Cøliaki

Sammendrag

Cøliaki er en kronisk, immunmediert enteropati i tynntarmen som utløses av gluten (prolaminer i hvete, rug og bygg) hos genetisk predisponerte personer som bærer HLA-DQ2 eller HLA-DQ8 [1,2]. Global seroprevalens er omkring 1,4 % og biopsiverifisert prevalens omkring 0,7 %, men en stor andel forblir udiagnostisert [2]. Bildet spenner fra klassisk malabsorpsjon til ekstraintestinale og helt asymptomatiske former, noe som forklarer den lange diagnostiske forsinkelsen [1,2]. Diagnostikken bygger på IgA-antistoffer mot vevstransglutaminase type 2 (anti-TG2) som førstelinjetest under pågående gluteninntak, samtidig bestemmelse av total-IgA samt duodenalbiopsier med Marsh II–III som referanse [1,3]. Hos voksne under 45 år uten alarmsymptomer kan diagnosen stilles uten biopsi når anti-TG2 er ≥10 ganger øvre normalgrense og bekreftes i en ny blodprøve [1]. Eneste etablerte behandling er streng livslang glutenfri kost med strukturert støtte fra klinisk ernæringsfysiolog [2]. Oppfølgingen omfatter symptomer, serologi, ernæringsstatus, bentetthet og vaksinasjonsbeskyttelse [2]. Komplikasjoner omfatter ernæringsmangler, osteoporose, økt infeksjonsmottakelighet og, i sjeldne tilfeller, refraktær cøliaki og tynntarmsmalignitet [2,4].

Definisjon og patofysiologi

Cøliaki defineres som en systemisk, immunmediert sykdom som utløses av gluten og beslektede prolaminer, og som hos genetisk disponerte individer gir en kronisk enteropati i proksimale tynntarm med sirkulerende sykdomsspesifikke antistoffer [1,2].

Gluten er rikt på prolin og glutamin og motstår fullstendig nedbrytning i mage-tarm-kanalen. De gjenværende peptidene deamideres av vevstransglutaminase (TG2), noe som øker deres affinitet for HLA-DQ2- og HLA-DQ8-molekyler på antigenpresenterende celler [2]. Når disse peptidene presenteres for glutenreaktive CD4-positive T-celler i lamina propria, starter en inflammatorisk kaskade med cytokinfrigjøring, B-celleaktivering med autoantistoffproduksjon og rekruttering av cytotoksiske intraepiteliale lymfocytter som skader enterocyttene [1,2]. Interleukin-15 er sentralt i den medfødte immunresponsen og medierer epitelskade og en NK-lignende cytotoksisk fenotype hos intraepiteliale lymfocytter [4]. Nettoeffekten er villusatrofi, krypthyperplasi, økt antall intraepiteliale lymfocytter og malabsorpsjon [1,2].

Gluten er en nødvendig, men ikke tilstrekkelig faktor. Tap av glutentoleranse kan inntreffe i alle aldre, og gastrointestinale infeksjoner, enkelte legemidler, alfa-interferon og kirurgi er foreslått som utløsende faktorer. Ammevarighet og tidspunkt for introduksjon av gluten har derimot ikke vist seg å påvirke risikoen [1].

Epidemiologi og genetikk

Forekomsten av cøliaki har økt markant de siste tiårene. En systematisk oversikt og metaanalyse angir global seroprevalens (positiv anti-TG2 og/eller endomysiumantistoffer) på ca. 1,4 % og biopsiverifisert prevalens på ca. 0,7 % [2]. I den vestlige verden er den histologisk bekreftede prevalensen omkring 0,7 % og prevalensen ved serologisk screening 1 til 1,6 % [1]. Prevalensen er noe høyere hos kvinner (0,6 %) enn hos menn (0,4 %) og høyere hos barn (0,9 %) enn hos voksne (0,5 %) [2]. Diagnostisert cøliaki er vanligere hos kvinner, med en kvinne–mann-ratio på 1,5:1 til 2:1 [1]. Insidensen av diagnostisert sykdom har steget og når opptil 50 tilfeller per 100 000 personår i regioner som Skandinavia, Finland og Spania [1].

