Rome IV-kriterier for opioidindusert obstipasjon

Klinisk bakgrunn

Opioidindusert obstipasjon er den vanligste og mest vedvarende gastrointestinale bivirkningen av opioidbehandling, med en prevalens på 41 til 57 prosent ved kronisk smerte som ikke skyldes kreft og opptil 94 prosent ved kreftsmerter [2]. I motsetning til kvalme og sedasjon utvikles det ingen toleranse mot den obstiperende effekten, noe som innebærer at symptomene ikke avtar over tid. Pasienter kan etter hvert redusere opioiddosen eller avbryte behandlingen for å lindre obstipasjonen, med dårligere smertelindring som følge [2,3].

Beslutningen instrumentet støtter, er å skille opioidindusert obstipasjon fra annen årsak til obstipasjon hos en pasient som allerede står på opioider. Dette er klinisk avgjørende: ved ekte opioidindusert obstipasjon er neste steg en perifert virkende μ-opioidreseptorantagonist (PAMORA), mens ved opioideksaserbert obstipasjon, der en annen underliggende årsak forverres av opioidet, kan tiltakene i stedet rettes mot grunnårsaken [2]. Uten en standardisert diagnosedefinisjon varierer vurderingen kraftig mellom spesialiteter, og mange leger baserer seg på pasientdagbøker eller usystematiske spørsmål, noe som er følsomt for både pasient- og legebias [2].

Beregning av Rome IV

Rome IV-kriteriene for opioidindusert obstipasjon ble publisert i 2016 av Rome Foundation-komiteen som en ny, selvstendig kategori, atskilt fra de funksjonelle tarmsykdommene [1]. Kriteriene er ikke en poengskala, men en diagnostisk sjekkliste der alle vilkår skal være oppfylt:

A. Nye eller forverrede obstipasjonssymptomer ved oppstart, endring eller økning av opioidbehandling.

B. To eller flere av følgende seks kriterier, gjeldende ved mer enn en fjerdedel (25 prosent) av tarmtømmingene:

1. Trykking ved avføring
2. Klumpete eller hard avføring (Bristol type 1 til 2)
3. Følelse av ufullstendig tømming
4. Følelse av anorektal hindring eller blokkering
5. Manuelle manøvrer er nødvendige for å lette tarmtømmingen (digital uttømming, støtte av bekkenbunnen)

C. Færre enn tre spontane tarmtømminger per uke.

D. Løs avføring forekommer sjelden uten bruk av laksantia.

Diagnosen krever at kriterium A er oppfylt, at enten kriterium B (to eller flere av de seks symptomene) eller kriterium C er oppfylt, og at kriterium D er oppfylt [1].

En avgjørende forskjell fra de øvrige Rome IV-diagnosene innen funksjonelle tarmsykdommer er at det ikke stilles krav til symptomvarighet. For funksjonell obstipasjon og irritabel tarm krever Rome IV symptomer i minst tre måneder med debut minst seks måneder før diagnose. For opioidindusert obstipasjon er det tilstrekkelig med den tidsmessige koblingen til opioidbehandlingen, siden tilstanden defineres operasjonelt ut fra årsakssammenhengen [1].

Utledningsgrunnlaget er en ekspertkonsensus, ikke en empirisk kohortstudie. Rome IV-komiteen formulerte kriteriene ut fra den evidensen som forelå om patofysiologi og klinisk presentasjon, med den hensikt å skape en enhetlig definisjon til klinisk bruk og forskning [1]. Kriteriene er deretter testet i prospektive kohorter, hvorav den største til nå er OIC-J-studien.

Tolkning i praksis

Rome IV-kriteriene gir et binært svar: diagnosen opioidindusert obstipasjon er enten oppfylt eller ikke oppfylt. Det finnes ingen risikobånd eller poengintervaller. Konsekvensen av en bekreftet diagnose avhenger av tidligere behandlingsforsøk:

Et viktig klinisk poeng er at kriterium A, den tidsmessige koblingen til opioidbehandlingen, er det som skiller opioidindusert obstipasjon fra kronisk obstipasjon av annen type. For å vurdere kriterium B på en strukturert måte anbefales Bristol Stool Form Scale som supplement, siden den gir en mer objektiv vurdering av avføringskonsistens enn pasientens egen beskrivelse [2].

Validering og ytelse

Siden Rome IV-kriteriene er en konsensusbasert diagnosedefinisjon og ikke en prediksjonsmodell, finnes det ingen tradisjonell c-statistikk eller kalibrering å redegjøre for. Kriteriene er derimot validert indirekte gjennom sammenligning med andre vurderingsinstrumenter i prospektive kohorter.

Den mest informative studien er OIC-J, en multisenterstudie ved 28 japanske sykehus som inkluderte 220 pasienter, 20 år eller eldre, med kreft som startet sterk opioidbehandling for kreftsmerter [3]. Pasientene hadde ECOG performance status 2 eller lavere og ingen obstipasjon ved inklusjon (minst tre tarmtømminger i løpet av sju dager). Avføringsvanene ble registrert i dagbøker i 14 dager etter opioidstart.

