bare på grunn av alder, men nyrefunksjon, komorbiditet, skrøpelighet og premorbid funksjonsnivå må styre intensiteten. Helhjernebestråling har antitumoral effekt, men konvensjonelle doser medfører betydelig risiko for sen nevrotoksisitet.

Sekundært CNS-lymfom krever behandling som kontrollerer både CNS og eventuell systemisk sykdom. For behandlingsegnede pasienter kan sekvensiell MATRix og RICE fulgt av tiotepabasert autolog stamcelletransplantasjon brukes. Prognosen er best når CNS-affeksjonen finnes allerede ved lymfomdiagnosen, og dårligst ved samtidig systemisk og cerebral behandlingsresistent sykdom. Intratekal behandling er et supplement ved leptomeningeal sykdom, ikke en erstatning for systemisk CNS-penetrerende behandling.

Bakgrunn og epidemiologi

Primært CNS-lymfom defineres som lymfom der sykdommen ved diagnosen er begrenset til CNS, leptomeninger, øyne eller kranialnerver. Mer enn 90 prosent utgjøres av diffust storcellet B-cellelymfom, vanligvis av aktivert B-celletype. Primært vitreoretinalt lymfom betraktes som en del av samme sykdomsspektrum [1].

Insidensen er omtrent 4 tilfeller per million voksne per år, med tydelig stigende insidens med økende alder. I en australsk populasjonsstudie var den aldersstandardiserte insidensen 0,43 per 100 000 personår i perioden 2000 til 2014. Medianalderen var 66 år og femårsoverlevelsen 33 prosent, men populasjonsdata inkluderer mange eldre og skrøpelige pasienter som ikke er representert i kliniske studier [2]. Immunsuppresjon, særlig ubehandlet HIV-infeksjon, organtransplantasjon og medfødte immunsviktsykdommer, øker risikoen. Hos immunsupprimerte pasienter er tumoren oftere EBV-assosiert, multifokal og nekrotisk.

Sekundært CNS-lymfom defineres som CNS-affeksjon av et lymfom som også har, eller tidligere har hatt, systemisk utbredelse. Det forekommer først og fremst ved aggressive B-cellelymfomer. Ved diffust storcellet B-cellelymfom er den gjennomsnittlige risikoen for CNS-affeksjon omtrent 5 prosent, men risikoen kan overstige 10 til 15 prosent ved ugunstige kliniske og biologiske egenskaper. Sekundært CNS-lymfom affiserer hjerneparenkymet i cirka 40 til 50 prosent, leptomeningene i 30 til 40 prosent og begge kompartmenter i 10 til 15 prosent [3,4].

Lymfomatøs meningitt betyr at lymfomceller infiltrerer pia mater, araknoidea, subaraknoidalrommet, kranialnerver eller spinale nerverøtter. Den kan forekomme ved primært CNS-lymfom, men er klinisk vanligere som manifestasjon av systemisk aggressivt lymfom. Ved primært CNS-lymfom påvises samtidig leptomeningeal sykdom med konvensjonell cytologi hos opptil 16 prosent, mens isolert primært leptomeningealt lymfom utgjør mindre enn 5 prosent av tilfellene [1].

Klinisk viktige sykdomskategorier

Patofysiologi

Primært CNS-lymfom har gjentakende forandringer i signalering gjennom B-cellereseptor, Toll-like-reseptor og NF-κB. Mutasjoner i MYD88, særlig MYD88 L265P, og CD79B er vanlige. Genetiske forandringer som påvirker antigenpresentasjon og PD-1-systemet bidrar til immunologisk unnslipping. Disse egenskapene forklarer den kliniske aktiviteten til blant annet BTK-hemmere og immunmodulerende legemidler ved residiv [3].

Tumorcellene vokser ofte konsentrisk rundt små kar. Blod-hjernebarrieren er lokalt forstyrret i kontrastladende tumor, men er mer intakt ved mikroskopisk sykdom utenfor den synlige lesjonen. Primært CNS-lymfom må derfor betraktes som en diffus CNS-sykdom også når MR viser én enkelt lesjon. Dette er årsaken til at fokal kirurgi eller lokal stråleterapi ikke er tilstrekkelig kurativ behandling.

Spinalvæskerommet utgjør et eget farmakologisk kompartment. Høydose metotreksat og høydose cytarabin kan oppnå terapeutiske konsentrasjoner i CNS, mens standardbehandling for systemisk diffust storcellet B-cellelymfom, for eksempel R-CHOP, har utilstrekkelig effekt mot etablert parenkymal CNS-sykdom.