Sykdommen er sterkt HLA-assosiert. Omkring 90 til 95 % av pasientene bærer HLA-DQ2.5-heterodimeren, kodet av allelene DQA105 og DQB102, mens de resterende 5 til 10 % bærer HLA-DQ8 (DQA103 og DQB103:02) eller HLA-DQ2.2 [1]. Homozygoti for HLA-DQ2.5 gir den høyeste risikoen, opptil 30 %, sammenlignet med ca. 3 % ved andre genotyper, og er knyttet til klassisk presentasjon og komplisert sykdom [1]. HLA-genene er nødvendige, men ikke tilstrekkelige og forklarer bare omkring 35 til 40 % av den genetiske risikoen; et stort antall ikke-HLA-gener bidrar til patogenesen [1]. Risikoallelene bæres av ca. 30 % av den generelle befolkningen, mens fravær av dem gjør cøliaki svært usannsynlig [2].

Arveligheten er betydelig. Førstegradsslektninger har en livstidsrisiko i størrelsesorden 10 % (rapportert 5 til 15 %), mens andregradsslektninger har lavere risiko, ca. 2 til 7 % [1,2]. Konkordansen er vesentlig høyere hos monozygote enn hos dizygote tvillinger (70 % mot 9 % kumulativ sannsynlighet for symptomatisk eller stum sykdom innen fem år) [1].

Klinisk bilde

Tradisjonelt dominerer malabsorpsjonssymptomer: kronisk ikke-blodig diaré, steatoré, uforklart vekttap og postprandial oppblåsthet [1]. Cøliaki presenterer seg likevel ofte med ikke-klassiske eller ekstraintestinale funn, som dyspepsi, residiverende magesmerter, obstipasjon, tretthet, jernmangelanemi, uforklarte leverenzymstigninger samt nevrologiske og dermatologiske manifestasjoner [1]. En del pasienter er asymptomatiske ved diagnose (subklinisk cøliaki) og oppdages ved screening [1].

Nevrologiske manifestasjoner rapporteres hos 10 til 22 % av voksne med cøliaki og kan være den første presentasjonen [1]. Glutenataksi er den hyppigst rapporterte nevrologiske forstyrrelsen; færre enn 10 % av disse pasientene har gastrointestinale symptomer, men en tredjedel har enteropati ved biopsi [1]. Glutennevropati opptrer oftest som symmetrisk sensorimotorisk aksonal perifer nevropati, og effekten av glutenfri kost på nevropatien er begrenset [1]. Kognitive symptomer ("hjernetåke") og psykiatriske tilstander, særlig depresjon og angst, forekommer og kan svekke etterlevelsen av kosten [1].

Dermatitis herpetiformis er den kutane manifestasjonen av cøliaki, et intenst kløende, blæredannende utslett som ofte opptrer symmetrisk på albuer, knær og sete [2]. Diagnosen bekreftes med direkte immunfluorescens av perilesjonell hud som viser granulære IgA-avleiringer i papillære dermis, sammen med positiv anti-TG2-serologi [1]. Cøliakilignende enteropati ses hos omkring 75 % av pasientene med dermatitis herpetiformis [1].

Cøliakikrise (celiac crisis) er en sjelden, men livstruende komplikasjon med akutt alvorlig diaré eller oppkast som fører til elektrolyttforstyrrelser og dehydrering, oftest utløst av udiagnostisert eller ubehandlet sykdom, infeksjon, kirurgi eller annet fysiologisk stress. Håndteringen omfatter korreksjon av væske og elektrolytter, ernæringsstøtte og oppstart av streng glutenfri kost [2].

Assosierte sykdommer og risikogrupper

Cøliaki forekommer sammen med flere autoimmune, genetiske og gastrointestinale tilstander, der målrettet prøvetaking bør vurderes fordi risikoen overstiger risikoen i den generelle befolkningen [1,2]. Testing anbefales ved tilstander der prevalensen av udiagnostisert, biopsiverifisert cøliaki er minst 2 til 2,5 % [1]. Tabellen oppsummerer rapportert prevalens i utvalgte grupper.

Kilde: [2].