I den fullstendige analysepopulasjonen (FAS 2, 208 innlagte pasienter med minst sju dagers observasjon) identifiserte Rome IV-kriteriene opioidindusert obstipasjon hos 56 prosent av pasientene [3]. Bowel Function Index (BFI), et validert screeninginstrument, identifiserte 59 prosent. BFIs sensitivitet for å identifisere opioidindusert obstipasjon etter Rome IV var 81,2 prosent og spesifisiteten 54,7 prosent [3]. Legevurdering uten strukturerte kriterier hadde en sensitivitet på 83,5 prosent og en spesifisitet på 49,5 prosent, altså sammenlignbart med BFI [3]. Det innebærer at en ustrukturert klinisk vurdering fanger opp omtrent like mange tilfeller som BFI, men med en høy andel falske positive, noe som understreker verdien av å anvende Rome IV-kriteriene systematisk.

Frekvens av spontane tarmtømminger (færre enn tre per uke) som eneste diagnostiske kriterium hadde en sensitivitet på 53,3 prosent og en spesifisitet på 85,3 prosent mot Rome IV, noe som viser at tarmtømmingsfrekvens alene er et for snevert mål og bekrefter at kriterium B (symptomprofilen) fanger opp pasienter som går glipp av dersom man bare teller tarmtømminger [3].

Pasienter med opioidindusert obstipasjon etter Rome IV hadde dårligere PAC-SYM- og PAC-QOL-skår enn pasienter uten, noe som støtter kriterienes konstruktvaliditet [3].

Begrensninger

Rome IV-kriteriene for opioidindusert obstipasjon gjelder pasienter som står på opioidbehandling og utvikler nye eller forverrede obstipasjonssymptomer i tidsmessig sammenheng med oppstart, doseøkning eller bytte av opioid. De gjelder ikke pasienter med kronisk obstipasjon som ikke har endret seg i forbindelse med opioidbehandling, og de gjelder ikke pasienter der en annen identifiserbar årsak fullt ut forklarer symptomene.

Den viktigste fallgruven er å overse forskjellen mellom opioidindusert og opioideksaserbert obstipasjon. Opioider kan forverre obstipasjon forårsaket av andre legemidler (antikolinerge, antidepressiva, kalsiumantagonister, diuretika), av komorbiditet (hypotyreose, diabetes, Parkinsons sykdom) eller av omstendigheter som immobilisering og dehydrering, særlig i palliativ behandling [2]. I disse tilfellene er Rome IV-kriterium A formelt oppfylt fordi symptomene er forverret i tilknytning til opioidet, men den underliggende årsaken krever egne tiltak. En grundig anamnese før opioidbehandling startes, med kartlegging av tidligere avføringsvaner og annen medisinering, er nødvendig for å unngå at all obstipasjon feilaktig klassifiseres som opioidindusert [2].

En ytterligere begrensning er at kriteriene ble utviklet uten å skille mellom kreft- og ikke-kreftpopulasjoner. OIC-J-studien, som utgjør den beste empiriske valideringen så langt, inkluderte bare kreftpasienter som startet sterke opioider [3]. For pasienter med kronisk smerte som ikke skyldes kreft, pasienter på svake opioider eller pasienter i opioidsubstitusjonsbehandling er evidensen for kriterienes ytelse tynnere. Prevalensen av opioidindusert obstipasjon varierer dessuten mellom disse gruppene, fra omtrent 41 til 57 prosent ved kronisk smerte som ikke skyldes kreft til 60 til 90 prosent ved opioidsubstitusjonsbehandling [2].

Kriteriene er også avhengige av pasientens evne til å rapportere symptomer korrekt. Pasientdagbøker, som er den primære datakilden for å vurdere kriterium B, er følsomme for rapporteringsbias, og pasienter i opioidsubstitusjonsbehandling har vist seg å underrapportere obstipasjonssymptomer [2].

Svensk kontekst

En nordisk arbeidsgruppe med representasjon fra Sverige (Magnus Simrén, Sahlgrenska, og Lars Agréus, Karolinska institutet) publiserte i 2016 anbefalinger for diagnostikk og behandling av opioidindusert tarmdysfunksjon [5]. Gruppen støttet en konsensusdefinisjon som tar hensyn til endring i avføringsvaner i minst en uke snarere enn bare tarmtømmingsfrekvens, noe som stemmer overens med Rome IV-tilnærmingen. Førstevalgsbehandling er konvensjonelle laksantia og livsstilstiltak, med mekanismebasert behandling med opioidantagonister som neste trinn når konvensjonell behandling svikter [5]. I svensk praksis er naloksegol og metylnaltreksid tilgjengelige som PAMORA-preparater, mens naldemedin, som brukes i japanske studier, ikke er like etablert i Europa.

Kilder

1. Mearin F m.fl. Bowel Disorders. Gastroenterology 2016. PMID: 27144627
2. Alvaro D m.fl. What to Do and What Not to Do in the Management of Opioid-Induced Constipation: A Choosing Wisely Report. Pain and Therapy 2020. PMID: 32940898
3. Tokoro A m.fl. Opioid-Induced Constipation in Patients with Cancer Pain in Japan (OIC-J Study): A Post Hoc Analysis. Journal of Clinical Medicine 2021. PMID: 34575301
4. Crockett SD m.fl. American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Medical Management of Opioid-Induced Constipation. Gastroenterology 2019. PMID: 30340754
5. Drewes AM m.fl. Definition, diagnosis and treatment strategies for opioid-induced bowel dysfunction: Recommendations of the Nordic Working Group. Scandinavian Journal of Pain 2016. PMID: 28850449