Estimering av proteinutskillelse i urin

Klinisk bakgrunn

Kvantifisering av proteinuri er sentralt i diagnostikk og oppfølging av nyresykdom, særlig ved glomerulære sykdommer der størrelsen på proteinurien styrer beslutningen om immundempende behandling. Samling av døgnurin over 24 timer er den metodologiske gullstandarden, men i praksis er den brysom for pasienten og ofte feil gjennomført, noe som undergraver påliteligheten. Estimering av proteinutskillelsen i urin fra en tilfeldig urinprøve, basert på forholdet mellom protein og kreatinin i urinen, ble utviklet for å gi et praktisk alternativ som kan brukes poliklinisk uten tidsbestemt samling [1].

Beregning av estimert proteinutskillelse i urin

Metoden bygger på at kreatininutskillelsen i urinen er relativt konstant hos den enkelte, og at forholdet mellom protein og kreatinin i en enkelt urinprøve derfor tilnærmer den døgnutskillelsen av protein som en døgnurinsamling ville vist. Formelen er:

$$\text{Estimert 24-timers protein (g/døgn)} = \frac{U_{\text{protein}}\ (\text{mg/dL})}{U_{\text{kreatinin}}\ (\text{mg/dL})}$$

Resultatet angis i g/døgn, normalisert til 1,73 m² kroppsoverflate. Protein i urin måles i mg/dL og kreatinin i urin i mg/dL. Forholdstallet er dimensjonsløst (mg/mg), men siden en voksen person skiller ut omtrent 1 g kreatinin per døgn, blir tallet numerisk likeverdig med proteinutskillelsen i g/døgn. Grenseverdiene er etter utledningsstudien: et forholdstall under 0,2 svarer til normal proteinutskillelse, og et forholdstall på 3,5 eller høyere svarer til nefrotisk nivå [1].

Utledningsstudien til Ginsberg m.fl. (1983) omfattet 46 urinprøver fra pasienter med varierende grad av proteinuri, der både døgnurinsamlinger og tilfeldige prøver ble analysert. Best korrelasjon ble oppnådd når den tilfeldige prøven ble tatt etter morgenurinen og før leggetid, det vil si en dagprøve under normal aktivitet [1].

Et punkt som er verdt å merke seg for norsk praksis, er at norske laboratorier vanligvis rapporterer protein/kreatinin-forholdet i mg/mmol og ikke i mg/mg. Siden molmassen til kreatinin er omtrent 113 g/mol, svarer 1 mg/mg til omtrent 113 mg/mmol. Grenseverdiene over må derfor regnes om før de brukes på et laboratoriesvar, og det er en vanlig kilde til feiltolkning når tall sammenlignes med internasjonal litteratur.

Tolkning i praksis

Siden forholdstallet tilnærmer døgnproteinurien, kan en verdi på for eksempel 1,5 tolkes som omtrent 1,5 g/døgn. Ved beslutning om immundempende behandling ved glomerulære sykdommer, der terskler på henholdsvis 0,5 og 1,0 g/døgn ofte avgjør behandlingsstrategien, bør prøven likevel være godt timet og pasienten i stabil tilstand.

Proteinuri som skal legges til grunn for behandling, bør være bekreftet i mer enn én prøve. En enkelt forhøyet verdi kan skyldes feber, hard fysisk anstrengelse, urinveisinfeksjon eller ortostatisk proteinuri hos unge, og vedvarende proteinuri bør derfor dokumenteres i gjentatte prøver over tid før den tolkes som uttrykk for kronisk nyresykdom.

Validering og ytelse

Ginsberg m.fl. rapporterte en utmerket korrelasjon mellom forholdstallet og døgnproteinurien i den opprinnelige kohorten [1]. Senere studier har likevel vist at korrelasjonen er lavere i godt karakteriserte pasientmaterialer med glomerulære sykdommer. I NEPTUNE-kohorten, som omfattet 302 pasienter med biopsiverifisert glomerulær sykdom (minimal change-nefropati, FSGS, membranøs nefropati med flere) og i alt 827 parvise målinger, var korrelasjonen mellom protein/kreatinin-forholdet og døgnproteinurien bare moderat (r = 0,60 hos voksne, r = 0,67 hos barn). Log10-transformering av verdiene bedret korrelasjonen til r = 0,85 hos voksne og r = 0,82 hos barn [2].

I en valideringskohort på 232 pasienter ble det oppnådd en R² på 0,65 for prediksjonsmodellen. AUC for å forutsi døgnproteinuri over kliniske terskler (henholdsvis 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 6,0 og 10 g/døgn) var ≥0,90 hos voksne og ≥0,83 hos barn, noe som tyder på at forholdstallet fungerer relativt godt for å klassifisere pasienter over faste terskler, men med usikkerhet omkring den eksakte mengden [2].

En viktig begrensning er at konsentrasjonen av urinen påvirker påliteligheten. Yang m.fl. analyserte 540 adekvat samlede døgnurinprøver og fant at protein/kreatinin-forholdet overestimerer den faktiske proteinurien ved lav urinkonsentrasjon (spesifikk vekt ≤1,005, kreatinin i urin ≤38,8 mg/dL) og underestimerer ved høy konsentrasjon (kreatinin i urin ≥61,5 mg/dL). Mest pålitelig var forholdstallet når kreatinin i urin lå mellom 38,8 og 61,5 mg/dL [3].

Begrensninger

Metoden forutsetter stabil nyrefunksjon og konstant kreatininutskillelse, og det gjelder ikke ved akutte endringer i nyrefunksjonen, ved dehydrering eller etter store endringer i muskelmasse. Både svært stor og kraftig redusert muskelmasse (for eksempel ved sarkopeni eller langvarig steroidbehandling) forskyver kreatininutskillelsen og dermed forholdstallet. I NEPTUNE-kohorten var den målte kreatininutskillelsen systematisk omtrent 50 % lavere enn prediksjonsmodellene forventet, og steroideksponering var assosiert med lavere kreatininutskillelse, noe som særlig påvirker påliteligheten hos pasienter med nefrotisk syndrom [2].

Hogan m.fl. fant at korrelasjonen var dårligere hos pasienter med høygradig proteinuri enn hos dem med lavgradig proteinuri, og at vekten hadde betydning: korrelasjonen var sterkere hos overvektige pasienter (β = 0,93) enn hos normalvektige (β = 0,78) [2]. Ved svært fortynnet urin, for eksempel etter høyt væskeinntak eller ved sentral diabetes insipidus, overestimerer forholdstallet proteinurien og kan føre til feil klassifisering [3].

Metoden gjelder for totalproteinuri. Når spørsmålet er albuminuri spesifikt, for eksempel ved diabetisk nefropati i tidlig fase, er albumin/kreatinin-forholdet (ACR) en mer sensitiv metode og bør foretrekkes framfor totalproteinforholdet.

Kilder

1. Ginsberg JM m.fl. Use of single voided urine samples to estimate quantitative proteinuria. N Engl J Med 1983. PMID: 6656849
2. Hogan MC m.fl. The relatively poor correlation between random and 24-hour urine protein excretion in patients with biopsy-proven glomerular diseases. Kidney Int 2016. PMID: 27528553
3. Yang CY m.fl. Diagnostic Accuracy of Urine Protein/Creatinine Ratio Is Influenced by Urine Concentration. PLoS One 2015. PMID: 26353117