I tillegg bør cøliaki vurderes ved autoimmun atrofisk gastritt, uforklart akutt eller kronisk pankreatitt, uforklarte leverenzymstigninger, uforklart ataksi, epilepsi, infertilitet med gjentatte spontanaborter, prematur osteoporose med lavenergibrudd samt ved funn som tyder på villusatrofi ved radiologi eller tynntarmskapselendoskopi [1]. Screening anbefales hos førstegradsslektninger også når de er asymptomatiske, samt ved Downs, Turners og Williams syndrom [1]. Massescreening av den generelle befolkningen anbefales foreløpig ikke [1].

Serologi og HLA-typing

Serologi

IgA-antistoffer mot vevstransglutaminase type 2 (anti-TG2) anbefales som eneste test ved initial utredning uavhengig av alder. Total-IgA bør måles samtidig for å utelukke IgA-mangel, og prøvetakingen skal skje under pågående glutenholdig kost [1]. Rutinemessig kombinasjon av flere serologiske tester gir liten diagnostisk gevinst og anbefales ikke, og endomysiumantistoffer (IgA anti-EMA) er nå forbeholdt uklare tilfeller fremfor å brukes som rutinemessig bekreftelsestest [1].

I en metaanalyse av diagnostisk treffsikkerhet hadde IgA anti-TG2 hos voksne en sensitivitet på 90,7 % og spesifisitet på 87,4 %, mens testen hos barn hadde høyere sensitivitet, men lavere spesifisitet; endomysiumantistoffer hadde svært høy spesifisitet [3]. Automatiserte høyytelsesanalyser kan nå vesentlig høyere verdier, noe som er en forutsetning for biopsifri diagnostikk [1].

Kilde: [3] (anti-TG2, anti-EMA), [1] (anti-DGP).

Lavt gluteninntak før prøvetakingen gir risiko for falskt negativ serologi, og pasienten må derfor spise gluten regelmessig [2]. Ved bekreftet total IgA-mangel skal IgG-baserte analyser brukes (IgG anti-TG2 eller IgG anti-DGP); disse har lavere sensitivitet, slik at et negativt IgG-resultat ikke utelukker sykdommen. Ved tegn på malabsorpsjon som tyder på cøliaki bør det gjøres gastroskopi med duodenalbiopsier uavhengig av IgG-serologi [1]. Antistoffbaserte hurtigtester (point-of-care), spytt- og avføringstester har lavere treffsikkerhet; en positiv hurtigtest skal alltid bekreftes med formell serologi og ved behov biopsi [1].

HLA-typing

Typing av HLA-DQ2 og HLA-DQ8 har lav positiv prediktiv verdi, men høy negativ prediktiv verdi, og anbefales derfor ikke i den initiale rutinediagnostikken [1]. Testen er indisert når diagnosen er usikker, for eksempel ved tvetydige resultater, når glutenfri kost er startet før utredning, ved potensiell cøliaki eller ved seronegativ villusatrofi, samt ved screening av enkelte risikogrupper [1]. Fordi nesten alle pasienter bærer HLA-DQ2 eller HLA-DQ8, utelukker et negativt resultat i praksis cøliaki, noe som gjør typingen mest verdifull for å avkrefte diagnosen og som obligatorisk trinn før en glutenprovokasjon [1,2].

Endoskopi, histopatologi og diagnostiske kriterier

Gastroskopi og duodenal biopsi

For histologisk diagnostikk anbefales minst fire biopsier fra distale duodenum samt to fra bulbus [1]. Bulbusbiopsier øker det diagnostiske utbyttet ved tidlig eller lokalisert sykdom (samlet økning ca. 6,9 %), men skal legges i separat beholder fordi Brunners kjertler, peptisk duodenitt og gastrisk metaplasi i bulbus kan vanskeliggjøre tolkningen [1]. For god orientering anbefales enkeltbittbiopsier, og prøvene skal støpes inn enkeltvis fremfor i samme parafinblokk [1]. Prøvetakingen forutsetter pågående gluteninntak [1,2].

Histopatologisk vurdering

Den modifiserte Marsh-klassifikasjonen er referanse for histologisk vurdering [1]. Et antall på ≥25 intraepiteliale lymfocytter per 100 epitelceller regnes som en signifikant økning forenlig med Marsh I [1]. En ratio mellom villushøyde og kryptdybde (Vh:Cr) under 2 taler for villusatrofi og aktiv sykdom, mens behandlede pasienter typisk har ratio over 3 [1].

Kilde: [1].