Klinisk bilde

Parenkymalt CNS-lymfom

Symptomene utvikler seg vanligvis subakutt over dager til uker. Vanlige manifestasjoner er:

• fokalnevrologiske utfall
• kognitiv svekkelse, apati eller personlighetsforandring
• gangvansker eller ataksi
• hodepine, kvalme og nedsatt bevissthet ved forhøyet intrakranielt trykk
• epileptiske anfall, hos cirka 10 til 20 prosent
• synsforstyrrelse, uklarheter eller tåkesyn ved okulær affeksjon

Systemiske B-symptomer er uvanlige ved primært CNS-lymfom. Symptombildet kan fluktuere og bedres markert etter kortikosteroider, noe som ikke skal mistolkes som bevis for inflammatorisk sykdom.

Lymfomatøs meningitt

Lymfomatøs meningitt gir ofte multifokale symptomer fra ulike nivåer av nevraksen. Mistanke skal vekkes ved:

• smertefull radikulopati, ofte med nattlige rygg- eller beinsmerter
• multiple eller progredierende kranialnervepareser
• cauda equina-syndrom
• asymmetrisk svakhet, sensibilitetsforstyrrelse eller arefleksi
• hodepine, kvalme eller hydrocephalus
• encefalopati
• kombinasjon av cerebral og spinal nevrologi

Fravær av meningeal kontrastladning utelukker ikke sykdommen. Positiv spinalvæske kan også forekomme uten nevrologiske symptomer.

Okulær sykdom

Vitreoretinalt lymfom affiserer øynene hos cirka 15 til 20 prosent av pasientene med primært CNS-lymfom ved diagnosen, og omtrent halvparten av disse pasientene mangler øyesymptomer. Symptomatisk sykdom gir oftest uklarheter, tåkesyn eller nedsatt synsskarphet. Affeksjonen er ofte bilateral og kan komme måneder eller år før cerebral sykdom [1].

Utredning og diagnostikk

Utredningen bør samordnes mellom hematolog, nevrolog eller nevroonkolog, nevroradiolog, nevrokirurg, hematopatolog og oftalmolog.

flowchart TD
A["Subakutt nevrologi eller<br>kranialnerve-, radikulært<br>eller okulært symptombilde"] --> B["Kontrastforsterket MR<br>hjerne med diffusjon"]
B --> C["Mistanke om CNS-lymfom:<br>avstå fra kortikosteroider<br>til prøve er tatt"]
C --> D["Parenkymal kontrastladende<br>lesjon som kan biopseres?"]
D -->|Ja| E["Stereotaktisk biopsi"]
D -->|Nei| F["Cytologi av spinalvæske,<br>flowcytometri, MYD88<br>L265P og interleukin-10,<br>målrettet okulær diagnostikk"]
E --> G["Histologi og immunfenotype<br>gir diagnosen"]
F --> G
G --> H["MR av hele ryggen ved<br>spinale symptomer eller<br>positiv spinalvæske"]
H --> I["FDG-PET-CT og<br>øyeundersøkelse,<br>beinmarg ved behov"]
I --> J["Klassifiser primært eller<br>sekundært CNS-lymfom og<br>vurder behandlingsegnethet"]

Diagnostisk arbeidsgang ved mistenkt CNS-lymfom. Kortikosteroider holdes tilbake til vev eller spinalvæske er sikret, og stadieinndelingen avgjør om sykdommen er primær eller sekundær [1].

MR

Kontrastforsterket MR av hjernen er førstevalg. Protokollen bør inneholde T1 før og etter gadolinium, T2, FLAIR, diffusjon med ADC-kart og susceptibilitetsvektet sekvens (SWI). Perfusjons-MR kan gi ytterligere støtte.

Typiske funn hos immunkompetente pasienter er én eller flere homogent kontrastladende lesjoner, ofte periventrikulært, i dyp hvit substans, basalgangliene eller corpus callosum. Lesjonene har ofte lavt eller intermediært T2-signal, uttalt diffusjonsrestriksjon og lavere perfusjon enn glioblastom. Nekrose og blødning er mindre vanlig enn ved glioblastom, men atypiske funn forekommer, særlig etter kortikosteroider eller ved immunsuppresjon [5].

Ved spinale eller radikulære symptomer skal MR av relevant del av ryggmargen, vanligvis hele ryggen, gjøres med gadolinium. Positiv analyse av spinalvæske er også grunn til å vurdere spinal MR. Funn kan være leptomeningeal eller nerverotsnær kontrastladning, noduli, intramedullær lesjon eller fortykkelse av cauda equina.

Kortikosteroider før biopsi

Kortikosteroider kan raskt indusere apoptose i lymfomceller og radiologisk regresjon. De skal derfor unngås fram til vevsprøvetaking når pasientens tilstand tillater det. Ved truende herniering, alvorlig nevrologisk forverring eller betydelig masseeffekt går pasientsikkerheten foran diagnostisk utbytte. Biopsien bør da gjennomføres umiddelbart før eller så snart som mulig etter at steroidbehandling er startet.

