SAFE-score (Steatosis-Associated Fibrosis Estimator)

Klinisk bakgrunn

SAFE-skår ble utviklet for å fylle et bestemt hull i primærhelsetjenestens håndtering av pasienter med MASLD (tidligere kalt NAFLD): mangelen på et validert instrument basert utelukkende på rutinelaboratorieprøver, som kan identifisere pasienter med så lav fibroserisiko at de trygt kan følges opp uten henvisning til hepatolog. Klinisk signifikant fibrose, definert som stadium F2 eller høyere, er den viktigste enkeltstående prognostiske faktoren for fremtidig leverrelatert sykelighet og dødelighet, men fastleger har ofte ikke tilgang til leverelastografi, og leverbiopsi er ikke realistisk som screeningmetode.

Eksisterende instrumenter er utilstrekkelige for dette formålet. FIB-4 ble utledet for hepatitt C og HIV, og NAFLD Fibrosis Score ble kalibrert for å oppdage avansert fibrose (F3-F4) snarere enn ≥F2. SAFE er derfor først og fremst et utelukkelsesinstrument: hovedformålet er å skille lavrisikopasienter fra dem som trenger videre utredning med høy negativ prediktiv sikkerhet, ikke å stille diagnosen fibrose.

Beregning av SAFE

$$\text{SAFE} = 2{,}97 \times \text{alder} + 5{,}99 \times \min(\text{BMI}, 40) + 62{,}85 \times \text{diabetes} + 154{,}85 \times \ln(\text{ASAT}) - 58{,}23 \times \ln(\text{ALAT}) + 195{,}48 \times \ln(\text{globulin}) - 141{,}61 \times \ln(\text{trombocytter}) - 75$$

der $\text{globulin} = \text{totalt serumprotein} - \text{albumin}$ (begge i g/dL). Variablene er alder i år, BMI i kg/m² (begrenset til høyst 40 i ligningen), diabetes mellitus som binær variabel (nei = 0, ja = 1), ASAT og ALAT i U/L, og trombocytter i ×10⁹/L. Alle de inngående verdiene er rutinemessig tilgjengelige i primærhelsetjenesten.

Modellen ble utledet i observasjonskohorten NASH CRN: 676 pasienter med biopsiverifisert NAFLD fra flere sentre i USA [1]. Medianalderen var 49 år, 62 % var kvinner, median-BMI var 33,6 kg/m² og 23 % hadde type 2-diabetes. Andelen med ≥F2-fibrose var 45 %, noe som gjenspeiler en selektert spesialistpopulasjon og ikke en kohort fra primærhelsetjenesten. Valideringen skjedde i to uavhengige materialer: FLINT-studien (n=280, biopsiverifisert NASH, ingen overlapp med treningskohorten) og en Stanford-kohort med magnetisk elastografi (n=130, grense 3,4 kPa for ≥F2). Deretter ble skåren anvendt på NHANES III (n=11 953) for å prøve sammenhengen med langtidsoverlevelse [1].

Tolkning i praksis

Fibroseprevalensene i tabellen stammer fra den eksterne valideringen i NHANES 2017-2020 (n=6 973), der fibrose ble definert som leverstivhet ≥8,0 kPa med transient elastografi [2]. I utledningsstudien var NPV ved SAFE <0 henholdsvis 88 % og 92 % i de to testkohortene [1]. I den eksterne valideringen var NPV 0,96 ved lavrisikogrensen og PPV 0,28 ved høyrisikogrensen [2].

En pasient med SAFE <0 har svært lav sannsynlighet for ≥F2-fibrose og kan som regel følges i primærhelsetjenesten med livsstilsrådgivning og revurdering over tid. Ved SAFE 0-100 er fibroserisikoen forhøyet, men ikke fastslått; her bør en utfyllende test vurderes, først og fremst leverelastografi. Ved SAFE ≥100 er sannsynligheten for ≥F2 høy nok til at henvisning til hepatolog bør vurderes, særlig hvis utfyllende utredning ikke er tilgjengelig i primærhelsetjenesten.