Underinndelingen av Marsh III (3A–3C) beskriver graden av slimhinneskade, men har begrenset betydning for behandlingsbeslutninger i klinisk rutine, selv om den kan brukes til å følge inflammatorisk aktivitet [1]. Marsh I er uspesifikt og ses i 1,3 til 6 % av tynntarmsbiopsier; årsaker omfatter glutenrelaterte tilstander, Helicobacter pylori-infeksjon, legemiddelreaksjoner, inflammatorisk tarmsykdom og immunsvikt [1]. Den histologiske vurderingen har betydelig interobservatørvariasjon, særlig ved milde forandringer, og bør derfor alltid vurderes opp mot klinikk og serologi [1].

Tynntarmskapselendoskopi

Tynntarmskapselendoskopi erstatter ikke gastroskopi med biopsi ved primær diagnostikk [1]. Den har en avgrenset rolle ved utredning av villusatrofi uten positiv serologi og ved mistanke om komplisert sykdom, fordi den muliggjør kartlegging av tynntarmen distalt for Treitz' ligament, der lesjoner ved refraktær cøliaki og lymfom ofte er lokalisert [1,4]. Funn av ulcerøs jejunitt eller større ulcerasjoner (≥1 cm) skal vekke mistanke om refraktær cøliaki type II eller enteropatiassosiert T-cellelymfom [4]. Før kapselundersøkelse bør det gjøres radiologisk tynntarmsundersøkelse (CT- eller MR-enterografi) for å utelukke strikturer som kan hindre kapselens passasje [4].

Diagnostiske kriterier

Hos voksne bekreftes diagnosen av positiv cøliakispesifikk serologi sammen med Marsh II eller Marsh III i duodenalbiopsi [1]. En biopsifri diagnose kan hos voksne stilles når initial IgA anti-TG2 er ≥10 ganger øvre normalgrense, forutsatt at resultatet bekreftes i en uavhengig blodprøve under fortsatt gluteninntak, at pasienten er under 45 år, at alarmsymptomer (for eksempel blod i avføringen, dysfagi eller tegn på obstruksjon) mangler, og at beslutningen tas i spesialisthelsetjenesten etter samvalg [1]. Hos barn tillater ESPGHAN biopsifri diagnose ved tTG-IgA ≥10 ganger øvre normalgrense sammen med positivt endomysiumantistoff i separat prøve [2].

Symptombedring ved glutenutelukkelse har svært lav prediktiv verdi og skal ikke brukes til diagnose uten annen støtte [1]. Har pasienten allerede utelukket gluten, kreves en glutenprovokasjon: HLA-DQ2/DQ8 bekreftes først (negativt resultat utelukker cøliaki), og minst 3 g gluten per døgn i 6 uker balanserer diagnostisk sikkerhet mot plager, med duodenal histologi som foretrukket endepunkt [1]. I praksis brukes ofte 6 til 10 g gluten per døgn, tilsvarende ca. to skiver hvetebrød, i minst 6 uker [2].

Personer med vedvarende positiv anti-TG2, men normal duodenal arkitektur (Marsh 0–I), oppfyller ikke kriteriene for sikker diagnose, men klassifiseres som potensiell cøliaki dersom de bærer HLA-DQ2 eller HLA-DQ8 [1]. Ved Marsh I med negativ serologi er cøliaki usannsynlig, og andre årsaker bør søkes [1]. Ved villusatrofi uten positiv serologi (seronegativ villusatrofi) skal andre årsaker utelukkes før diagnosen baseres på klinisk og histologisk respons på glutenfri kost hos HLA-positive individer [1].

Kilde: [1]. Seronegativ villusatrofi har dårligere prognose og gir grunnlag for henvisning til senter med særskilt erfaring [1].

Behandling med glutenfri kost

Eneste etablerte behandling er streng og livslang glutenfri kost, som innebærer at hvete, rug, bygg og glutenholdige ingredienser utelukkes helt fra mat og drikke [2]. Henvisning til klinisk ernæringsfysiolog med cøliakikompetanse er en hjørnestein både ved behandlingsstart og i den videre oppfølgingen [2].