Hvis kortikosteroider allerede er gitt og lesjonen fortsatt lader kontrast, bør biopsi ikke forsinkes unødig. Hvis lesjonen har regrediert så mye at sikker prøvetaking ikke er mulig, kan kortikosteroidene måtte seponeres og MR gjentas. Det finnes ikke noe validert obligatorisk steroidfritt intervall.

Vevsdiagnostikk

Stereotaktisk biopsi av en kontrastladende lesjon er diagnostisk standard. Histologien viser vanligvis diffust storcellet B-cellelymfom med angiosentrisk vekst. Den immunhistokjemiske panelen bør minst omfatte CD20, CD3, CD10, BCL6, BCL2, MUM1 og Ki-67 [1].

Større reseksjon er ikke rutinemessig behandling. Den kan vurderes ved en overflatisk, solitær lesjon der reseksjon kan gjøres med lav morbiditet, eller når rask trykkavlastning er nødvendig. Observasjonsstudier antyder bedre overlevelse etter reseksjon hos selekterte pasienter, men resultatene er sterkt påvirket av at reseksjonspasientene er yngre og oftere har en overflatisk solitær tumor. Grunnlaget gir derfor ikke indikasjon for generell reseksjon framfor biopsi [7].

Analyse av spinalvæske

Spinalpunksjon skal gjøres ved mistenkt eller bekreftet CNS-lymfom hvis den er trygg. Den skal utsettes ved ekspansiv prosess med hernieringsrisiko, obstruktiv hydrocephalus eller uttalt masseeffekt.

Bestill:

• åpningstrykk når det er klinisk relevant
• celletelling med differensialtelling
• protein, glukose og samtidig plasmaglukose
• cytologi
• flowcytometri med B-cellemarkører og lette kjeder
• der det er tilgjengelig, MYD88 L265P, interleukin-10 og klonal IgH-analyse

Cytologi er spesifikk, men har begrenset sensitivitet. Flowcytometri oppdager flere tilfeller og skal bestilles samtidig. Tilstrekkelig volum spinalvæske bør sendes ferskt og analyseres omgående, fordi cellene raskt brytes ned. Ved sterk klinisk mistanke og negativ første analyse bør prøven gjentas, forutsatt at dette er trygt.

Kombinasjonen av MYD88 L265P og forhøyet interleukin-10 har høy diagnostisk treffsikkerhet i flere studier og er særlig nyttig ved dype hjernestammelesjoner, steroidbehandlet sykdom eller andre situasjoner der biopsi er risikofylt. Metoder og grenseverdier er imidlertid ikke fullt standardiserte mellom laboratorier [6]. Et negativt resultat utelukker ikke lymfom.

Undersøkelse av spinalvæske har større diagnostisk betydning ved lymfomatøs meningitt enn ved bare parenkymal sykdom. Ved kjent systemisk lymfomdiagnose kan en overbevisende monoklonal lymfompopulasjon i spinalvæsken, sammen med forenlig klinikk eller MR, være tilstrekkelig for diagnosen.

Okulær diagnostikk

Alle pasienter med primært CNS-lymfom bør undersøkes med spaltelampe og oftalmoskopi. Ved mistenkt vitreoretinal sykdom suppleres utredningen med optisk koherenstomografi, retinal angiografi og diagnostisk vitrektomi. Materiale fra glasslegemet analyseres med cytologi og om mulig flowcytometri, IgH-klonalitet, MYD88 L265P og interleukin-10.

Systemisk stadieinndeling

FDG-PET-CT med diagnostisk kontrastforsterket CT anbefales for å utelukke systemisk lymfom. Systemisk sykdom påvises hos cirka 4 til 12 prosent av pasientene som i utgangspunktet er vurdert å ha primært CNS-lymfom [1]. Hvis PET-CT ikke kan gjøres, brukes kontrastforsterket CT av hals, thorax, abdomen og bekken, undersøkelse av beinmarg og ultralyd av testiklene hos menn.

Basisutredningen skal også omfatte blodstatus, elektrolytter, kreatinin, eGFR eller beregnet kreatininclearance, leverstatus, LD, albumin, HIV, hepatitt B og hepatitt C. Før intensiv behandling trengs vurdering av hjertefunksjon og dokumentasjon av premorbid funksjonsnivå, komorbiditet, skrøpelighet og kognitiv funksjon.

Risikovurdering ved systemisk diffust storcellet B-cellelymfom

CNS-IPI omfatter alder over 60 år, forhøyet LD, ECOG-funksjonsstatus over 1, avansert stadium, mer enn ett ekstranodalt organ samt affeksjon av nyre eller binyre. Toårsrisikoen for CNS-relaps var 0,6 til 0,8 prosent i lavrisikogruppen, 3,4 til 3,9 prosent i gruppen med intermediær risiko og 10,2 til 12,0 prosent i høyrisikogruppen [8].