Validering og ytelse

I utledningskohorten var AUC 0,79 [1]. I de to testkohortene var tilsvarende AUC 0,80 og 0,83, i begge tilfeller signifikant høyere enn for FIB-4 og NAFLD Fibrosis Score [1].

Den hittil største eksterne valideringen ble utført av van Kleef mfl. i NHANES 2017-2020 (n=6 973), en uavhengig kohort med transient elastografi som referanse [2]. Total AUC var 0,748 (95 % KI 0,728-0,768), signifikant høyere enn for FIB-4 (0,619, p<0,001) og NAFLD Fibrosis Score (0,718, p<0,001). I undergrupper med steatose og metabolsk dysfunksjon var AUC henholdsvis 0,704 og 0,728. Skåren klassifiserte 54,9 % som lav risiko, 30,4 % som intermediær og 14,7 % som høy risiko, med faktiske fibroseprevalenser på 4,0 %, 10,9 % og 28,0 % [2].

I NHANES III hadde deltakere med SAFE <0 en overlevelse opptil 25 år som var sammenlignbar med deltakere uten steatose (p=0,34), mens SAFE >100 var forbundet med en justert hazardratio på 1,54 (p<0,01) for mortalitet [1]. Dette støtter at lavrisikokategorien ikke bare mangler fibrose, men også har langsiktig prognostisk betydning.

Begrensninger

Den mest framtredende begrensningen er aldersavhengigheten. I den eksterne valideringen ble 90 % av deltakerne i alderen 18-40 år klassifisert som lav risiko, men 66 % (89 av 134) av dem med faktisk klinisk signifikant fibrose i denne aldersgruppen ble feilklassifisert som lav risiko [2]. Sensitiviteten ved lavrisikogrensen var bare 34 % blant unge. I den eldste gruppen (60-80 år) kunne fibrose bare utelukkes hos 17 %, noe som innebærer en henvisningsfrekvens på opptil 83 %. Best ytelse ble sett i den midtre aldersgruppen (40-60 år) [2]. SAFE fungerer altså best som utelukkelsesinstrument hos pasienter i middelalder, men er upålitelig hos unge og ineffektivt som triageverktøy hos eldre.

Skåren er utledet i en selektert NAFLD-populasjon med høy fibroseprevalens (45 %). I en populasjon fra primærhelsetjenesten, der prevalensen av ≥F2 er betydelig lavere, blir PPV ved høyrisikogrensen lav: 0,28 i den eksterne valideringen [2]. Blant pasienter med SAFE ≥100 har altså bare drøyt en fjerdedel faktisk ≥F2-fibrose, og positive resultater bør tolkes med forsiktighet og helst bekreftes med elastografi.

Instrumentet skal ikke brukes ved kjent annen leversykdom som viral hepatitt, alkoholrelatert leversykdom eller autoimmun hepatitt, siden det ikke er validert for disse tilstandene. Globulinberegningen forutsetter at totalt serumprotein og albumin måles i samme enhet (g/dL) og at ingen av verdiene mangler. Til slutt bygger ligningen på logaritmiske ledd for ASAT, ALAT, globulin og trombocytter; verdier svært nær null kan påvirke beregningen, selv om kalkulatorens minimumsverdier (ASAT og ALAT ≥1, trombocytter ≥5) forhindrer det mest åpenbare.

Kilder

1. Sripongpun P mfl. The steatosis-associated fibrosis estimator (SAFE) score: A tool to detect low-risk NAFLD in primary care. Hepatology. 2023;77(1):256-267. PMID: 35477908
2. van Kleef LA mfl. The Steatosis-associated fibrosis estimator (SAFE) score: validation in the general US population. Hepatology Communications. 2023;7(4):e0075. PMID: 37026734