Kostens innhold og omfang

Produkter merket som glutenfrie kan ifølge internasjonale regelverk inneholde mindre enn 20 ppm (mg/kg) gluten, en ubetydelig mengde for personer med cøliaki [2]. Havre er trygg for de fleste pasienter forutsatt at den er merket glutenfri og fremstilt etter renhetsprotokoller; ukontrollert havre er ofte kontaminert og kan opprettholde symptomer og sykdomsaktivitet. Det mangler konsensus om hvorvidt havre bør unngås de første seks månedene etter diagnose [2]. Det finnes et bredt utvalg av naturlig glutenfrie kornsorter og stivelseskilder, blant annet bokhvete, mais, hirse, quinoa, ris, sorghum og teff [2].

Kostbehandlingen er krevende. Glutenfrie produkter kan være fire til fem ganger dyrere enn de glutenholdige motstykkene, noe som bidrar til mangelfull etterlevelse [2]. Mange prosesserte glutenfrie produkter er basert på ris og mais og kan være ernæringsmessig dårligere, med høyere andel mettet fett og raffinerte karbohydrater, noe som kan øke kardiometabolsk risiko [2].

Kontakt med klinisk ernæringsfysiolog og ernæringsvurdering

Den kliniske ernæringsfysiologen gir opplæring i å unngå utilsiktet gluteneksponering og krysskontaminering, identifiserer ytterligere matintoleranser som kan gi symptomer, og sikrer at kosten forblir ernæringsmessig adekvat [2]. En ernæringsmessig ubalansert glutenfri kost er forbundet med mikronæringsstoffmangler, metabolsk syndrom og leversteatose, som er blitt stadig vanligere hos pasienter med cøliaki [2]. Ved diagnose og ved tegn på malabsorpsjon bør status for blant annet jern, ferritin, folat, vitamin B12, sink, selen, kobber og vitamin D vurderes og mangler korrigeres [2]. Pasienter med osteopeni bør sikre adekvat inntak av protein (ca. 1 g/kg/døgn), vitamin D3 (1000 til 2000 IE/døgn) og minst 1 g kalsium daglig, fra kost eller tilskudd [2].

Pasientopplæring og etterlevelse

Rapportert mangelfull etterlevelse varierer mellom 42 og 91 % og er vanligere hos menn, ungdom og asymptomatiske personer med histologisk aktiv sykdom [2]. Praktiske situasjoner som utenlandsreiser, restaurantbesøk og religiøse ritualer krever særskilt planlegging; til nattverd finnes for eksempel oblater med kraftig redusert glutenprotein eller alternativer av potet- og tapiokastivelse [2]. Kolleger, selvhjelpsgrupper og pasientforeninger kan støtte etterlevelsen, og ved tegn på psykiske helseplager, overdreven årvåkenhet rundt kosten eller spiseforstyrrende atferd bør sosionom eller tilsvarende kobles inn [2]. Måling av glutenimmunogene peptider (GIP) i urin eller avføring kan påvise faktisk gluteneksponering; avføringstesten har lengre deteksjonsvindu (3 til 4 døgn) enn urintesten (12 til 24 timer), men metoden anbefales ennå ikke til rutinebruk [2].

Behandlingsmål og oppfølging

Målet er symptomfrihet, normalisert serologi og tilheling av tarmslimhinnen. IgA anti-TG2 normaliseres vanligvis innen 12 måneder ved streng kost, men kan ta 2 til 3 år hos pasienter med kraftig forhøyede nivåer ved diagnose; trenden er viktigere enn enkeltverdier [2]. Vedvarende eller stigende nivåer taler for fortsatt gluteneksponering, mens umålbare nivåer ikke beviser streng etterlevelse og ikke sikkert gjenspeiler histologisk tilheling [2]. Rutinemessig rebiopsi er som regel ikke indisert før det har gått tilstrekkelig tid til tilheling, oftest omkring 2 år på glutenfri kost. Hos voksne kan rebiopsi vurderes ved vedvarende forhøyet anti-TG2 til tross for etterlevelse, eller ved vedvarende symptomer til tross for normalisert serologi [2].

Oppfølging og komplikasjoner

Regelmessig oppfølging er nødvendig fordi en del pasienter har vedvarende avvikende serologi, symptomer eller ufullstendig slimhinnetilheling og dermed økt komplikasjonsrisiko [2]. Oppfølging anbefales etter 3 til 6 måneder og 12 måneder etter diagnose og deretter årlig når sykdommen er godt kontrollert [2].