CNS-IPI identifiserer pasienter som kan trenge målrettet nevrologisk vurdering og analyse av spinalvæske, men er ikke i seg selv et bevis for at CNS-profylakse bedrer utfallet. En metaanalyse av observasjonsstudier fant ingen sikker reduksjon av CNS-residiv eller mortalitet med profylaktisk høydose metotreksat [9]. Svensk praksis for profylakse kan variere mellom lymfomsentrene og bør følge det gjeldende svenske nasjonale behandlingsprogrammet.

Differensialdiagnoser

Kortikosteroidrespons skiller ikke lymfom fra inflammatorisk eller demyeliniserende sykdom. Ved vedvarende uklarhet skal vevsdiagnose etterstrebes og gjentatte empiriske steroidkurer unngås.

Behandling

Overordnede prinsipper

Behandlingen styres av om sykdommen er primær eller sekundær, hvilke CNS-kompartmenter som er affisert, forekomst av systemisk sykdom, tidligere behandling og pasientens mulighet til å tolerere høydose metotreksat og konsolidering.

Høydose metotreksat krever adekvat nyrefunksjon, hydrering, alkalisering av urinen, redning med kalsiumfolinat (leukovorin) og gjentatt bestemmelse av plasmakonsentrasjonen av metotreksat. Interaksjoner som kan forsinke eliminasjonen, for eksempel visse NSAID, protonpumpehemmere, trimetoprim og penicilliner, skal vurderes før hver kur. Eksakte skjemaer for støttebehandling skal følge lokalt protokoll for høydose metotreksat.

flowchart TD
A["Bekreftet CNS-lymfom"] --> B["Systemisk lymfom påvist<br>ved stadieinndeling?"]
B -->|Nei| C["Primært CNS-lymfom"]
B -->|Ja| D["Sekundært CNS-lymfom"]
C --> E["Kan høydose metotreksat gis<br>med hensyn til nyrefunksjon<br>og komorbiditet?"]
E -->|Ja| F["Høydose metotreksat<br>minst 3 g/m² i<br>kombinasjon, MATRix<br>hos yngre"]
E -->|Nei| G["Palliativt: helhjernebestråling,<br>kortikosteroider eller<br>perorale alkylerere"]
D --> H["MATRix fulgt av<br>RICE hos<br>behandlingsegnede"]
F --> I["Komplett eller partiell<br>remisjon etter induksjon?"]
H --> I
I -->|Ja| J["Konsolidering med autolog<br>stamcelletransplantasjon<br>etter tiotepakondisjonering"]
I -->|Nei| K["Redningsbehandling,<br>klinisk studie eller<br>CAR-T-celler"]

Behandlingsvalg ved nydiagnostisert CNS-lymfom. Høydose metotreksat i kombinasjon er basen ved primær sykdom og MATRix fulgt av RICE ved sekundær sykdom, mens den som svarer på induksjonen, vurderes for tiotepakondisjonert autolog stamcelletransplantasjon [1,11,16].

Primært CNS-lymfom hos behandlingsegnede pasienter

Høydose metotreksat er behandlingsbasen. En dose på minst 3 g/m² over 2 til 4 timer anbefales for å oppnå terapeutiske CNS-konsentrasjoner. Monoterapi gir lavere frekvens av komplett remisjon enn egnet kombinasjonsbehandling [1,10].

MATRix kombinerer metotreksat, cytarabin, tiotepa og rituksimab. I IELSG32 ga MATRix bedre langtidsresultater enn metotreksat og cytarabin med eller uten rituksimab. Sjuårsoverlevelsen var 56 prosent etter MATRix, sammenlignet med henholdsvis 37 og 21 prosent i sammenligningsgruppene. Blant pasientene som fikk MATRix og påfølgende konsolidering, var sjuårsoverlevelsen 70 prosent [11].

MATRix er først og fremst egnet for pasienter opp til 65 år med ECOG 0 til 3 og selekterte pasienter opp til 70 år med ECOG høyst 2. Biologisk alder, organfunksjon og infeksjonsrisiko er viktigere enn en absolutt aldersgrense. Behandlingen medfører uttalt nøytropeni, trombocytopeni og infeksjonsrisiko.

Bidraget fra rituksimab er mindre sikkert enn bidraget fra metotreksat. En metaanalyse av to randomiserte studier viste bedret progresjonsfri overlevelse, men ingen sikker gevinst i totaloverlevelse, og dokumentasjonens sikkerhet var lav [10]. Rituksimab inngår likevel i flere etablerte kombinasjonsregimer.

Alternative metotreksatbaserte regimer er R-MPV, med rituksimab, metotreksat, prokarbazin og vinkristin, samt rituksimab, metotreksat og temozolomid. En metaanalyse av prospektive studier fant høyere frekvens av komplett remisjon med kombinasjonsregimer enn med metotreksat alene, men sammenligningene ble begrenset av heterogene studiepopulasjoner og konsolideringsstrategier [12].

Konsolidering

Pasienter som svarer på induksjon, bør som regel få konsolidering, fordi risikoen for tilbakefall ellers er høy.

Tiotepabasert høydosebehandling med autolog stamcelletransplantasjon er førstevalg for yngre og for øvrig egnede pasienter. Kondisjonering med BEAM alene har dårligere CNS-penetrasjon og bør ikke være standard ved CNS-lymfom.

Helhjernebestråling gir effektiv lokal sykdomskontroll, men konvensjonelle doser gir betydelig sen nevrotoksisitet. I PRECIS-studien var åtteårsoverlevelsen likeartet etter autolog stamcelletransplantasjon og 40 Gy helhjernebestråling, henholdsvis 69 og 65 prosent, men nevrokognitiv forverring ble sett hos 64 prosent etter stråleterapi sammenlignet med 13 prosent etter transplantasjon [13]. En metaanalyse av randomiserte studier fant ingen sikker forskjell i overlevelse, men tydelig mer kognitiv forverring etter helhjernebestråling [14].

Redusert helhjernedose, vanligvis 23,4 Gy ved komplett remisjon, kan vurderes når transplantasjon ikke er egnet, men grunnlaget er begrenset, og det finnes ingen direkte sammenligning mellom redusert helhjernebestråling og autolog stamcelletransplantasjon [1,15]. Fokal stråleterapi er utilstrekkelig som generell strategi, fordi sykdommen ofte strekker seg utenfor synlig tumor.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 260,
  "data": {
    "values": [
      {"utfall": "Total overlevelse, 8 år", "arm": "Autolog stamcelletransplantasjon", "procent": 69},
      {"utfall": "Total overlevelse, 8 år", "arm": "Helhjernebestråling 40 Gy", "procent": 65},
      {"utfall": "Hendelsesfri overlevelse, 8 år", "arm": "Autolog stamcelletransplantasjon", "procent": 67},
      {"utfall": "Hendelsesfri overlevelse, 8 år", "arm": "Helhjernebestråling 40 Gy", "procent": 39},
      {"utfall": "Nevrokognitiv forverring", "arm": "Autolog stamcelletransplantasjon", "procent": 13},
      {"utfall": "Nevrokognitiv forverring", "arm": "Helhjernebestråling 40 Gy", "procent": 64},
      {"utfall": "Forverret balanse", "arm": "Autolog stamcelletransplantasjon", "procent": 10},
      {"utfall": "Forverret balanse", "arm": "Helhjernebestråling 40 Gy", "procent": 52}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "utfall", "type": "nominal", "title": null, "sort": null, "axis": {"labelLimit": 220}},
    "yOffset": {"field": "arm", "type": "nominal", "sort": null, "scale": {"paddingInner": 0.2}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel av pasientene (%)", "scale": {"domain": [0, 80]}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2},
      "encoding": {
        "color": {
          "field": "arm",
          "type": "nominal",
          "title": null,
          "sort": null,
          "scale": {"range": ["#0e7490", "#b0442c"]},
          "legend": {"orient": "bottom", "direction": "vertical"}
        }
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "dx": 4, "fontSize": 11},
      "encoding": {"text": {"field": "procent", "type": "quantitative", "format": ".0f"}}
    }
  ]
}

Åtteårsutfall i den randomiserte PRECIS-studien hos pasienter opp til 60 år. Overlevelsen er likeartet etter de to konsolideringene, mens tilbakefallene og den sene nevrotoksisiteten skiller seg tydelig: hendelsesfri overlevelse 67 mot 39 prosent, nevrokognitiv forverring 13 mot 64 prosent og forverret balanse 10 mot 52 prosent [13].

Eldre pasienter og pasienter som ikke er egnet for transplantasjon

Alder alene skal ikke utelukke høydose metotreksat. EHA-ESMO angir at behandlingen krever kreatininclearance over 50 ml/min, tilstrekkelig leverfunksjon og ejeksjonsfraksjon i venstre ventrikkel over 45 %, men individuell vurdering er nødvendig [1].

For eldre, men behandlingsegnede pasienter brukes en mindre intensiv metotreksatbasert kombinasjon, for eksempel R-MP (rituksimab, metotreksat og prokarbazin) eller R-MT (rituksimab, metotreksat og temozolomid). Metotreksatdosen skal ikke rutinemessig reduseres ved bevart nyrefunksjon, fordi lav doseintensitet kan svekke effekten. Dose og intervall må derimot tilpasses ved nedsatt eliminasjon, toksisitet eller skrøpelighet.

Etter respons kan alternativene være:

• observasjon etter fullgod induksjon og komplett remisjon
• redusert helhjernebestråling hos selekterte pasienter
• vedlikeholdsbehandling innenfor et etablert protokoll eller en klinisk studie
• autolog stamcelletransplantasjon hos nøye selekterte eldre med god organfunksjon

Pasienter som ikke kan få høydose metotreksat, kan tilbys palliativ helhjernebestråling, kortikosteroider eller perorale cytostatika. Målene bør da uttrykkelig være symptomlindring og bevart livskvalitet.