Kilde: [2].

Pneumokokkvaksinasjon anbefales fordi pasientene har økt risiko for pneumokokkpneumoni, sannsynligvis som følge av nedsatt B-cellefunksjon og hyposplenisme, som ses hos omkring 30 % av pasientene med behandlet eller ubehandlet sykdom [2]. Økt risiko er også rapportert for alvorlig influensa og herpes zoster [2].

Situasjoner som krever utvidet vurdering

Omkring 40 % av pasientene får ikke-responsiv cøliaki, definert som vedvarende symptomer til tross for glutenfri kost i minst 12 måneder [2]. Vanligste årsak er utilsiktet gluteneksponering, som skal utelukkes ved grundig kostgjennomgang før andre utredninger gjøres. Alternative eller bidragende diagnoser omfatter laktose- eller fruktoseintoleranse, irritabel tarm, bakteriell overvekst, eksokrin pankreasinsuffisiens og mikroskopisk kolitt [2]. Ved vedvarende diaré og histologisk skade til tross for etterlevelse kan åpnet budesonidkapsel gi symptomlindring [2]. Når etterlevelsen er sikret, bør gastroskopi og biopsier gjentas, og ifølge ESGE bør også tynntarmskapselendoskopi vurderes for å kartlegge tynntarmen [4].

Refraktær cøliaki og langtidskomplikasjoner

Refraktær cøliaki rammer omkring 1 % av pasientene og defineres som vedvarende malabsorpsjonssymptomer og villusatrofi til tross for streng glutenfri kost i mer enn ett år [2,4]. Tilstanden inndeles etter de intraepiteliale lymfocyttenes fenotype: type I med normale lymfocytter (CD3+/CD8+) og type II med aberrante lymfocytter (overflate-CD3-negative, cytoplasmatisk CD3-positive, CD8-negative) [4]. Type I er sannsynligvis en glutenuavhengig dysimmun reaksjon, mens type II best betraktes som et tidlig, aggressivt T-cellelymfom in situ med høy risiko for progresjon til enteropatiassosiert T-cellelymfom (EATL) [4].

Kilde: [4].

Risikofaktorer for refraktær sykdom er mannlig kjønn, høy alder ved diagnose, klassisk symptomatisk presentasjon og seronegativitet ved diagnose [4]. Forhøyede nivåer av laktatdehydrogenase, beta-2-mikroglobulin og kromogranin A kan tale for refraktær sykdom og brukes i tidlig utredning [4]. Ved systemiske symptomer (nattesvette, feber, vekttap), strikturer eller obstruksjon skal EATL mistenkes, og utredning med tynntarmskapselendoskopi, utstyrsassistert enteroskopi og tverrsnittsradiologi bør gjøres [4].

Pasienter med cøliaki har økt risiko for tynntarmsmalignitet, inkludert adenokarsinom og lymfom, men disse kreftformene er sjeldne, med en insidens på 0,01 til 0,04 % [2]. Risikoen er høyere hos personer over 50 år, hos dem som ikke oppnår fullstendig slimhinnetilheling og fremfor alt ved refraktær cøliaki, noe som understreker betydningen av fortsatt spesialistoppfølging [2]. Andre langtidskomplikasjoner er osteopeni og osteoporose med brudd, vedvarende ernæringsmangler, infertilitet og ugunstige svangerskapsutfall [2].

Kilder

1. Al-Toma A, Zingone F, Branchi F et al. European Society for the Study of Coeliac Disease 2025 Updated Guidelines on the Diagnosis and Management of Coeliac Disease in Adults. Part 1: Diagnostic Approach. United European Gastroenterol J 2025. PMC12704582
2. Blom JJ, Gidrewicz D, Turner J et al. Diagnosis and management of celiac disease. CMAJ 2025. PMC12594544
3. Sheppard AL, Elwenspoek MMC, Scott LJ et al. Systematic review with meta-analysis: the accuracy of serological tests to support the diagnosis of coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2022. PMC9305515
4. Scarmozzino F, Pizzi M, Pelizzaro F et al. Refractory celiac disease and its mimickers: a review on pathogenesis, clinical-pathological features and therapeutic challenges. Front Oncol 2023. PMC10662059