Sekundært CNS-lymfom

Behandlingen må tilpasses presentasjonen.

Sykdom ved primær lymfomdiagnose

Yngre og behandlingsegnede pasienter kan få et intensivt program som er aktivt både systemisk og i CNS. MARIETTA-protokollen består av tre MATRix-kurer fulgt av tre RICE-kurer og deretter karmustin- og tiotepakondisjonert autolog stamcelletransplantasjon. Ved omfattende og akutt truende systemisk tumorbyrde kunne én eller to R-CHOP-kurer gis før MATRix [16].

I MARIETTA-studien var ettårs progresjonsfri overlevelse 58 prosent i hele populasjonen. Toårs progresjonsfri overlevelse var 71 prosent for pasienter med CNS-affeksjon allerede ved primærdiagnosen. Behandlingsrelatert mortalitet var 5 prosent, hovedsakelig på grunn av sepsis [16].

Et alternativ hos pasienter der hele MARIETTA-programmet ikke vurderes som gjennomførbart, er R-CHOP kombinert eller sekvensielt med høydose metotreksat, iblant med cytarabin. Dette har svakere prospektiv støtte, men kan være mer gjennomførbart hos eldre eller moderat skrøpelige pasienter.

Isolert CNS-residiv

Ved sent residiv etter tidligere metotreksatsensitiv sykdom kan rebehandling med høydose metotreksat vurderes. Ved tidlig residiv eller tidligere metotreksatresistens brukes vanligvis en annen CNS-penetrerende kombinasjon, for eksempel MATRix eller rituksimab med metotreksat og cytarabin. Pasienter som oppnår respons, bør vurderes for tiotepabasert autolog stamcelletransplantasjon.

Samtidig systemisk og cerebralt residiv

Dette er den prognostisk mest ugunstige situasjonen. Behandlingen må være aktiv i begge kompartmenter, for eksempel MATRix fulgt av RICE eller annen systemisk redningsbehandling med tillegg av høydose metotreksat. Autolog stamcelletransplantasjon er målet for pasienter som oppnår minst partiell remisjon. Ved primært refraktær sykdom bør klinisk studie eller CAR-T-cellebehandling diskuteres ved ekspertsenter.

Lymfomatøs meningitt og intratekal behandling

Ved leptomeningeal sykdom er systemisk behandling basert på høydose metotreksat sentral. Intratekal behandling vurderes ved:

• vedvarende positiv spinalvæske til tross for systemisk behandling
• uttalt leptomeningeal affeksjon
• situasjoner der systemisk CNS-penetrerende behandling ikke kan gis
• protokoller der intratekal behandling inngår, for eksempel MARIETTA

Intratekal behandling alene har begrenset effekt ved parenkymal sykdom og gir vanligvis kortvarig kontroll også ved isolert meningitt. Ved hinder for spinalvæskesirkulasjonen kan legemiddelfordelingen bli ujevn og den lokale toksisiteten øke. Hydrocephalus eller blokkering bør derfor vurderes før gjentatte injeksjoner.

Et intraventrikulært reservoar gir jevnere legemiddelfordeling og letter tette behandlinger, men medfører risiko for infeksjon, blødning og feilposisjon. Det bør legges inn av en erfaren nevrokirurg.

Okulær behandling

Ved samtidig cerebral og okulær sykdom gis systemisk behandling basert på høydose metotreksat. Vedvarende eller isolert okulær sykdom kan behandles lokalt med intravitrealt metotreksat eller rituksimab, alternativt okulær stråleterapi. Lokal behandling reduserer ikke risikoen for framtidig affeksjon av hjernen, og pasienten trenger derfor fortsatt cerebral overvåking.

Doseoversikt

Dosene nedenfor er eksempler fra publiserte protokoller. Dosemodifisering, støttebehandling og kurintervaller skal følge regionalt eller studiespesifikt protokoll.

Residivert eller refraktært primært CNS-lymfom

Det finnes ingen universell standard. Valget styres av tidligere behandling, tid til residiv, organfunksjon og mulighet for konsolidering.

• Sent residiv etter langvarig respons på metotreksatbasert behandling: ny behandling basert på høydose metotreksat, med samme eller liknende regime som i første linje og konsolidering med autolog stamcelletransplantasjon eller helhjernebestråling ved respons (EHA-ESMO 2024, IV, B).
• Tidlig residiv: ifosfamidbasert kombinasjon, annen CNS-penetrerende cytostatikabehandling eller klinisk studie.
• Transplantasjonsegnet pasient som ikke tidligere er transplantert: redningsbehandling fulgt av tiotepabasert autolog stamcelletransplantasjon.
• Lokal symptomgivende sykdom: helhjernebestråling eller selektiv fokal stråleterapi i palliativ hensikt.

Ibrutinib har rask aktivitet ved residivert CNS-lymfom. I en fase II-studie svarte 74 prosent av pasientene med primært og 60 prosent med sekundært CNS-lymfom, men median progresjonsfri overlevelse var bare henholdsvis 4,5 og 5,3 måneder [17]. En annen fase II-studie med ibrutinib 560 mg daglig viste sykdomskontroll hos 62 prosent i intention-to-treat-populasjonen og median progresjonsfri overlevelse 4,8 måneder. Pulmonal aspergillose forekom, inkludert ett dødsfall [18]. Ibrutinib skal derfor først og fremst brukes innenfor klinisk studie eller etter tverrfaglig vurdering, med særlig oppmerksomhet på soppinfeksjon og samtidig steroidbehandling.

Lenalidomid i kombinasjon med rituksimab ga objektiv respons hos 32 prosent i intention-to-treat-analyse og median progresjonsfri overlevelse 7,8 måneder i en fase II-studie [19]. Også denne behandlingen er først og fremst et alternativ ved residiv når etablert cytostatikabehandling eller transplantasjon ikke er mulig.

CAR-T-cellebehandling har vist klinisk aktivitet ved både primært og sekundært CNS-lymfom. Tilgjengelige data består hovedsakelig av små prospektive og retrospektive serier. Aktiv CNS-sykdom er ikke automatisk et hinder for CAR-T, men behandlingen skal gjennomføres ved et senter med erfaring både med CNS-lymfom og med immunrelatert nevrotoksisitet.

Tabellen oppsummerer dose og rapportert effekt for de målrettede behandlingene som er prøvd ut prospektivt ved residivert eller refraktært CNS-lymfom.

Oppfølging og prognose

Responsvurdering

Responsen vurderes med kontrastforsterket MR av hjernen, aktuell kortikosteroiddose, nevrologisk status samt undersøkelse av spinalvæske og øyne hvis disse kompartmentene var affisert ved diagnosen. MR gjøres vanligvis etter hver andre induksjonskur, etter avsluttet induksjon og cirka to måneder etter konsolidering [1].

Komplett remisjon krever at all kontrastladende sykdom er forsvunnet, at pasienten ikke bruker kortikosteroider mot tumoren, og at tidligere positiv spinalvæske eller okulær sykdom er normalisert. Minimal gjenværende kontrastladning etter biopsi eller blødning kan gi usikker komplett remisjon og må vurderes mot operasjonsforløpet og seriell MR.

Oppfølgingsintervaller

EHA-ESMO anbefaler MR av hjernen hver tredje måned de første to årene etter avsluttet behandling, hver sjette måned i ytterligere tre år og deretter årlig, særlig hos pasienter som kan bli aktuelle for intensiv redningsbehandling (IV, B). Øyeundersøkelse gjøres årlig hvis øynene ikke var affisert ved diagnosen, og oftere ved tidligere okulær affeksjon eller forverret syn (IV, B). Analyse av spinalvæske gjøres bare ved mistenkt eller bekreftet residiv (IV, B) [1].

Nytten av tette rutinemessige MR-kontroller er usikker. I en retrospektiv serie ble det oppdaget bare 12 asymptomatiske residiv blant 819 planlagte MR- eller CT-undersøkelser, og tidligere radiologisk oppdagelse ga ingen sikker gevinst i overlevelse [20]. Klinisk nyoppstått nevrologi, kognitiv svekkelse, synssymptomer eller radikulær smerte skal derfor alltid føre til tidligere utredning uavhengig av planlagt kontrollintervall.

Sene komplikasjoner

Oppfølgingen skal omfatte:

• kognisjon, særlig hukommelse, oppmerksomhet og eksekutiv funksjon
• gange, balanse og evne til dagliglivets aktiviteter
• synsfunksjon
• nyrefunksjon etter høydose metotreksat
• endokrin og nevrologisk funksjon etter stråleterapi
• infeksjoner og sekundære maligniteter etter transplantasjon
• rehabiliteringsbehov, kjøreevne og retur til arbeid

Kognitiv funksjon bør dokumenteres før behandling når tilstanden tillater det. Bedring etter tumorbehandling er vanlig, men sen leukoencefalopati kan oppstå etter metotreksat og særlig etter konvensjonell helhjernebestråling. Rehabilitering skal starte tidlig og omfatte fysioterapeut, ergoterapeut, logoped og nevropsykolog etter behov [21].

Prognose

Prognosen påvirkes av alder, premorbid funksjonsnivå, komorbiditet, nyrefunksjon, sykdomsutbredelse og respons på induksjonsbehandling. I moderne studier kan yngre pasienter som fullfører MATRix og autolog stamcelletransplantasjon, oppnå langvarig remisjon og sannsynlig helbredelse. I populasjonsdata er prognosen dårligere, først og fremst hos pasienter over 70 år [2].

Etter sekundært CNS-lymfom er prognosen best for behandlingsegnede pasienter med CNS-affeksjon allerede ved den første lymfomdiagnosen og god respons på initial CNS-rettet behandling. Pasienter som gjennomgår tiotepabasert autolog stamcelletransplantasjon etter respons, kan få langvarig remisjon. Samtidig systemisk og cerebralt residiv, progresjon under initial behandling, kombinert parenkymal og leptomeningeal affeksjon samt dårlig funksjonsnivå er ugunstige faktorer [4,16].

Residiv etter metotreksatbasert redningsbehandling eller etter autolog stamcelletransplantasjon har svært dårlig prognose. Tidlig kontakt med palliativmedisinsk kompetanse er da indisert parallelt med vurdering for klinisk studie, målrettet behandling eller CAR-T-celler.

Kilder

1. Ferreri AJM et al. Primary central nervous system lymphomas: EHA-ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. HemaSphere 2024. PMID: 38836097
2. Farrall AL, Smith JR. Changing Incidence and Survival of Primary Central Nervous System Lymphoma in Australia: A 33-Year National Population-Based Study. Cancers 2021. PMID: 33499081
3. Ferreri AJM et al. Primary central nervous system lymphoma. Nature Reviews Disease Primers 2023. PMID: 37322012
4. Bobillo S et al. Prevention and management of secondary central nervous system lymphoma. Haematologica 2023. PMID: 36384246
5. Chiavazza C et al. Primary CNS Lymphomas: Challenges in Diagnosis and Monitoring. BioMed Research International 2018. PMID: 30035121
6. Calimeri T et al. Molecular diagnosis of primary CNS lymphoma in 2024 using MYD88 Leu265Pro and IL-10. Lancet Haematology 2024. PMID: 38937027
7. Chojak R et al. Surgical resection versus biopsy in the treatment of primary central nervous system lymphoma: a systematic review and meta-analysis. Journal of Neuro-Oncology 2022. PMID: 36449256
8. Schmitz N et al. CNS International Prognostic Index: A Risk Model for CNS Relapse in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With R-CHOP. Journal of Clinical Oncology 2016. PMID: 27382100
9. Tolley ER et al. Efficacy of intravenous high-dose methotrexate in preventing relapse to the central nervous system in R-CHOP-like-treated, high-risk, diffuse large B-cell lymphoma patients and its effect on mortality: a systematic review and meta-analysis. Haematologica 2024. PMID: 38497149
10. Schmitt AM et al. Rituximab in primary central nervous system lymphoma: A systematic review and meta-analysis. Hematological Oncology 2019. PMID: 31418878
11. Ferreri AJM et al. Long-term efficacy, safety and neurotolerability of MATRix regimen followed by autologous transplant in primary CNS lymphoma: 7-year results of the IELSG32 randomized trial. Leukemia 2022. PMID: 35562406
12. Yu J et al. High-dose methotrexate-based regimens and post-remission consolidation for treatment of newly diagnosed primary CNS lymphoma: meta-analysis of clinical trials. Scientific Reports 2021. PMID: 33483528
13. Houillier C et al. Radiotherapy or Autologous Stem-Cell Transplantation for Primary CNS Lymphoma in Patients Age 60 Years and Younger: Long-Term Results of the Randomized Phase II PRECIS Study. Journal of Clinical Oncology 2022. PMID: 35834762
14. Epperla N et al. Autologous hematopoietic cell transplantation versus whole-brain radiotherapy consolidation in primary central nervous system lymphoma: A systematic review and meta-analysis. Hematological Oncology 2023. PMID: 36192141
15. Chen T et al. Evidence-based expert consensus on the management of primary central nervous system lymphoma in China. Journal of Hematology and Oncology 2022. PMID: 36176002
16. Ferreri AJM et al. MATRix-RICE therapy and autologous haematopoietic stem-cell transplantation in diffuse large B-cell lymphoma with secondary CNS involvement: the MARIETTA phase 2 trial. Lancet Haematology 2021. PMID: 33513372
17. Grommes C et al. A Phase II Study Assessing Long-term Response to Ibrutinib Monotherapy in Recurrent or Refractory CNS Lymphoma. Clinical Cancer Research 2024. PMID: 38995739
18. Soussain C et al. Ibrutinib monotherapy for relapse or refractory primary CNS lymphoma and primary vitreoretinal lymphoma: Final analysis of the phase II iLOC study. European Journal of Cancer 2019. PMID: 31279304
19. Ghesquieres H et al. Lenalidomide in combination with intravenous rituximab in relapsed or refractory primary CNS lymphoma or primary intraocular lymphoma: a multicenter phase II study. Annals of Oncology 2019. PMID: 30698644
20. Fossard G et al. Utility of post-therapy brain surveillance imaging in the detection of primary central nervous system lymphoma relapse. European Journal of Cancer 2017. PMID: 28012348
21. Calimeri T et al. How we treat primary central nervous system lymphoma. ESMO Open 2021. PMID: 34271311